一种高载药量曲安奈德胶束的制备方法与流程

本发明具体涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种高载药量曲安奈德胶束的制备方法。

背景技术：

曲安奈德是一种非水溶性甾体激素药物，是人工合成的一种含氟长效糖皮质激素。作为一种长效甾体类抗炎药已用于多种疾病治疗（眼部炎症、关节炎等等），并显示了一定的疗效和较好的安全性。但是该药物的水溶性差，毒副作用大等缺点极大的限制了其临床长期应用。如何提高药物水溶性以及减少药物的毒副作用成为目前研究的热点和难题。为了解决这些难题，研究人员采用高分子聚合物为药物载体将药物分子分散其中构建载药胶束制剂，提高药物水溶性以及降低药物毒副作用，为临床疾病治疗提奠定了基础。如Araz Sabzevari等研究人员采用PLGA为药物载体，采用乳液挥发法制备了曲安奈德/PLGA纳米颗粒用于眼部葡萄膜炎的治疗（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2013, 84(1): 63-71）; Wai-Leung Langston Suen 等研究人员采用叶酸修饰聚合物为载体用于包裹曲安奈德以提高药物对于视网膜色素上皮细胞的靶向性，增强其抗新生血管疗效(Journal of Controlled Release, 2013, 167(1): 21-28)。

目前制备药物高分子聚合物胶束的方法中通常需要采用有机溶剂作为溶媒，容易在胶束制剂制备过程中发生残留，引入相关毒副作用。同时，采用传统的聚合物胶束制备方法，亦存在药物装载量不高、稳定性差等缺点。

技术实现要素：

为了解决曲安奈德水溶性差、药物装载量低等缺点，满足药物的临床应用需求。本发明制备了一种高载药量曲安奈德胶束的制备方法。该制备方法具有制备过程与方法简单，无需使用有机溶剂，药物装载量高等优点。

本发明采用的技术解决方案是： 一种高载药量曲安奈德胶束的制备方法，包括以下步骤：

（1）将曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸盐缓冲溶液中，加入与曲安奈德-丁二酸衍生物等当量的碳酸钠水溶液，获得曲安奈德水凝胶；；

（2）将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇溶解于水溶液或者磷酸盐缓冲溶液中形成聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇溶液,置于0-20℃条件保存；；

（3）将曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇溶液0-20℃条件下物理混合，加热至20℃以上体系发生自组装获得澄清透明的曲安奈德胶束制剂。

所述的步骤（1）和（2）中的磷酸盐缓冲溶液PH为7.4。

所述的步骤（2）中聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇的Mw为3500。

所述的步骤（2）中聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇溶液浓度为40 wt%。

所述的步骤（3）中曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇溶液的混合的体积比为1：1。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种高载药量曲安奈德胶束的制备方法，相较于传统的聚合物胶束制备方法，物装载量更高、稳定性更强。本发明制备的胶束制剂具有制备过程与方法简单，制备过程中无需使用有机溶剂，药物装载量高等优点。

附图说明

图1为本发明曲安奈德胶束制剂在37℃条件下示意图。

图2为本发明曲安奈德胶束（2 wt% TA 和 20 wt%PECE 物理混合）的粒径分布图。

图3为本发明曲安奈德胶束（2 wt% TA 和 20 wt%PECE 物理混合）的透射电镜图。

具体实施方式

实例1 (以磷酸盐缓冲溶液为溶液，在温度37℃下制备2 wt%曲安奈德胶束):

(1) 将曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）中，加入等当量的碳酸钠水溶液（1mM），获得4 wt%曲安奈德水凝胶；

（2）将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）形成60 wt%溶液,置于4℃条件保存；

（3）将曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇水溶液4℃条件下按照1:1等体积物理混合，加热至37℃获得澄清透明的2 wt%曲安奈德胶束制剂。

实例2 (以磷酸盐缓冲溶液为溶液，在温度37℃下制备2 wt%曲安奈德胶束):

(1) 将曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）中，加入等当量的碳酸钠水溶液（1mM），获得4 wt%曲安奈德水凝胶；

（2）将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）形成40 wt%溶液,置于4℃条件保存；

（3）将曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇水溶液4℃条件下按照1:1等体积物理混合，加热至37℃获得澄清透明的2 wt%曲安奈德胶束制剂。

实例3 (以磷酸盐缓冲溶液为溶液，在温度37℃下制备2 wt%曲安奈德胶束):

(1) 将曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）中，加入等当量的碳酸钠水溶液（1mM），获得4 wt%曲安奈德水凝胶；

（2）将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）形成20 wt%溶液,置于4℃条件保存；

（3）将曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇水溶液4℃条件下按照1:1等体积物理混合，加热至37℃获得澄清透明的2 wt%曲安奈德胶束制剂。

实例4 (以磷酸盐缓冲溶液为溶液，在温度37℃下制备2 wt%曲安奈德胶束):

(1) 将曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）中，加入等当量的碳酸钠水溶液（1mM），获得4 wt%曲安奈德水凝胶；

（2）将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）形成10 wt%溶液,置于4℃条件保存；

（3）将曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇水溶液4℃条件下按照1:1等体积物理混合，加热至37℃获得澄清透明的2 wt%曲安奈德胶束制剂。

实例5 (以磷酸盐缓冲溶液为溶液，在温度37℃下制备3 wt%曲安奈德胶束):

(1) 将曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）中，加入等当量的碳酸钠水溶液（1mM），获得6 wt%曲安奈德水凝胶；

（2）将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）形成40 wt%溶液,置于4℃条件保存；

（3）将曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇水溶液4℃条件下按照1:1等体积物理混合，加热至37℃获得澄清透明的3 wt%曲安奈德胶束制剂。

实例6 (以磷酸盐缓冲溶液为溶液，在温度50℃下制备3 wt%曲安奈德胶束):

(1) 将曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）中，加入等当量的碳酸钠水溶液（1mM），获得6 wt%曲安奈德水凝胶；

（2）将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）形成40 wt%溶液,置于4℃条件保存；

（3）将曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇水溶液4℃条件下按照1:1等体积物理混合，加热至50℃获得澄清透明的3 wt%曲安奈德胶束制剂。

实例7 (以磷酸盐缓冲溶液为溶液，在温度80℃下制备3 wt%曲安奈德胶束):

(1) 将曲安奈德-丁二酸衍生物，分散于磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）中，加入等当量的碳酸钠水溶液（1mM），获得6 wt%曲安奈德水凝胶；

（2）将聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（PECE；Mw=3500）溶解于水溶液或者磷酸盐缓冲溶液（pH=7.4）形成40 wt%溶液,置于4℃条件保存；

（3）将曲安奈德水凝胶与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇水溶液4℃条件下按照1:1等体积物理混合，加热至80℃获得澄清透明的3 wt%曲安奈德胶束制剂。

根据图2的曲安奈德胶束的粒径分布图，可得曲安奈德胶束平均粒径为20nm。

根据图3的曲安奈德胶束的透射电镜图胶束呈球形，平均粒径20nm。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。