肾上腺素制剂的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月13日提交的美国申请号14/657,990的优先权。在先申请的公开内容通过引用它的全部内容并入本文。发明领域本发明提供包含肾上腺素的药物组合物、给药方法及其制备方法。背景肾上腺素还称为4-[(1r)-1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]-1,2-苯二酚，是直接作用在α和β肾上腺素能受体上的肾上腺髓质和内源性儿茶酚胺的活性成分。当以药物组合物形式使用时，肾上腺素可充当非选择性α和β肾上腺素能激动剂，并能迅速起作用以加快呼吸、刺激心脏、升高降低的血压、逆转荨麻疹并且减少面部、嘴唇和喉咙肿胀。肾上腺素的用途包括变态反应(1型)包括过敏反应的紧急治疗、眼内手术期间的散瞳的诱导和维持、支气管痉挛的治疗、敏感性反应、心律失常、gi和肾出血、浅表性出血、早产、低血糖和心源性、出血性和创伤性休克。肾上腺素也可用于在cpr期间增加acls中的血流量，作为局部麻醉的辅助剂以及用于射线照相用途。具有肾上腺素作为活性剂的药物组合物的一个实例是由parsterileproducts,llc制造和分销的一种拟交感神经药物。是适于皮下、前房内和肌内给药的肾上腺素注射剂。当稀释时，它还可以眼用灌洗剂或前房内注射剂形式施用。主要用作变态反应(1型)包括过敏反应的紧急治疗，以及用于眼内手术期间的散瞳的诱导和维持。是在透明玻璃小瓶中的含有1mg/ml肾上腺素的透明无色溶液。目前可使用1ml单剂量和30ml多剂量制剂形式。对于1ml产物，每1ml的含有1mg的肾上腺素、9.0mg的氯化钠、1.0mg的偏亚硫酸氢钠、调节ph值的盐酸和注射用水。对于30ml产物，每1ml的溶液含有1mg的肾上腺素、9.0mg的氯化钠、1.5mg的偏亚硫酸氢钠、调节ph值的盐酸、5.4mg的氯丁醇作为防腐剂和注射用水。的ph范围为2.2-5.0。1ml经fda批准，保质期为18个月。30ml产品经批准，甚至具有14个月的更短保质期。保质期受降解物的形成限制，其主要包括肾上腺素磺酸(esa)和d-肾上腺素、具有不显著的治疗活性的l-肾上腺素的对映异构体。当前批准的1ml产品具有≤20％的总杂质极限。1ml具有≤13.5％的esa和≤9.5％的d-肾上腺素的浓度极限。当前批准的30ml产品具有<20％的总杂质极限。30ml具有≤14.5％的esa和≤9.5％的d-肾上腺素的浓度极限。目前，本领域需要改进的含肾上腺素的药物。本发明的一个目的是提供含有肾上腺素的药物组合物，其解决了目前制剂的某些限制。发明概述本发明提供了包含肾上腺素的药物组合物。组合物可用于变态反应(1型)包括过敏反应的紧急治疗、眼内手术期间的散瞳的诱导和维持、支气管痉挛的治疗、敏感性反应、心律失常、gi和肾出血、浅表性出血、早产、低血糖，和心源性、出血性和创伤性休克。组合物也可用于在cpr期间增加acls中的血流量，作为局部麻醉的辅助剂以及用于射线照相用途。组合物可通过皮下、前房内、静脉内和肌内注射、输注、动脉内给药、心脏内注射、气管内给药、骨内给药、口腔吸入、局部给药和以眼用灌洗剂形式进行施用。本发明还提供了包含活性剂、ph提高剂、抗氧化剂、过渡金属络合剂、ph降低剂、张力调节剂、任选的防腐剂和任选的溶剂中的至少一种的组合物。本发明还提供了具有低水平的d-肾上腺素的组合物。本发明还提供具有低水平肾上腺素磺酸(esa)的组合物。本发明还提供了具有低水平的氧化降解物的组合物。本发明还提供了具有低水平总杂质的组合物。本发明还提供了包含ph提高剂的组合物。本发明还提供包含抗氧化剂的组合物。本发明还提供了可在保质期内抵抗显著的ph变化的组合物。本发明还提供了一种制备这种组合物的方法。本发明还提供了一种治疗医学病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的组合物。附图的简要说明图1是使用具有15％的水的等度hilic的杂质标志物溶液的色谱图。图2是使用具有18％的水的等度hilic的杂质标志物溶液的色谱图。图3是使用具有22％的水的等度hilic的杂质标志物溶液的色谱图。图4是使用梯度hilic分离的杂质标志物溶液的色谱图。发明详述本发明提供了包含肾上腺素的药物组合物。组合物可用于变态反应(1型)包括过敏反应的紧急治疗、眼内手术期间的散瞳的诱导和维持、支气管痉挛的治疗、敏感性反应、心律失常、gi和肾出血、浅表性出血、早产、低血糖和心源性、出血性和创伤性休克。组合物也可用于在cpr期间增加acls中的血流量，作为局部麻醉的辅助剂以及用于射线照相用途。组合物可通过皮下、前房内、静脉内和肌内注射、输注、动脉内给药、心脏内注射、气管内给药、骨内给药、口腔吸入、局部给药和以眼用灌洗剂形式进行施用。本发明提供了包含活性剂、ph提高剂、抗氧化剂、过渡金属络合剂、ph降低剂、张力调节剂、任选的防腐剂和任选的溶剂中的至少一种的组合物。在一些优选的实施方案中，组合物可包含活性剂、ph提高剂、抗氧化剂、ph降低剂和张力调节剂。在一些优选的实施方案中，组合物可包含活性剂、抗氧化剂和张力调节剂。在一些优选的实施方案中，组合物可包含活性剂、过渡金属络合剂、ph提高剂、ph降低剂和张力调节剂。在一些优选的实施方案中，组合物可包含活性剂、过渡金属络合剂、抗氧化剂和张力调节剂。在一些优选的实施方案中，组合物可包含活性剂、ph提高剂、ph降低剂和张力调节剂。普通技术人员将理解，可改变组合物中的组分的组合以获得具有期望性质的组合物。在一些实施方案中，活性剂包括肾上腺素和/或其盐。肾上腺素盐的实例包括但不限于乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢氰酸盐、氢氟酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐和硫酸盐。优选地，盐是盐酸盐。在一些实施方案中，活性剂以足以用于本文所述的任一种用途的浓度存在。在一些实施方案中，活性剂以约0.1至2mg/ml，优选为约0.5至1.5mg/ml，更优选为约0.75至1.25mg/ml，且最优选为约1mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，活性剂以1.14mg/ml的浓度存在。本发明提供了一种组合物，其可包含至少一种提高组合物的ph的量的ph提高剂。在一些实施方案中，ph提高剂包括缓冲体系。术语“缓冲体系”是指存在于组合物或溶液中的组分，其可提供针对由强酸或碱引起的ph的显著变化的抗性。缓冲体系可包含单一试剂或多于一种试剂，例如弱酸及其共轭碱。缓冲体系可通过与组合物或溶液中的强酸或强碱的相互作用来提供针对显著ph变化的抗性，从而至少部分地防止组合物或溶液的ph显著变化。通常，缓冲体系具有一种或多种缓冲范围，其中缓冲体系具有提供针对显著ph变化的抗性的能力。当包含缓冲体系的组合物或溶液具有在缓冲系统的缓冲范围内的ph时，组合物或溶液的ph将不会随着加入等摩尔量的强酸或强碱而显著变化。缓冲体系的缓冲范围与缓冲体系所包含的一种或多种弱酸的酸离解常数(ka)有关。术语“酸离解常数”是指酸的离解反应的平衡常数。缓冲体系的缓冲范围的中点通常是由缓冲体系包含的弱酸的酸离解常数的对数测量值(即，pka，等于-log10ka)。在一些实施方案中，ph提高剂可包含一种或多种pka值。在一些实施方案中，ph提高剂可包含在不含ph提高剂的溶液形式的药物组合物的初始ph的+/-1个单位内的pka值。在一些实施方案中，ph提高剂的pka值可在约2至5的范围内，优选为在约3至4.5的范围内，更优选为在约3.5至4.5的范围内，且最优选为约4。在一些实施方案中，ph提高剂可具有ph为约2至5，优选ph为约3至4.5，且最优选ph为约3.5至4.5的缓冲范围。在一些实施方案中，ph提高剂可提供针对ph的显著变化的抗性，该ph的显著变化由组合物的其它组分可能在不存在ph提高剂的情况下以其它方式引起。在一些优选的实施方案中，ph提高剂可提供针对组合物的ph的抗性，该ph由组合物的其它组分的降解物和/或反应产物显著降低。例如，ph提高剂可有助于抵抗与抗氧化剂的化学反应相关的酸度的增加。在一些实施方案中，ph提高剂可以约0.1至4mg/ml，优选为约1至3mg/ml，优选为约1.5至2.5mg/ml且最优选为约2.25mg/ml的范围内的浓度存在。在一些实施方案中，ph提高剂可以提供针对组合物ph的显著变化的抗性的浓度存在，不论在一段保质期后组合物的物理和化学变化。在一些实施方案中，选择ph提高剂使得与不存在ph提高剂的组合物相比，组合物的其它组分的降解减慢或减少。例如，ph提高剂可至少部分地有助于防止在一段保质期后抗氧化剂的显著降解。在一些实施方案中，选择ph提高剂使得与不存在ph提高剂的组合物相比，存在较少的抗氧化剂。例如，可选择ph提高剂，使得在一段保质期之后，防止和/或抑制组合物中不可接受量的氧化降解物的形成所需的抗氧化剂浓度与不含ph提高剂的组合物相比降低约10％至90％的范围内，优选为约20％至80％的范围内，更优选为约25％至75％的范围内，更优选为约30％至70％的范围内，且最优选为约40％至60％的范围内。在一些实施方案中，ph提高剂和ph提高剂浓度使得组合物符合自2014年12月1日起生效的美国药典(usp)37-nf32，s2专论所强制的关于总酸度的限度。例如，可选择ph提高剂，使得当用0.01n的naoh滴定5.0ml的组合物时，达到ph为7.4所需的滴定剂的总量不大于25ml。可选择ph提高剂，使得组合物的可滴定酸浓度范围在约30至70mm的范围内，优选在约40至60mm的范围内，且最优选为约50mm。在一些实施方案中，ph提高剂适用于皮下、前房内、肌内、肠胃外和/或眼用。优选地，ph提高剂包括乳酸盐、酒石酸盐、谷氨酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、甘氨酸和天冬氨酸以及氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶和氢氧化钡中的一种或多种的酸或盐形式。优选地，ph提高剂包含酒石酸和氢氧化钠中的至少一种，更优选为这两种化合物。本发明提供了可包含至少一种抗氧化剂的组合物。术语“抗氧化剂”是指在一段保质期之后可预防和/或抑制组合物中不可接受量的氧化降解物的形成的组合物中的组分。在一些实施方案中，抗氧化剂可与氧气反应，否则氧气可能通过在组合物中产生杂质来损坏组合物。氧气可能源自组合物的环境或组合物本身。例如，氧气可源自存在于包含组合物的小瓶的顶部空间中的残余氧气。在一些实施方案中，氧化降解物包含肾上腺素红、肾上腺素黄和黑色素中的一种或多种。在一些实施方案中，在一段保质期之后，抗氧化剂可限制组合物中的氧化降解物的形成至小于约1％，优选为小于约0.1％，更优选为小于约0.05％，更优选为小于约0.04％，更优选为小于约0.03％，更优选为小于约0.02％，更优选为小于约0.01％，最优选为小于约0.009％。在一些实施方案中，抗氧化剂可抑制和/或防止组合物经受不可接受的物理变化。在一些实施方案中，抗氧化剂可抑制和/或防止不可接受的组合物颜色变化。在一些实施方案中，抗氧化剂可抑制和/或防止不可接受量的不溶性颗粒。在一些实施方案中，抗氧化剂可抑制和/或防止组合物经历不可接受的颜色变化，其可通过对照白色背景目视检查透明玻璃试管中的样品的一部分来检测。在一些实施方案中，抗氧化剂可抑制和/或防止组合物经受不可接受的颜色变化，这可通过使用设定在460nm的分光光度计比较1cm石英池中的组合物样品的吸光度与0.0004n的用水和碘制备的碘标准溶液来检测。在一些实施方案中，抗氧化剂可抑制和/或防止组合物含有不可接受量的微粒物质，其可通过usp<788>和/或usp<789>中所述的方法检测，其公开内容通过引用包括在本文中。在一些实施方案中，抗氧化剂可以将抑制和/或防止组合物经受不可接受的物理变化的最低浓度存在。在一些实施方案中，抗氧化剂可以将抑制和/或防止组合物的组分的不可接受的氧化的最低浓度存在。在一些实施方案中，抗氧化剂可以在约0.1至0.9mg/ml的范围内，优选在约0.2至0.8mg/ml的范围内，更优选在约0.3至0.7mg/ml的范围内，更优选在约0.4至0.6mg/ml的范围内，且最优选约0.4至0.5mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的抗氧化剂的浓度可能受组合物中降低和/或减慢抗氧化剂降解速率的其它组分影响。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物的其它组分可减少和/或减慢抗氧化剂的氧化。例如，当抗氧化剂是亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或另外的亚硫酸盐时，组合物的其它组分可减少和/或减慢重亚硫酸盐氧化成硫酸氢盐。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物的其它组分可减少和/或减慢抗氧化剂参与的质子化和/或去溶剂化反应。例如，当抗氧化剂是亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或另外的亚硫酸盐时，组合物的其它组分可减少和/或减慢转化为二氧化硫。在一些实施方案中，与其中不存在其它组分的组合物相比，在一段保质期之后，组合物的其它组分可通过提高组合物的初始ph和/或组合物的ph来减少和/或减慢抗氧化剂的降解。在一些实施方案中，在一段保质期之后，ph提高剂可至少部分地导致组合物中的抗氧化剂的总降解和/或降解速率的降低。在一些实施方案中，其它组分以在一段保质期之后减少存在于组合物中的抗氧化剂降解产物浓度的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，与其中不存在其它组分的组合物相比，其它组分以在一段保质期之后增加存在于组合物中的抗氧化剂浓度的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，在一段保质期之后，不可接受的抗氧化剂降解的减少和/或抑制可能降低在一段保质期之后抑制和/或防止组合物经历不可接受的物理变化所必需的抗氧化剂的初始浓度。在一些实施方案中，小于约90％的初始量的抗氧化剂在一段保质期之后降解，更优选为小于约85％，更优选为小于约80％，更优选为小于约75％，更优选为小于约70％，更优选为小于约60％，更优选为小于约50％，更优选为小于约40％，更优选为小于约30％，更优选为小于约20％且最优选为小于约10％。优选地，药学上可接受的抗氧化剂包含一种或多种氨基酸亚硫酸盐(例如，l-赖氨酸亚硫酸盐)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、苯并三唑、丁基羟基苯甲醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、柠檬酸、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钠、二硫苏糖醇、dl-α-生育酚、异抗坏血酸、乙氧喹、乙二胺四乙酸盐、富马酸、谷胱甘肽、愈创木脂、同型半胱氨酸、柠檬酸异丙酯、l-抗坏血酸硬脂酸酯、单硫代甘油、去甲二氢愈创木酸(ndga)、棕榈酸抗坏血酸、季戊四醇-四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]-2-巯基苯并咪唑、二氯异氰尿酸钾、没食子酸丙酯、保险粉(ch2ohso2na)、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、依地酸钠、异抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、1,3-丁二醇、亚硫酸钠、硫代乙醇酸钠、硫代硫酸钠、大豆卵磷脂、叔丁基对苯二酚、硫代甘油、硫脲、tpgs(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)、维生素e及其衍生物、α-硫代甘油和/或其盐。优选地，抗氧化剂包括亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠。本发明提供了可包含一种或多种过渡金属络合剂的组合物。在一些实施方案中，过渡金属络合剂可以是螯合剂。术语“螯合剂”是指能够螯合(即在多齿配体和单个中心原子之间形成或存在两个或多个单独的配位键)的物质。在一些实施方案中，过渡金属络合剂可降低存在于组合物中的痕量金属的催化活性。在一些实施方案中，过渡金属络合剂可螯合组合物中的痕量金属，否则其可能增加和/或加速组合物中的组分的降解。痕量金属的实例包括但不限于铁、镁、锂、锌、铜、铬、镍、钴、钒、砷、钼、锰、硒和钙。在一些实施方案中，过渡金属络合剂可螯合组合物中的痕量金属，否则其可能增加和/或加速组合物中的降解物形成。在一些实施方案中，过渡金属络合剂可抑制由肾上腺素、亚硫酸氢盐和氧的相互作用形成的降解物的形成。在一些实施方案中，这些降解物包含杂质a、杂质b和未知物c中的一种或多种。在一些实施方案中，存在于组合物中的过渡金属络合剂的浓度可使得在一段保质期之后，杂质a、杂质b或未知物c的浓度为组合物的约1％或更少，优选为约0.9％或更少，更优选为约0.8％或更少，更优选为约0.7％或更少，更优选为约0.6％或更少，更优选为约0.5％或更少，更优选为约0.4％或更少，更优选为约0.3％或更少，更优选为约0.2％或更少且最优选为约0.1％或更少。在一些实施方案中，过渡金属络合剂可以减少和/或抑制组合物的其它组分降解的最低浓度存在。在一些实施方案中，过渡金属络合剂可以约0.1至0.5mg/ml，优选为约0.1至0.4mg/ml的范围内，更优选为约0.1至0.3mg/ml的范围内且最优选为约0.2mg/ml的浓度存在于组合物中。优选地，过渡金属络合剂包含一种或多种tpa(三[(2-吡啶基)甲基]胺)、泛喹酮(4,7-菲咯啉-5,6-二酮)、氯碘羟喹(pngerolymatossa)、氯醌醇、青霉胺、曲恩汀、n,n’-二乙基二硫代氨基甲酸酯(ddc)、2,3,2’-四胺(2,3,2’-tet)、新亚铜试剂(neocuproine)、n,n,n’,n’-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(tpen)、1,10-菲咯啉(phe)、四乙烯戊胺(tepa)、三亚乙基四胺和三(2-羧基乙基)膦(tcep)、红菲咯啉二磺酸(bpada)、乙二胺四乙酸二钠二水合物(edta)、乙二醇(双)氨基乙醚四乙酸(egta)、次氮基三乙酸、tirontm、n,n-双(2-羟基乙基)甘氨酸(bicine)、o,o’-双(2-氨基苯基乙二醇)乙二胺-n,n,n’,n’-四乙酸(bapta)、反式-1,2-二氨基环己烷-乙二胺-n,n,n’,n’-四乙酸(cydta)、1,3-二氨基-2-羟基-丙烷-乙二胺-n,n,n’,n’-四乙酸(dpta-oh)、乙二胺-n,n’-二丙酸二盐酸盐(eddp)、乙二胺-n,n’-双(亚甲基膦酸)半水合物(eddpo)、乙二胺-n,n,n’,n’-四(亚甲基膦酸)(edtpo)、n,n’-双(2-羟基苄基)乙二胺-n,n’-二乙酸(hbed)、1,6-己二胺-n,n,n’,n’-四乙酸(hdta或hedta)、n-(2-羟基乙基)亚氨基二乙酸(hida)、亚氨基二乙酸(ida)、1,2-二氨基丙烷-n,n,n’,n’-四乙酸(甲基-edta)、次氮基三乙酸(nta)、次氮基三丙酸(ntp)、次氮基三(亚甲基膦酸)三钠盐(ntpo)、三亚乙基四胺-n,n,n’,n”,n”-六乙酸(ttha)、浴铜灵、红菲咯啉、teta、柠檬酸、水杨酸和/或苹果酸，包括其类似物、衍生物和药学上可接受的盐。优选地，金属络合剂包括edta。本发明提供了可包含一种或多种ph降低剂的组合物。术语“ph降低剂”是指选择以降低组合物的ph值的组合物的组分。在一些实施方案中，ph降低剂可存在于组合物中，使得组合物的ph在药学上可接受的范围内(即，无毒性或不产生不可接受的副作用)。在一些实施方案中，ph降低剂可将活性剂转化为可溶于组合物的盐。在一些实施方案中，ph降低剂可将肾上腺素转化为盐酸盐。在一些实施方案中，ph降低剂可以一定浓度存在于组合物中，使得组合物的ph在usp37-nf32,s2，专论强制的总酸度限度内。在一些实施方案中，ph降低剂可以约0.1至1mg/ml的范围内，优选约0.1至0.5mg/ml的范围内，且最优选为约0.25mg/ml的浓度存在于组合物中。优选地，ph降低剂包括乙酸、己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、盐酸、乳酸、苹果酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸、焦磷酸、琥珀酸、硫酸和/或酒石酸中的一种或多种。优选地，ph降低剂包括盐酸。在某些实施方案中，ph降低剂可以是与ph提高剂共轭的缓冲体系的一部分。本发明提供了可包含至少一种张力调节剂的组合物。术语“张力”是指溶液或组合物的有效渗透压当量。在一些实施方案中，张力调节剂可存在于组合物中以将组合物的张力保持在生理可接受的范围内。在一些实施方案中，张力调节剂可以是渗透压调节剂。优选地，张力调节剂包括葡萄糖、甘油、羟丙甲基纤维素、甘露醇、聚山梨醇酯、丙二醇、溴化钠、氯化钠、碘化钠、山梨糖醇、尿素、木糖醇和/或其组合中的一种或多种。优选地，张力调节剂包括氯化钠。在一些实施方案中，张力调节剂可以约4至9mg/ml的范围内，优选为约5至8mg/ml的范围内且最优选为约6至7.5mg/ml的范围内的浓度存在。在一些实施方案中，张力调节剂可以约7.3mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，张力调节剂可以约6.15mg/ml的浓度存在。本发明提供了可任选地包含一种或多种防腐剂的组合物。术语“防腐剂”是指存在于组合物中的物质，其可至少部分地防止和/或减少组合物的分解。在一些实施方案中，防腐剂可防止和/或减少组合物中微生物生长引起的组合物的分解。优选地，防腐剂是药学上可接受的。在一些实施方案中，防腐剂可以允许组合物的多剂量制剂的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，防腐剂可以防止和/或减少多剂量制剂形式的组合物的未使用部分的分解的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，防腐剂可允许组合物的多剂量制剂的长达约14天的使用，优选长达约30天的使用，更优选为长达约60天的使用，且最优选为长达约90天的使用。在一些实施方案中，防腐剂可以范围为约1至10mg/ml，优选在约3至7mg/ml的范围内，更优选在约4至6mg/ml的范围内，更优选在约4.5至5.5mg/ml的范围内，且最优选为约5mg/ml的浓度存在于组合物中。优选地、防腐剂包含苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸苄酯、溴硝醇、对羟基苯甲酸丁酯、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、氯己定、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、海克替啶、咪脲、对羟基苯甲酸异丁酯、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸酯、聚六亚甲基双胍(“phmb”)、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、苯甲酸钠、过硼酸钠、丙酸钠、山梨酸、稳定的硫柳汞和/或硫柳汞中的一种或多种。优选地，防腐剂包括氯丁醇。本发明提供了可任选地包含一种或多种溶剂的组合物。在一些实施方案中，溶剂对于药物施用是可接受的。药物施用方法的实例包括但不限于皮下、前房内、静脉内和肌内注射、输注、动脉内给药、心脏内注射、气管内给药、骨内给药、口腔吸入、局部给药和以眼用灌洗剂形式。优选地，溶剂包括乙酸、丙酮、乙腈、动物油、水性缓冲液、苯、没药醇、丁醇、四氯化碳、氯苯、氯仿、二甲基甲酰胺、二氧六环、精油、乙醇、乙酸乙酯、油酸乙酯、氯化乙烯、脂肪酸酯、甘油、三缩四乙二醇、己烷、氢化植物油、异丙醇、异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、甲醇、二氯甲烷、矿物油、聚乙二醇、多元醇、丙二醇、硅酮流体甘油酯、角鲨烷、萜烯、四氢呋喃、甲苯、三醋酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、植物油和/或水中的一种或多种。优选地，溶剂包括水。在一些实施方案中，溶剂可以使组合物达到适合施用的最终体积的量存在。在一些实施方案中，最终体积可以为1ml。在一些实施方案中，最终体积可以为30ml。本发明提供了可能具有低水平杂质的组合物。术语“杂质”是指组合物中不需要的物质。在一些实施方案中，一定量的杂质可存在于初始组合物中和/或可在组合物的一段保质期之后形成。在一些实施方案中，可通过组合物中一种或多种组分的降解形成杂质。降解的来源包括但不限于氧化、外消旋化、亚硫酸盐添加，可见光、紫外光、水分、热、ph变化和组合物组分相互作用。除非另有说明，本文表达的杂质百分比表示为活性剂的％w/w。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物可能具有不大于约20％的总杂质，更优选为不大于约19.5％，更优选为不大于约19％，更优选为不大于约18.5％，优选为不大于约18％，更优选为不大于约17.5％，更优选为不大于约17％，更优选为不大于约16.5％，更优选为不大于约16％，更优选为不大于约15.5％，更优选为不大于约15％，更优选为不大于约14.5％，更优选为不大于约14％，更优选为不大于约13.5％，更优选为不大于约13％，更优选为不大于约12.5％，更优选为不大于约12％，更优选为不大于约11.5％，更优选为不大于约11％，更优选为不大于约10.5％，更优选为不大于约10％，更优选为不大于约9.5％，更优选为不大于约9％，更优选为不大于约8.5％，更优选为不大于约8％，更优选为不大于约7.5％，更优选为不大于约7％，更优选为不大于约6.5％，更优选为不大于约6％，更优选为不大于约5.5％且最优选为不大于约5％。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物可能具有不大于约20％的总杂质，优选为不大于约19.9％，更优选为不大于约19.8％，更优选为不大于约19.7％，更优选为不大于约19.6％，更优选为不大于约19.5％，更优选为不大于约19.4％，更优选为不大于约19.3％，更优选为不大于约19.2％，更优选为不大于约19.1％，更优选为不大于约19％，更优选为不大于约18.9％，更优选为不大于约18.8％，更优选为不大于约18.7％，更优选为不大于约18.6％，更优选为不大于约18.5％，更优选为不大于约18.4％，更优选为不大于约18.3％，更优选为不大于约18.2％，更优选为不大于约18.1％，更优选为不大于约18％，更优选为不大于约17.9％，更优选为不大于约17.8％，更优选为不大于约17.7％，更优选为不大于约17.6％，更优选为不大于约17.5％，更优选为不大于约17.4％，更优选为不大于约17.3％，更优选为不大于约17.2％，更优选为不大于约17.1％，更优选为不大于约17％，更优选为不大于约16.9％，更优选为不大于约16.8％，更优选为不大于约16.7％，更优选为不大于约16.6％，更优选为不大于约16.5％，更优选为不大于约16.4％，更优选为不大于约16.3％，更优选为不大于约16.2％，更优选为不大于约16.1％，更优选为不大于约16％，更优选为不大于约15.9％，更优选为不大于约15.8％，更优选为不大于约15.7％，更优选为不大于约15.6％，更优选为不大于约15.5％，更优选为不大于约15.4％，更优选为不大于约15.3％，更优选为不大于约15.2％，更优选为不大于约15.1％，更优选为不大于约15％，更优选为不大于约14.9％，更优选为不大于约14.8％，更优选为不大于约14.7％，更优选为不大于约14.6％，更优选为不大于约14.5％，更优选为不大于约14.4％，更优选为不大于约14.3％，更优选为不大于约14.2％，更优选为不大于约14.1％，更优选为不大于约14％，更优选为不大于约13.9％，更优选为不大于约13.8％，更优选为不大于约13.7％，更优选为不大于约13.6％，更优选为不大于约13.5％，更优选为不大于约13.4％，更优选为不大于约13.3％，更优选为不大于约13.2％，更优选为不大于约13.1％，更优选为不大于约13％，更优选为不大于约12.9％，更优选为不大于约12.8％，更优选为不大于约12.7％，更优选为不大于约12.6％，更优选为不大于约12.5％，更优选为不大于约12.4％，更优选为不大于约12.3％，更优选为不大于约12.2％，更优选为不大于约12.1％，更优选为不大于约12％，更优选为不大于约11.9％，更优选为不大于约11.8％，更优选为不大于约11.7％，更优选为不大于约11.6％，更优选为不大于约11.5％，更优选为不大于约11.4％，更优选为不大于约11.3％，更优选为不大于约11.2％，更优选为不大于约11.1％，更优选为不大于约11％，更优选为不大于约10.9％，更优选为不大于约10.8％，更优选为不大于约10.7％，更优选为不大于约10.6％，更优选为不大于约10.5％，更优选为不大于约10.4％，更优选为不大于约10.3％，更优选为不大于约10.2％，更优选为不大于约10.1％，更优选为不大于约10％，更优选为不大于约9.9％，更优选为不大于约9.8％，更优选为不大于约9.7％，更优选为不大于约9.6％，更优选为不大于约9.5％，更优选为不大于约9.4％，更优选为不大于约9.3％，更优选为不大于约9.2％，更优选为不大于约9.1％，更优选为不大于约9％，更优选为不大于约8.9％，更优选为不大于约8.8％，更优选为不大于约8.7％，更优选为不大于约8.6％，更优选为不大于约8.5％，更优选为不大于约8.4％，更优选为不大于约8.3％，更优选为不大于约8.2％，更优选为不大于约8.1％，更优选为不大于约8％，更优选为不大于约7.9％，更优选为不大于约7.8％，更优选为不大于约7.7％，更优选为不大于约7.6％，更优选为不大于约7.5％，更优选为不大于约7.4％，更优选为不大于约7.3％，更优选为不大于约7.2％，更优选为不大于约7.1％，更优选为不大于约7％，更优选为不大于约6.9％，更优选为不大于约6.8％，更优选为不大于约6.7％，更优选为不大于约6.6％，更优选为不大于约6.5％，更优选为不大于约6.4％，更优选为不大于约6.3％，更优选为不大于约6.2％，更优选为不大于约6.1％，更优选为不大于约6％，更优选为不大于约5.9％，更优选为不大于约5.8％，更优选为不大于约5.7％，更优选为不大于约5.6％，更优选为不大于约5.5％，更优选为不大于约5.4％，更优选为不大于约5.3％，更优选为不大于约5.2％，更优选为不大于约5.1％且最优选为不大于约5％。在一些实施方案中，在一段保质期之后存在于组合物中的杂质的浓度可至少部分地归因于组合物的组分的降解。在一些实施方案中，在保质期结束时存在于组合物中的杂质的浓度可至少部分地归因于肾上腺素降解。在一些实施方案中，肾上腺素降解可能是物理或化学应力的结果。应力的实例包括但不限于氧、ph、亚硫酸氢盐、光、工艺表面相容性和可溶性痕量金属。在一些实施方案中，组合物的组分可以在一段保质期之后降低杂质的量的浓度存在，否则该杂质将在不存在组分的情况下存在。在一些实施方案中，组合物的组分可以至少部分地抑制组合物中杂质的形成的浓度存在。本发明提供了可具有低水平的d-肾上腺素的组合物。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的d-肾上腺素的浓度可不大于约9.5％，优选为不大于约9％，更优选为不大于约8.5％，更优选为不大于约8％，更优选为不大于约7.5％，更优选为不大于约7％，更优选为不大于约6.5％，更优选为不大于约6％，更优选为不大于约5.5％，更优选为不大于约5％，更优选为不大于约4.5％，更优选为不大于约4％，更优选为不大于约3.5％，更优选为不大于约3％，更优选为不大于约2.5％，更优选为不大于约2％，更优选为不大于约1.5％，更优选为不大于约1％且最优选为不大于约0.5％。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的d-肾上腺素的浓度可不大于约9.5％，优选为不大于约9.4％，更优选为不大于约9.3％，更优选为不大于约9.2％，更优选为不大于约9.1％，更优选为不大于约9％，更优选为不大于约8.9％，更优选为不大于约8.8％，更优选为不大于约8.7％，更优选为不大于约8.6％，更优选为不大于约8.5％，更优选为不大于约8.4％，更优选为不大于约8.3％，更优选为不大于约8.2％，更优选为不大于约8.1％，更优选为不大于约8％，更优选为不大于约7.9％，更优选为不大于约7.8％，更优选为不大于约7.7％，更优选为不大于约7.6％，更优选为不大于约7.5％，更优选为不大于约7.4％，更优选为不大于约7.3％，更优选为不大于约7.2％，更优选为不大于约7.1％，更优选为不大于约7％，更优选为不大于约6.9％，更优选为不大于约6.8％，更优选为不大于约6.7％，更优选为不大于约6.6％，更优选为不大于约6.5％，更优选为不大于约6.4％，更优选为不大于约6.3％，更优选为不大于约6.2％，更优选为不大于约6.1％，更优选为不大于约6％，更优选为不大于约5.9％，更优选为不大于约5.8％，更优选为不大于约5.7％，更优选为不大于约5.6％，更优选为不大于约5.5％，更优选为不大于约5.4％，更优选为不大于约5.3％，更优选为不大于约5.2％，更优选为不大于约5.1％，更优选为不大于约5％，更优选为不大于约4.9％，更优选为不大于约4.8％，更优选为不大于约4.7％，更优选为不大于约4.6％，更优选为不大于约4.5％，更优选为不大于约4.4％，更优选为不大于约4.3％，更优选为不大于约4.2％，更优选为不大于约4.1％，更优选为不大于约4％，更优选为不大于约3.9％，更优选为不大于约3.8％，更优选为不大于约3.7％，更优选为不大于约3.6％，更优选为不大于约3.5％，更优选为不大于约3.4％，更优选为不大于约3.3％，更优选为不大于约3.2％，更优选为不大于约3.1％，更优选为不大于约3％，更优选为不大于约2.9％，更优选为不大于约2.8％，更优选为不大于约2.7％，更优选为不大于约2.6％，更优选为不大于约2.5％，更优选为不大于约2.4％，更优选为不大于约2.3％，更优选为不大于约2.2％，更优选为不大于约2.1％，更优选为不大于约2％，更优选为不大于约1.9％，更优选为不大于约1.8％，更优选为不大于约1.7％，更优选为不大于约1.6％，更优选为不大于约1.5％，更优选为不大于约1.4％，更优选为不大于约1.3％，更优选为不大于约1.2％，更优选为不大于约1.1％，更优选为不大于约1％，更优选为不大于约0.9％，更优选为不大于约0.8％，更优选为不大于约0.7％，更优选为不大于约0.6％且最优选为不大于约0.5％。在一些实施方案中，组合物中的d-肾上腺素的初始浓度可不大于约2.5％，优选为不大于约2％，更优选为不大于约1.5％，更优选为不大于约1％且最优选为不大于约0.5％。在一些实施方案中，组合物的组分可以减少d-肾上腺素形成的浓度存在，d-肾上腺素形成否则在不存在组分的情况下发生。在一些实施方案中，组合物的组分可以降低d-肾上腺素形成至少约15％，更优选为至少约33％且最优选为至少约50％的浓度存在。在一些实施方案中，组合物的组分可以在一段保质期之后降低d-肾上腺素形成的速率和/或程度的浓度存在。在一些实施方案中，组合物的组分可通过在保质期内提高组合物的初始ph和/或通过提高组合物的ph范围来减少d-肾上腺素的形成。在一些实施方案中，组合物的ph可至少部分地由ph提高剂提高。优选地，组合物的升高的ph不会导致肾上腺素的其它降解物的大量增加。本发明提供了可具有低水平的肾上腺素磺酸(esa)的组合物。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的esa的浓度可以是不大于约14.5％，优选为不大于约14％，更优选为不大于约13.5％，更优选为不大于约13％，更优选为不大于约12.5％，更优选为不大于约12％，更优选为不大于约11.5％，更优选为不大于约11％，更优选为不大于约10.5％，更优选为不大于约10％，更优选为不大于约9.5％，更优选为不大于约9％，更优选为不大于约8.5％，更优选为不大于约8％，更优选为不大于约7.5％，更优选为不大于约7％，更优选为不大于约6.5％，更优选为不大于约6％且最优选为不大于约5.5％。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的esa的浓度可以是不大于约14.5％，优选为不大于约14.4％，更优选为不大于约14.3％，更优选为不大于约14.2％，更优选为不大于约14.1％，更优选为不大于约14％，更优选为不大于约13.9％，更优选为不大于约13.8％，更优选为不大于约13.7％，更优选为不大于约13.6％，更优选为不大于约13.5％，更优选为不大于约13.4％，更优选为不大于约13.3％，更优选为不大于约13.2％，更优选为不大于约13.1％，更优选为不大于约13％，更优选为不大于约12.9％，更优选为不大于约12.8％，更优选为不大于约12.7％，更优选为不大于约12.6％，更优选为不大于约12.5％，更优选为不大于约12.4％，更优选为不大于约12.3％，更优选为不大于约12.2％，更优选为不大于约12.1％，更优选为不大于约12％，更优选为不大于约11.9％，更优选为不大于约11.8％，更优选为不大于约11.7％，更优选为不大于约11.6％，更优选为不大于约11.5％，更优选为不大于约11.4％，更优选为不大于约11.3％，更优选为不大于约11.2％，更优选为不大于约11.1％，更优选为不大于约11％，更优选为不大于约10.9％，更优选为不大于约10.8％，更优选为不大于约10.7％，更优选为不大于约10.6％，更优选为不大于约10.5％，更优选为不大于约10.4％，更优选为不大于约10.3％，更优选为不大于约10.2％，更优选为不大于约10.1％，更优选为不大于约10％，更优选为不大于约9.9％，更优选为不大于约9.8％，更优选为不大于约9.7％，更优选为不大于约9.6％，更优选为不大于约9.5％，更优选为不大于约9.4％，更优选为不大于约9.3％，更优选为不大于约9.2％，更优选为不大于约9.1％，更优选为不大于约9％，更优选为不大于约8.9％，更优选为不大于约8.8％，更优选为不大于约8.7％，更优选为不大于约8.6％，更优选为不大于约8.5％，更优选为不大于约8.4％，更优选为不大于约8.3％，更优选为不大于约8.2％，更优选为不大于约8.1％，更优选为不大于约8％，更优选为不大于约7.9％，更优选为不大于约7.8％，更优选为不大于约7.7％，更优选为不大于约7.6％，更优选为不大于约7.5％，更优选为不大于约7.4％，更优选为不大于约7.3％，更优选为不大于约7.2％，更优选为不大于约7.1％，更优选为不大于约7％，更优选为不大于约6.9％，更优选为不大于约6.8％，更优选为不大于约6.7％，更优选为不大于约6.6％，更优选为不大于约6.5％，更优选为不大于约6.4％，更优选为不大于约6.3％，更优选为不大于约6.2％，更优选为不大于约6.1％，更优选为不大于约6％，更优选为不大于约5.9％，更优选为不大于约5.8％，更优选为不大于约5.7％，更优选为不大于约5.6％且最优选为不大于约5.5％。在一些实施方案中，组合物中的esa的初始浓度可以是不大于约0.5％，优选为不大于约0.2％，更优选为不大于约0.1％，更优选为不大于约0.05％且最优选为不大于约0.025％。在一些实施方案中，esa形成可能受到氧依赖性机制影响，使得可接近组合物的还原氧可能降低esa形成的速率。在一些实施方案中，可通过用除氧气之外的气体(优选为惰性气体)代替一些或全部氧气来减少存在于含有组合物的小瓶的顶部空间中的氧气，从而至少部分降低esa产生的速率。在一些实施方案中，可用氮气和/或氩气代替存在于含有组合物的小瓶的顶部空间中的部分或全部氧气。在一些实施方案中，操纵组合物的顶部空间气体，使得组合物中组分的降解最小化。术语“顶部空间”是指容器中产品上方的气体空间。可操纵顶部空间气体以减少其中存在的氧气的量。在一些实施方案中，顶部空间气体中的氧气量是不大于约15％v/v的总气体，优选为不大于约13％，更优选为不大于约10％，更优选为不大于约5％，更优选为不大于约2.5％，更优选为不大于约1％且最优选为约0％。在本发明的一些实施方案中，可减少组合物的某些组分的浓度，使得在一段保质期之后组合物中的esa浓度降低。在一些实施方案中，在一段保质期之后存在于组合物中的esa的浓度至少部分地通过降低组合物中的抗氧化剂的初始浓度来降低。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物的某些组分的浓度，例如抗氧化剂的初始浓度被降低，使得与其中不存在某些组分的组合物相比，esa产生的速率降低至少约25％，更优选为至少约50％，最优选为至少约75％。本发明提供了可能具有低水平的氧化降解物的组合物。术语“氧化降解物”是指可能至少部分地归因于组合物的一种或多种组分参与的氧化反应的任何杂质。在一些实施方案中，氧化降解物可通过肾上腺素的氧化形成。氧化降解物的实例包括但不限于肾上腺素红、肾上腺素黄、黑色素及其类似物。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的氧化降解物的浓度在一段保质期之后可以是不大于约1％，优选为不大于约0.1％，更优选为不大于约0.05％，更优选为不大于约0.04％，更优选为不大于约0.03％，更优选为不大于约0.02％且最优选为不大于约0.01％。在一些实施方案中，在一段保质期之后，存在于组合物中的氧化降解物的浓度可能使得组合物不经历物理变化。物理变化的实例包括但不限于颜色变化和不溶性颗粒形成。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中氧化降解物的形成速率和/或浓度可被组合物的其它组分降低。在一些实施方案中，组合物中氧化降解物的形成速率和/或浓度可被抗氧化剂降低。在一些实施方案中，组合物中氧化降解物的形成速率和/或浓度可通过减少可接近组合物的氧气的量而降低。在一些实施方案中，组合物中氧化降解物的形成速率和/或浓度可通过用非氧气优选为诸如氮气和/或氩气的惰性气体代替含有组合物的小瓶的顶部空间中的一些或全部氧气而减少。在一些实施方案中，本发明可具有低水平的降解物杂质a、杂质b和/或未知物c。在一些实施方案中，杂质a可以是具有以下结构的化合物：在一些实施方案中，杂质b可以是具有以下结构的化合物：在一些实施方案中，未知物c可通过约380nm的λmax表征。在一些实施方案中，未知物c可通过其使用hilic(亲水相互作用液相色谱)的洗脱峰来表征，这在不同物质之间是不同的。在一些实施方案中，未知物c可使用根据表1-3所述的条件的混合物的等度hilic分离来表征。表1列出了可用于等度hilic分离的流动相的组成。表1：等度流动相的组成表1的甲酸铵缓冲液可如下制备：将1.5g的氯化钠，5.0ml的甲酸和3.0ml的6n氢氧化铵加入到1.0l的水中。可通过0.45ìm的尼龙膜将该溶液真空过滤。必要时制备可按比例放大。表2列出了可用于等度hilic分离的不同条件。表2：hilic分离的等度流动相等度水％流动相a％流动相b％1587.512.5188020227030如下可通过首先制备肾上腺素/降解物本体溶液来制备肾上腺素hilic杂质标志物溶液(epihilicims)：在干净透明的2l玻璃瓶中，在约800ml的水中溶解氯化钠(6.147g)和酒石酸(2.251g)，并向溶液中加入5.0n(6.25ml)的氢氧化钠并混合，向溶液中加入焦亚硫酸钠(1.425g)并混合以溶解，向溶液中加入肾上腺素(1.1334g)在hcl1.0n(6.6ml)中的溶液，然后加水至1005.9的最终溶液重量，并充分混合。然后，可将肾上腺素/降解物本体溶液置于在防护罩中的带盖的瓶中，在灯持续打开的荧光灯下以约1000lux的光照量持续12天。然后，可如下在500ml的透明玻璃瓶中制备肾上腺素hilic杂质标志物溶液(epihilicims)：加入肾上腺素/降解物本体溶液(500ml)，加入hcl1.0n(6.0ml)，然后混合(最终ph为3.2)，加入esa(9.5mg)并混合以溶解，加入肾上腺素红(5.6mg)并混合以溶解，通过取出10ml的溶液，然后加入并溶解盐酸肾上腺酮(4.7mg)制备肾上腺酮储备混合物，将肾上腺酮储备混合物(0.8ml)加回到本体混合物中，并充分混合。可使用表3中列出的条件分析包含未知物c的肾上腺素hilic杂质标志物溶液(epihilicims)。表3：等度hilic分离的色谱条件表4列出了使用根据表2的15％等度水制剂，在346nm的检测波长下根据上述规格的等度hilic分离的相关特征峰。表4：使用具有15％水和346nm检测的等度hilic的杂质标志物溶液的色谱法时间(分钟)吸光度(au)未知物c约21约0.001表5列出了使用根据表2的18％等度水制剂，在346nm的检测波长下根据上述规格的等度hilic分离的相关特征峰。表5：使用具有18％水和346nm检测的等度hilic的杂质标志物溶液的色谱法表6列出了使用根据表2的22％等度水制剂，在346nm的检测波长下根据上述规格的等度hilic分离的相关特征峰。表6：使用具有22％水和346nm检测的等度hilic的杂质标志物溶液的色谱法时间(分钟)吸光度(au)未知物c约8.5约0.002使用所述等度hilic的杂质标志物溶液的色谱输出也显示在图1(15％的水)、图2(18％的水)和图3(22％的水)中。在一些实施方案中，可使用梯度hilic方法来表征未知物c。可使用表7和8中列出的条件分析包含未知物c的肾上腺素hilic杂质标志物溶液(epihilicims)。表7列出了可用于梯度hilic分离的流动相的组成。表7：梯度流动相的组成表8列出了梯度hilic方法的溶剂程序。表8：梯度hilic方法的溶剂程序。梯度hilic的色谱条件与表3中列出的那些相同。图4中示出了在280nm、292nm、346nm和380nm的检测波长下使用根据上述规格的梯度hilic的杂质标志物溶液的色谱输出。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的杂质a、杂质b和未知物c的浓度总和不大于约5％，优选为不大于约4％，更优选为不大于约3％，更优选为不大于约2％，更优选为不大于约1％且最优选为不大于约0.5％。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的杂质a的浓度可以是不大于约2％，优选为不大于约1.9％，更优选为不大于约1.8％，更优选为不大于约1.7％，更优选为不大于约1.6％，更优选为不大于约1.5％，更优选为不大于约1.4％，更优选为不大于约1.3％，更优选为不大于约1.2％，更优选为不大于约1.1％，更优选为不大于约1％，更优选为不大于约0.9％，更优选为不大于约0.8％，更优选为不大于约0.7％，更优选为不大于约0.6％，更优选为不大于约0.5％，更优选为不大于约0.4％，更优选为不大于约0.3％，更优选为不大于约0.2％且最优选为不大于约0.1％。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的杂质b的浓度可以是不大于约2％，优选为不大于约1.9％，更优选为不大于约1.8％，更优选为不大于约1.7％，更优选为不大于约1.6％，更优选为不大于约1.5％，更优选为不大于约1.4％，更优选为不大于约1.3％，更优选为不大于约1.2％，更优选为不大于约1.1％，更优选为不大于约1％，更优选为不大于约0.9％，更优选为不大于约0.8％，更优选为不大于约0.7％，更优选为不大于约0.6％，更优选为不大于约0.5％，更优选为不大于约0.4％，更优选为不大于约0.3％，更优选为不大于约0.2％且最优选为不大于约0.1％。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物中的未知物c的浓度可以是不大于约2％，优选为不大于约1.9％，更优选为不大于约1.8％，更优选为不大于约1.7％，更优选为不大于约1.6％，更优选为不大于约1.5％，更优选为不大于约1.4％，更优选为不大于约1.3％，更优选为不大于约1.2％，更优选为不大于约1.1％，更优选为不大于约1％，更优选为不大于约0.9％，更优选为不大于约0.8％，更优选为不大于约0.7％，更优选为不大于约0.6％，更优选为不大于约0.5％，更优选为不大于约0.4％，更优选为不大于约0.3％，更优选为不大于约0.2％且最优选为不大于约0.1％。在一些实施方案中，组合物中的杂质a、杂质b和/或未知物c的存在可至少部分地与氧的存在相关，使得可接近组合物的还原氧可减少存在于组合物中的杂质a、杂质b和/或未知物c的量。在一些实施方案中，可通过用除氧气之外的气体(优选为惰性气体)代替一些或全部氧气来减少存在于含有组合物的小瓶的顶部空间中的氧气，从而至少部分地减少存在于组合物中的杂质a、杂质b和/或未知物c的量。在一些实施方案中，可用氮气和/或氩气代替存在于含有组合物的小瓶的顶部空间中的部分或全部氧气。在一些实施方案中，组合物的其它组分可以在一段保质期之后减少存在于组合物中的杂质a、杂质b和/或未知物c的量和/或降低杂质a、杂质b和/或未知物c形成速率的浓度存在。在一些实施方案中，组合物的其它组分可通过干扰涉及组合物的其它组分的相互作用而在一段保质期之后减少存在于组合物中的杂质a、杂质b和/或未知物c的量。在一些实施方案中，组合物的其它组分可通过干扰涉及肾上腺素的氧化过程而在一段保质期之后减少存在于组合物中的杂质a、杂质b和/或未知物c的量。在一些实施方案中，组合物的其它组分可通过与存在于组合物中的痕量金属相互作用而在一段保质期之后减少组合物中的杂质a、杂质b和/或未知物c的存在。在一些实施方案中，过渡金属络合剂可在一段保质期之后减少存在于组合物中的杂质a、杂质b和/或未知物c的量。本发明提供可具有延长的保质期的组合物。如整个该申请中所用，术语“保质期”是指产品在变得不适合医学使用之前可被存储的时间长度。不适合医学使用的组合物的实例包括但不限于具有不可接受的高杂质水平和/或存在本文所述的物理变化如颜色变化和/或存在不溶性颗粒的组合物。在一些实施方案中，组合物的保质期可以是1个月，优选为2个月，更优选为3个月，更优选为4个月，更优选为5个月，更优选为6个月，更优选为7个月，更优选为8个月，更优选为9个月，更优选为10个月，更优选为11个月，更优选为12个月，优选为13个月，更优选为14个月，更优选为15个月，更优选为16个月，更优选为17个月，更优选为18个月，更优选为19个月，更优选为20个月，更优选为21个月，更优选为22个月，更优选为23个月，更优选为24个月，更优选为25个月，更优选为26个月，更优选为27个月，更优选为28个月，更优选为29个月，更优选为30个月，更优选为31个月，更优选为32个月，更优选为33个月，更优选为34个月，更优选为35个月且最优选为36个月。在一些实施方案中，保质期可基于产品呈现而变化。在一些实施方案中，保质期可通过测量可指示组合物不适于医学使用的组合物的某些特征来确定。在一些实施方案中，保质期可通过测量在25℃和60％相对湿度下储存后组合物中的杂质的浓度来确定。在一些实施方案中，保质期可通过测量在37℃和65％相对湿度下储存后组合物中的杂质的浓度来确定。在一些实施方案中，保质期可通过使用概述在日期为2003年2月6日的“ich协调三方原则：新药物和产品的稳定性试验q1a(r2)(ichharmonisedtripartiteguideline:stabilitytestingofnewdrugsubstancesandproductsq1a(r2))”中的指南来测量组合物中的杂质的浓度来确定，其公开内容通过引用其全部内容并入本文。例如，可通过测量在以下条件下储存后杂质的浓度来测定长期、加速和中间(如果适当)储存条件的保质期，其中组合物被包装在与提出用于储存和分配的包装相同的或模拟提出用于储存和分配的包装的容器封闭系统中。在一些实施方案中，保质期可至少部分地归因于组合物中的杂质的浓度，使得杂质浓度和/或杂质形成速率的降低延长组合物的保质期。本发明提供了可具有至少部分地影响本文所述的任何机理的初始ph的组合物。在一些实施方案中，组合物的初始ph可以使得组分降解的速率最小化。例如，组合物的初始ph可以使得在一段保质期之后，d-肾上腺素的形成速率最小化。在一些实施方案中，组合物的初始ph范围可以在约3.5至4.5的范围内，优选为约3.6至4.4的范围内，更优选为约3.7至4.3的范围内，更优选为约3.8至4.2的范围内，更优选为约3.9至4.1的范围内且最优选为约4.0。在一些实施方案中，可选择组合物的组分使得组合物的ph在优选的范围内。例如，在一些实施方案中，ph提高剂可存在于组合物中，使得组合物的ph高于另外不存在ph提高剂的情况。在一些实施方案中，初始ph可以使得组合物符合工业要求，例如由usp37-nf32，s2，专论强制的总酸度的限度。本发明还提供了在一段保质期之后可抵抗显著的ph变化的组合物。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物的ph范围可在约2.5至5的范围内，优选为约2.6至4.9的范围内，更优选为约2.7至4.8的范围内，更优选为约2.8至4.7的范围内，更优选为约2.9至4.6的范围内，更优选为约3.0至4.5的范围内，更优选为约3.1至4.4的范围内，更优选为约3.2至4.3的范围内，更优选为约3.3至4.2的范围内，更优选为约3.4至4.1的范围内，且最优选为约3.5至4.0的范围内。在一些实施方案中，可选择组合物的组分使得在一段保质期限之后的组合物的ph范围在优选的范围内。例如，在一些实施方案中，ph提高剂可存在于组合物中，使得在一段保质期限之后的组合物的ph范围高于另外不存在ph提高剂的情况。在一些实施方案中，在一段保质期限之后，组合物的ph范围可以使得组合物的组分的降解减少。在一些实施方案中，在一段保质期限之后，组合物的ph范围可以使得d-肾上腺素的形成减少。在一些实施方案中，在一段保质期限之后，组合物的ph范围可以使得存在于组合物中的d-肾上腺素的量在本文所述的优选范围内。在一些实施方案中，在一段保质期之后，ph范围可以使得抗氧化剂的降解减少。例如，可减少亚硫酸氢盐转化为二氧化硫。与优选的ph范围之外的组合物相比，减少亚硫酸氢盐转化为二氧化硫可至少部分地导致在一段保质期之后存在于组合物中的抗氧化剂的比例较高。在一些实施方案中，在一段保质期之后，组合物的ph范围与组合物的初始ph相比没有显著变化。在一些实施方案中，ph范围的变化可以不同于组合物的初始ph不大于约1个单位，优选为不大于约0.9个单位，更优选为不大于约0.8个单位，更优选为不大于约0.7个单位，更优选为不大于约0.6个单位，更优选为不大于约0.5个单位，更优选为不大于约0.4个单位，更优选为不大于约0.3个单位，更优选为不大于约0.2个单位，最优选为不大于约0.1个单位。在一些实施方案中，在一段保质期之后，ph可能不会低于3.5。在一些实施方案中，ph范围可以使得组合物符合由usp37-nf32，s2，专论强制的总酸度的限度。本发明提供了单剂量和/或多剂量制剂形式的组合物。在一些实施方案中，可将组合物包含在小瓶中。在一些实施方案中，小瓶可包括透明玻璃、琥珀色玻璃或塑料。在一些实施方案中，小瓶的体积可以在约0.1至500ml的范围内，优选为约0.5至250ml的范围内，更优选为约1至100ml的范围内且最优选为约10至50ml的范围内。在一些实施方案中，组合物可以存在于1ml的小瓶中。在一些实施方案中，组合物可以存在于30ml的小瓶中。在一些实施方案中，1ml的小瓶可以是单剂量制剂。在一些实施方案中，30ml的小瓶可以是多剂量制剂。在一些实施方案中，相同的小瓶可用于组合物的多次施用，多达初始使用之后约10天，优选为多达约15天，更优选为多达约30天，更优选为多达约45天且最优选为多达约60天。在一些实施方案中，组合物可以是冻干的。在一些实施方案中，可将组合物包含在自动注射器中(autoinjector)。本发明还提供了制备本发明的药物组合物的方法。在进行本发明组合物的制备方法的一些实施方案中，可如下制备本体溶液：可将如通过wfiusp/epo2探针测量的其溶解氧含量在可接受范围内的注射用水加入到保持在氮气压力下的制造罐中。然后，可加入并混合张力调节剂。然后，可在混合的同时将ph提高剂加入到溶液中。然后，可在混合的同时将金属络合剂加入到溶液中。然后，可以在混合的同时加入抗氧化剂。在装备有搅拌棒的另一容器中，可将ph降低剂与活性剂组合。然后，可在将混合物在氮气下加入到制造罐中之前，使用分离容器中的搅拌棒将ph降低剂和活性剂一起搅拌。然后，可使用移液管用注射用水冲洗单独的容器，并加入到制造罐中，注射用水的溶解氧含量在如通过wfiusp/epo2探针测量的可接受范围内。该冲洗步骤可重复1至3次。然后，可在使用注射用水调节溶液的最终净重之前，将溶液混合。本发明还提供了用于治疗或减轻与医学病症相关的症状的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的药物组合物。待治疗的病症的实例包括支气管痉挛、敏感性反应、心律失常、gi和肾出血、浅表性出血、早产、低血糖和心源性、出血性和创伤性休克。在一些实施方案中，本发明提供了减少变态反应(1型)包括过敏反应相关的症状，和/或眼内手术期间的散瞳的诱导和维持的方法。给药方法的实例包括可皮下、前房内、静脉内和肌内注射、输注、动脉内给药、心脏内注射、气管内给药、骨内给药、口腔吸入、局部给药和眼用灌洗剂形式。除非另有说明，否则本文中所有浓度(除杂质百分比之外)均表示为组合物的重量/体积百分比(w/v％)。通过仅为了说明的目的给出的以下非限制性实施例进一步描述本发明。实施例1-18代表根据本发明的实施例组合物。实施例1成分浓度(mm)肾上腺素1-10张力调节剂75-150抗氧化剂1-10ph降低剂2-11过渡金属络合剂0.1-15水填充达到最终总体积实施例2成分浓度(mm)肾上腺素4-8张力调节剂90-140抗氧化剂2-6ph降低剂4-8过渡金属络合剂0.2-2水填充达到最终总体积实施例3实施例4成分浓度(mm)肾上腺素1-10氯化钠75-150焦亚硫酸钠1-10盐酸4％溶液2-11乙二胺四乙酸二钠二水合物0.1-15水填充达到最终总体积实施例5成分浓度(mm)肾上腺素1-10张力调节剂75-150ph提高剂10-70抗氧化剂1-10ph降低剂2-11水填充达到最终总体积实施例6实施例7成分浓度(mm)肾上腺素3-11氯化钠80-160酒石酸7-21氢氧化钠15-30焦亚硫酸钠1-10盐酸4％溶液1-10水填充达到最终总体积实施例8成分浓度(mg/ml)肾上腺素1-9氯化钠1-10酒石酸2-15氢氧化钠1-5焦亚硫酸钠1-12盐酸4％溶液0-6(ml/ml)水填充达到最终总体积实施例9实施例10成分浓度(mm)肾上腺素1-10张力调节剂75-150ph提高剂10-70抗氧化剂1-10ph降低剂2-11过渡金属络合剂0.1-15水填充达到最终总体积实施例11成分浓度(mm)肾上腺素4-8张力调节剂90-140ph提高剂30-50抗氧化剂2-6ph降低剂4-8过渡金属络合剂0.2-2水填充达到最终总体积实施例12成分浓度(mm)肾上腺素3-11氯化钠80-160酒石酸7-21氢氧化钠15-30焦亚硫酸钠1-10盐酸4％溶液1-10乙二胺四乙酸二钠二水合物0-5水填充达到最终总体积实施例13成分浓度(mm)肾上腺素1-15氯化钠75-150乳酸5-25氢氧化钠15-30焦亚硫酸钠1-10盐酸4％溶液1-10乙二胺四乙酸二钠二水合物0.5-8.5水填充达到最终总体积实施例14实施例15成分浓度(mm)肾上腺素1-10张力调节剂75-150ph提高剂10-70抗氧化剂1-10防腐剂10-50ph降低剂2-11过渡金属络合剂0.1-15水填充达到最终总体积实施例16实施例17成分浓度(mg/ml)肾上腺素1-10氯化钠4-12乳酸0.5-15氢氧化钠1-5焦亚硫酸钠0.1-10.1氯丁醇，含水3-12盐酸4％溶液0.1-5(ml/ml)乙二胺四乙酸二钠二水合物1-15水填充达到最终总体积实施例18成分浓度(mm)肾上腺素1-15氯化钠50-150酒石酸5-20氢氧化钠15-30焦亚硫酸钠3-18氯丁醇，含水10-30盐酸4％溶液1-10四亚乙基五胺0.5-10.5水填充达到最终总体积当前第1页12