本发明涉及一种SMND-309化合物的制备方法。
(二)
背景技术:
SMND-309是丹酚酸B的代谢产物,近几年的药理实验显示其对心脏和大脑神经具有一定的保护作用,可抗肝脏纤维化,降低肝脏的损害,对HIV-1整合酶具有一定的抑制作用,因此SMND-309在治疗和预防很多疾病方面有着极大的应用潜力。关于SMND-309的合成研究的文献报道很少,且步骤较为繁琐,反应条件较为苛刻,需要用到剧毒试剂,限制了其应用性,因此开发新型、高效的SMND-309的全合成方法具有重要实际应用价值。
(三)
技术实现要素:
本发明的目的在于提供一条合成式6所示的SMND-309化合物6的新方法,以式1所示的溴苯甲醛类化合物1为原料与四溴化碳反应制得式2所示的化合物2,然后,式2所示的化合物2依次通过苄基保护、酰化、Heck反应、Perkins缩合反应及脱保护得到SMND-309化合物。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种式6所示的SMND-309的合成方法,所述方法按如下步骤进行:
(a)式1所示的化合物1与四溴化碳及三苯基膦反应即得式2所示的化合物2;
(b)式2所示的化合物2在碳酸钾存在下与苄溴反应使酚羟基形成苄醚,再在四氢吡咯作用下即得式3所示的化合物3;
(c)式3所示的化合物3在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碳酸钾作用下,通过Heck反应导入丙烯酸甲酯基团,再通过盐酸水解,即得式4所示的化合物4;
(d)式4所示的化合物4在对甲苯磺酸作用下,与胡椒醛通过Perkins缩合反应,再与甲醇酯化,即得式5所示的化合物5;
(e)式5所示的化合物在三溴化硼作用下脱保护,即得式6所示的目标化合物SMND-309,
进一步,本发明所述的方法具体按如下步骤进行:
(a)将式1所示的化合物1和四溴化碳溶于有机溶剂A中,加入三苯基膦,在0℃~回流下反应0.1~5h,所得反应液A经后处理得到式2所示的化合物2;所述式1所示的化合物1、四溴化碳及三苯基膦的物质的量之比为:1:0.5~5.0:0.5~8.0;所述有机溶剂A的加入量以式1所示的化合物1的物质的量计为1~5mL/mmol;
(b)将式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中,依次加入碱性物质A和苄溴,在室温下搅拌5~20h,将所得反应液B经后处理得到式3所示的化合物3;所述式2所示的化合物2、碱性物质和苄溴的物质的量之比为:1:1.0~2.5:1.0~3.0;所述碱性物质A为K2CO3、NaOH、NaHCO3,三乙胺或吡啶;所述有机溶剂B的加入量以式2所示的化合物2的物质的量计为1~10mL/mmol;
(c)将式3所示的化合物3溶于有机溶剂C中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质B及三苯基膦,在催化剂醋酸钯的作用下,在氮气保护下,于60~150℃下反应3~20小时,所得反应液C经后处理得到式4所示的化合物4;所述式3所示的化合物3、丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质B、三苯基膦及醋酸钯的物质的量之比为1:1~10:1~10:1~10:0.01~0.1:0.01~0.1;所述碱性物质B为K2CO3、K3PO4、Cs2CO3或CsOAc;所述有机溶剂C的加入量以式3所示的化合物3的物质的量计为1~10mL/mmol;
(d)将式4所示的化合物4和胡椒醛溶于有机溶剂D中,在对甲苯磺酸作用下,在40~150℃条件下加热回流0.5~10小时,所得反应液D经后处理得到式5所示的化合物5;所述式4所示的化合物4、胡椒醛及对甲苯磺酸的物质的量之比为:1:1.0~4.0:0.1~0.8;所述有机溶剂D的加入量以化合物4的物质的量计为4~15mL/mmol;所述有机溶剂D为:甲苯、二氧六环、DMF或DMSO;
(e)将式5所示的化合物5溶于有机溶剂E中,加入三溴化硼,在-10℃~室温下反应0.5~10小时,反应液E经后处理得到式6所示的SMND-39;式5所示的化合物5与三溴化硼的物质的量之比为1:1.0~30;所述有机溶剂E的加入量以化合物5的物质的量计为5~20mL/mmol;所述有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氯乙烷或四氢呋喃。
进一步,所述式1所示的化合物根据文献报道方法(Smil,D.V.;Laurent,A.;Spassova,N.S.;Fallis,A.G.Tetrahedron Lett.2003,44,5129)进行合成。
再进一步,步骤(a)中所述有机溶剂A为:二氯甲烷、1,4-二氯乙烷、氯仿、氯苯或四氢呋喃。
再进一步,步骤(a)中所述反应液A后处理方法为:反应结束后,将反应液A减压蒸除溶剂,加入甲醇和碳酸氢钠体积比为2:1的水溶液,在室温下搅拌10小时,减压蒸除溶剂,用二氯甲烷萃取,合并有机相,分别用水、饱和食盐水进行洗涤,用无水硫酸钠干燥,经过滤,浓缩得粗品,重结晶得式2所示的化合物2。
再进一步,步骤(b)中所述有机溶剂B为:甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或DMF。
再进一步,步骤(b)中反应液B的后处理方法为:反应结束后,反应液B减压蒸除溶剂,用二氯甲烷萃取,合并有机相,浓缩得到浓缩产物,然后向所述浓缩产物中加入体积比为5~20:1的四氢吡咯和水的混合溶液,在0~80℃下搅拌0.1~5h,减压蒸除溶剂,加入稀盐酸后析出固体,经抽滤、重结晶得到式3所示的化合物3。
再进一步,步骤(c)中所述有机溶剂C为:N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或DMSO。
再进一步,步骤(c)中所述反应液C的后处理方法为:反应结束后,反应液C用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,经柱层析分离,将得到的白色晶体加入盐酸和二氧六环的混合溶液中,在40℃~回流下反应0.5~8h,浓缩得到的固体用石油醚洗涤,得到式4所示的化合物4。
再进一步,步骤(d)中所述反应液D的后处理方法为:反应结束后,将反应液D减压蒸除溶剂,以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行洗脱,过滤,将固体再溶于甲醇中,室温下滴加二氯亚砜,在65℃下加热回流3小时,减压蒸除溶剂,经硅胶柱层析纯化,得到式5所示的化合物5。
再进一步,步骤(e)的后处理方式为:向反应液E中加入水,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,重结晶得到式6所示的SMND-39。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
本发明的SMND-309合成方法具有反应步骤少,收率高,操作方便,反应条件温和,产物构型单一,为SMND-309的进一步应用奠定了基础。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围不限于此。
实施例1:
式1化合物的制备
将2-甲酰基-6-甲基苯基乙酸酯(12.33g,63.49mmol),Br2(3.91mL,76.19mmol)and KBr(22.67g,190.47mmol)加入到水中(100mL),在室温下反应24h.,过滤,收集固体,重结晶得式1化合物(16.2089g,),收率为94%.
实施例2:
式2化合物的制备
将式1所示的化合物(14.67g,53.72mmol)和CBr4(35.63g,107.44mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中,在0℃条件下,滴加PPh3(42.27g,161.16mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液,反应0.5小时后,将二氯甲烷除去,再加入500mL甲醇,250mL水及碳酸氢钠(65g,773.76mmol),在室温下搅拌10小时,将甲醇除去,用二氯甲烷(200mL×3)萃取,合并有机相,用水、饱和食盐水各洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得粗品,重结晶得式2所示的化合物2(20.34g),收率为97.8%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.28(s,1H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),5.91(s,1H),3.92(s,3H).
实施例3:
将反应温度改为40℃其他操作同实施例2,得到目标化合物2(12.48g),收率为60%。
实施例4:
将反应时间改为0.1小时,其他操作同实施例2,得到目标化合物2(11.4g),收率为55%。
实施例5:
将反应时间改为5小时,其他操作同实施例2,得到目标化合物2(18.72g),收率为90%。
实施例6:
将CBr4的量改为(8.91g,26.86mmol),其他操作同实施例2,得到目标化合物2(6.66g),收率为32%。
实施例7:
将CBr4的量改为(89.1g,268.6mmol),其他操作同实施例2,得到目标化合物2(13.52g),收率为65%。
实施例8:
将PPh3的量改为(7.05g,26.86mmol),其他操作同实施例2,得到目标化合物2(5.82g),收率为28%。
实施例9:
将PPh3的量改为(108.45g,429.76mmol),其他操作同实施例2,得到目标化合物2(11.02g),收率为53%。
实施例10:
将二氯甲烷溶剂改为1,4-二氯乙烷,其他操作同实施例2,得到目标化合物2(14.97g),收率为72%
实施例11:
将二氯甲烷溶剂改为氯仿,其他操作同实施例2,得到目标化合物2(16.22g),收率为78%
实施例12:
将二氯甲烷溶剂改为氯苯,其他操作同实施例2,得到目标化合物2(10.61g),收率为51%
实施例13:
将二氯甲烷溶剂改为四氢呋喃,其他操作同实施例2,得到目标化合物2(5.82g),收率为28%
实施例14:
将二氯甲烷溶剂的量改为53.75mL,其他操作同实施例2,得到目标化合物2(12.89g),收率为62%
实施例15:
将二氯甲烷溶剂的量改为268.75mL,其他操作同实施例2,得到目标化合物2(11.44g),收率为55%
实施例16:
式3化合物的制备
将式2所示的化合物2(18.97g,49.04mmol)溶于200mL甲醇中,依次加入K2CO3(8.13g,58.84mmol)、BnBr(6.99mL,58.84mmol),室温搅拌14小时后,将甲醇除去,加水(100mL),用二氯甲烷(30mL×3)萃取,合并有机相,浓缩得白色固体。然后,将四氢吡咯(200mL)和水(20mL)的混合溶液加入该白色固体中,在室温下搅拌半小时。将四氢吡咯减压除去,加入1mol/L稀盐酸(50mL)后,有大量白色固体析出,抽滤,重结晶得式3所示的化合物3(18.12g),收率91.4%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=7.45~7.44(m,2H),7.38~7.35(m,2H),7.33~7.32(m,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),5.05(s,2H),3.87(s,3H),3.78(s,2H),3.46~3.42(m,4H),1.94~1.89(m,2H),1.84~1.78(m,2H).
实施例17:
将反应时间改为5小时,其他操作同实施例16,得到目标化合物3(5.75g),收率为29%。
实施例18:
将反应时间改为20小时,其他操作同实施例16,得到目标化合物3(17.62g),收率为89%。
实施例19:
将K2CO3的量改为(6.77g,49.04mmol),其他操作同实施例16,得到目标化合物3(12.87g),收率为65%。
实施例20:
将K2CO3的量改为(16.925g,122.60mmol),其他操作同实施例16,得到目标化合物3(16.83g),收率为85%。
实施例21:
将BnBr的量改为(5.83mL,49.04mmol),其他操作同实施例16,得到目标化合物3(13.86g),收率为70%。
实施例22:
将BnBr的量改为(17.49mL,147.12mmol),其他操作同实施例16,得到目标化合物3(16.83g),收率为85%。
实施例23:
将四氢吡咯的量改为(100mL),搅拌温度改为80℃,时间改为5小时,其他操作同实施例16,得到目标化合物3(4.75g),收率为24%。
实施例24:
将四氢吡咯的量改为(400mL),温度改为0℃,时间改为0.1小时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(6.732g),收率为34%。
实施例25
将甲醇溶剂改为乙醇,时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(13.86g),收率为70%。
实施例26
将甲醇溶剂改为四氢呋喃,时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(6.14g),收率为31%。
实施例27
将甲醇溶剂改为乙腈,时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(5.74g),收率为29%。
实施例28
将甲醇溶剂改为DMF,时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(6.34g),收率为32%。
实施例29
将K2CO3改为NaOH(2.35g,58.84mmol),时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(11.29g),收率为57%。
实施例30
将K2CO3改为NaHCO3(4.94g,58.84mmol),时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(12.47g),收率为63%。
实施例31
将K2CO3改为三乙胺(5.95g,58.84mmol),时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(10.89g),收率为55%。
实施例32
将K2CO3改为吡啶(4.65g,58.84mmol),时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(8.91g),收率为45%。
实施例33
将甲醇的量改为49.04mL,时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(9.9g),收率为50%。
实施例34
将甲醇的量改为490.4mL,时其他操作同实施例16,得到目标化合物3(8.91g),收率为45%。
实施例35:
式4化合物的制备
将式3所示的化合物3(6.00g,14.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL),依次加入丙烯酸甲酯(6.72mL,74.20mmol)、三乙胺(10.43mL,74.20mmol),碳酸钾(10.26g,74.20mmol)、三苯基膦(194.62mg,0.7420mmol)以及醋酸钯(0.1665g,0.7420mmol),在氮气保护下于110℃反应8小时后,加50mL水,用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析得白色晶体.向该白色晶体中加6N盐酸(35mL)和二氧六环(35mL)的混合溶液中,在100℃下加热3.5小时后,浓缩得固体用石油醚洗涤,得式4所示的化合物4(2.98g),收率为79.6%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=12.27(br,s,2H),8.90(s,1H),7.66(d,J=15.7Hz,1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),6.28(d,J=15.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,2H).
实施例36:
将溶剂DMF改为四氢呋喃,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.12g),收率为30%。
实施例37:
将溶剂DMF改为二氧六环,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.31g),收率为35%。
实施例38:
将溶剂DMF改为DMSO,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.87g),收率为50%。
实施例39:
将碳酸钾改为磷酸钾(15.75g,74.2mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(2.09g),收率为56%。
实施例40:
将碳酸钾改为碳酸铯(24.17g,74.2mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.65g),收率为44%。
实施例41:
将碳酸钾改为醋酸铯(14.24g,74.2mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(0.82g),收率为22%。
实施例42:
将溶剂的量改为14.84mL,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.76g),收率为47%。
实施例43:
将溶剂的量改为148.4mL,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.91g),收率为51%。
实施例44:
将反应时间改为3小时,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.46g),收率为39%。
实施例45:
将反应时间改为20小时,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(2.69g),收率为72%。
实施例46:
将丙烯酸甲酯的量改为(1.34mL,14.84mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(0.94g),收率为25%。
实施例47:
将丙烯酸甲酯的量改为(13.4mL,148.4mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(2.28g),收率为61%。
实施例48:
将三乙胺的量改为(2.09mL,14.84mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.61g),收率为43%。
实施例49:
将三乙胺的量改为(20.9mL,148.4mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(2.47g),收率为66%。
实施例50:
将碳酸钾的量改为(2.05g,14.84mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.2g),收率为32%。
实施例51:
将碳酸钾的量改为(20.5g,148.4mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(2.21g),收率为59%。
实施例52:
将三苯基膦的量改为(39.34mg,0.15mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.27g),收率为34%。
实施例53:
将三苯基膦的量改为(393.4mg,1.5mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(2.43g),收率为65%。
实施例54:
将醋酸钯的量改为(0.034g,0.15mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(0.94g),收率为25%。
实施例55:
将醋酸钯的量改为(0.34g,1.5mmol),其他操作同实施例35,得到目标化合物4(2.51g),收率为67%。
实施例56:
将反应温度改为60℃,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(0.67g),收率为18%。
实施例57:
将反应温度改为150℃,其他操作同实施例35,得到目标化合物4(1.31g),收率为35%。
实施例58:式5化合物的制备
将式4所示的化合物4(0.527g,2.09mmol)和胡椒醛(0.627g,4.18mmol)溶于15mL甲苯中,加入对甲苯磺酸(0.179mg,1.04mmol),在110℃下加热回流3小时后,将甲苯除去,用石油醚(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗涤,过滤,将固体再溶于20mL甲醇中,室温下滴加二氯亚砜(1.29mL,12.8mmol),在65℃下加热回流3小时后,除去溶剂,柱层析分离得式5所示的化合物5(0.691g),收率80.3%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ=8.90(s,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.35(d,J=15.9Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.88~6.83(m,2H),6.38(d,J=15.9Hz,1H),6.33(s,1H),5.96(d,J=4.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(s,3H),3.62(s,3H).
实施例59:
将溶剂甲苯的量改为8.36mL,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.43g),收率为50%。
实施例60:
将溶剂甲苯的量改为31.35mL,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.525g),收率为61%。
实施例61:
将溶剂甲苯改为二氧六环,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.542g),收率为63%。
实施例62:
将溶剂甲苯改为DMF,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.387g),收率为45%。
实施例63:
将溶剂甲苯改为DMSO,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.293g),收率为34%。
实施例64:
将反应时间改为0.5小时,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.189g),收率为22%。
实施例65:
将反应时间改为10小时,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.671g),收率为78%。
实施例66:
将反应温度改为40℃,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.129g),收率为15%。
实施例67:
将反应温度改为150℃,溶剂改为DMF,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.224g),收率为26%。
实施例68:
将胡椒醛的量改为(0.314g,2.09mmol),溶剂改为DMF,其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.258g),收率为30%。
实施例69:
将胡椒醛的量改为(1.256g,8.36mmol),其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.525g),收率为61%。
实施例70:
将对甲苯磺酸的量改为(0.036g,0.21mmol),其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.189g),收率为22%。
实施例71:
将对甲苯磺酸的量改为(0.29g,1.68mmol),其他操作同实施例58,得到目标化合物5(0.671g),收率为78%。
实施例72:
SMND-309的制备
将式5所示的化合物5(0.1g,0.244mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4mL),在0℃下,滴加三溴化硼(0.4mL,4.0mmol),反应2小时后,加20mL水,用乙酸乙酯(10mL)萃取三次,合并有机相,重结晶得SMND-309(0.071g),收率81.7%。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6):δ=10.62(br,s,2H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J=15.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.70~6.67(m,3H),6.27(d,J=15.9Hz,1H).
实施例73:
将溶剂的量改为1.22mL,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.035g),收率为40%。
实施例74:
将溶剂的量改为4.9mL,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.057g),收率为66%。
实施例75:
将溶剂改为氯仿,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.049g),收率为56%。
实施例76:
将溶剂改为1,4-二氯乙烷,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.055g),收率为63%。
实施例77:
将溶剂改为四氢呋喃,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.024g),收率为28%。
实施例78:
将反应时间改为0.5小时,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.029g),收率为33%。
实施例79:
将反应时间改为10小时,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.065g),收率为75%。
实施例80:
将反应温度改为-10℃,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.043g),收率为50%。
实施例81:
将反应温度改为室温,其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.017g),收率为20%。
实施例82:
将三溴化硼(0.4mL,4.0mmol)的量改为(0.03mL,0.244mmol),其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.015g),收率为17%。
实施例83:
将三溴化硼(0.4mL,4.0mmol)的量改为(0.9mL,7.32mmol),其他操作同实施例72,得到目标化合物SMND-309(0.055g),收率为63%。
以上所述仅为本发明的最佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。