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本申请要求递交于2015年4月28日的美国专利申请序列号62/153,876的优先权，其通过引用全部并入本申请中。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
不适用。
背景
众所周知，化学疗法和放射疗法可以是神经毒性的，产生可以造成神经病变和/或认知损害的神经损伤。癌症幸存者的一个重要的团体报道了治疗后持续的认知问题，强调了记忆、工作记忆和注意力困难[2]。随之产生的对于日常功能、重返工作岗位和生活质量的影响被描述为患者面临的最为棘手的生存问题[3]。这样的化学疗法引发的认知损害(cici)已被若干方式证实。首先，目标神经心理学测试表明在17-50％的幸存者中在处理速度、注意力/专注力、执行功能以及语言和视觉记忆方面的损害，所述损害在治疗后持续数年[4]。其次，癌症幸存者的神经影像学研究已将在记忆和执行功能任务中损害的表现与对这些任务重要的区域(如，海马区域和前额叶皮质[5,6])在大脑形态学和激活模式的改变，和与认知损害相关的大量白质异常相关联[7]。
进一步的证据表明，化学疗法和放射疗法具有神经毒性的副作用。许多患者，特别是那些接受紫杉烷(如多西他赛)和铂化合物(如奥沙利铂(oxaliplatin))的，在化学疗法期间发展出疼痛的和致残的神经病变。估计值存在差异，在治疗期间经历化学疗法引发的外周神经病变(cipn)的患者在70-90％之间[8]。cipn可以以从手和脚开始，并且有时涉及胳膊和腿的进行性的和持久的刺痛麻木、剧烈疼痛和对寒冷和触觉的高度敏感呈现。cipn是治疗期间不适的重要来源，并且可以是治疗中导致剂量下降或在极少数情况下，化学疗法结束的限速因素。这些影响是持久的。在治疗后6个月，30％的患者仍然经历cipn[8]并且在10-20％的患者中是不可逆的[9]。cipn对患者在治疗后的生活质量、睡眠和情绪具有明显的严重负面影响[9]。
重要地，在自主活动、焦虑、快感缺乏或者抑郁样行为不存在变化的情况下，在认知测试中的损害可以发生[16]。此外，在实验室大鼠中，认知损害比痛觉超敏持续时间长，表明在认知测试中表现不佳与和疼痛相关的残疾不相关[11]。
化学疗法可以导致可以促成健康的恶性循环的不活动(inactivity)、乏力和嗜睡。增加自发活动的干预措施可以缓解这个情况，并且改善癌症幸存者的身体、神经和精神健康。
化学疗法可以导致能够损害癌症幸存者的生活质量的抑郁、焦虑、生理节律障碍(包含睡眠受损、精神健康问题、神经精神病学的和神经心理病症)。
nad+的水平随着年龄下降[17]，并且被在人类和啮齿动物中的卡路里限制和运动提高。提高nad+的干预措施(例如，卡路里限制和运动)已经显示降低癌症风险和预防肿瘤生长[19,20]，并且降低cipn和cici[42]。
nad+前体烟酰胺单核苷酸(nmn)和烟碱核糖甙(nr)在老龄小鼠中已经显示改善新陈代谢和逆转老化的面貌[17]。
轴突变性频繁发生在神经退行性疾病和外周神经病变中。在缓慢华勒变性(wlds)小鼠中，横断的轴突的变性被烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)合成酶、烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(nmnatl)过度表达的融合蛋白延缓。在神经元培养中，wld(s)和nmnatl两者自身在预防轴突变性中是起作用的。
在受伤的、患病的或变性的神经细胞中，nad+水平减少(arakietalscience2004)。
总之，使用化学疗法和/或放射疗法的抗癌治疗以严重的副作用为代价，为许多癌症提供了增加的存活率，所述严重的副作用对幸存者的生活质量具有有意义的影响，在cipn和认知损害的情况下，所述严重的副作用影响正在进行的治疗的可行性。因此，需要新的治疗策略以治疗或预防化学疗法和/或放射疗法引发的认知损害和/或神经病变。
神经元损伤或损害可以有各种各样的病因。
神经元损伤可以引起认知缺陷，如记忆下降、处理速度减慢、专注力/注意力下降、空间、语言和视觉记忆受损、执行功能受损、社交互动受损、语言和非语言交流受损，以及社交互动受损。
神经元损伤可以进一步引起精神健康病症，如抑郁、焦虑、自我伤害和自杀的风险、物质成瘾和滥用。
简述
本发明在一方面公开了一种用于在受试者中预防、治疗神经病变和/或疼痛以及相关病症，或者提供对神经病变和/或疼痛以及相关病症增加的耐受性的方法，所述相关病症包含痛性痉挛、神经肌肉麻痹、知觉丧失/麻木、刺痛感、运动技能丧失、性功能障碍。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中改善认知功能的方法，所述认知功能包含记忆、处理速度、执行功能、注意力、专注力和总体智力。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中预防或治疗认知缺陷、神经认知缺陷或神经发育病症的方法。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中增加自发活动、增加的忍耐力和耐力的方法。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在有需要的受试者中预防或治疗不活动、乏力、嗜睡和忧郁的方法。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中预防或治疗抑郁、焦虑、创伤后应激障碍，以及其他精神健康和心理病症的方法。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中预防或治疗与神经损伤和/或损害相关的性功能障碍的方法。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中改善神经元功能和运动技能的方法。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中预防或治疗神经毒性损伤的方法。所述方法包括施用有效量的药剂至所述受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平，借此所述神经毒性损伤被预防，所述受试者已经经历心理或生理压力、暴露于有毒化学物质、辐射、休克、爆炸冲击、触电、机械性损伤、手术损伤、热损伤、衰竭、低氧、缺氧、失血、中风、炎症、自身炎症、感染、伤口愈合、营养不良、药物成瘾、药物过量、或其他损伤、或将暴露于所述压力。
我们在本发明中公开了升高nad+的水平改善认知性能并且预防神经认知衰退。
我们在本发明中公开了升高nad+的水平治疗疼痛，并且增加对疼痛的耐受性。
我们在本发明中公开了升高nad+的水平增加自发活动、忍耐力和耐力。
本公开在第一方面包含一种用于在疾病、心理压力、生理压力、暴露于有毒化学物质、辐射、休克、爆炸冲击、触电、机械性损伤、手术损伤、热损伤、衰竭、低氧、缺氧、失血、中风、营养不良、药物成瘾、药物过量、伤口愈合、炎症、感染、暴露于污染(如空气或水污染)，或其他损伤期间，预防对神经组织的毒性和损伤的方法。
在一些实施方案中，被预防的所述神经毒性损伤是引起神经认知损害的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述神经毒性损伤是引起疼痛和/或外周神经病变的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述神经毒性损伤是引起身体不活动、嗜睡或乏力的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述神经毒性损伤是引起抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、睡眠受损或者其他生理节律障碍、精神健康受损或其他神经心理病症的损伤。
本公开在另一方面包含一种用于治疗疼痛，和提供对增加的疼痛的耐受性的方法。
我们在本发明中公开了升高nad+的水平提供对抗化学疗法引发的对健康的神经组织的毒性的强大的保护，并且可以预防或治疗化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变(cipn)、化学疗法和/或放射疗法引发的认知损害(cici)，和化学疗法和/或放射疗法引发的不活动、嗜睡、乏力、焦虑、抑郁、睡眠受损或者其他生理节律障碍、精神健康受损或其他神经心理病症。
本公开在另一方面包含一种用于在受试者中预防化学疗法和/或放射疗法引发的神经毒性损伤的方法。所述方法包含施用有效量的药剂至所述受试者的步骤，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平，借此所述化学疗法引发的所述神经毒性损伤被预防，所述受试者已经经历所述化学疗法、正在经历所述化学疗法和/或所述放射疗法，或将要经历所述化学疗法和/或所述放射疗法。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法引发的认知损害(cici)相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变(cipn)相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的不活动、嗜睡或乏力相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的损伤是与化学疗法和/或反射疗法引发的抑郁、焦虑、睡眠受损、生理节律障碍、精神健康受损，或其他神经心理的或神经精神病学的病症相关的损伤。
在一些实施方案中，药剂在化学疗法药剂被施用到受试者之前、同时，或之后被施用。在一些这样的实施方案中，所述化学疗法药剂选自由顺铂、卡铂、奥沙利铂、环磷酰胺、六甲蜜胺、普卡霉素(plicamydin)、苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、福莫司汀(fotemustine)、罗氮芥、链唑霉素、白消安、达卡巴嗪、氮芥(mechlorethamine)、甲基苄肼(procarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派、乌拉莫司汀(uramustine)、紫杉酚、多西他赛(docetaxel)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、依托泊苷、替尼泊甙、甲氨蝶呤、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷(fluxuridine)、吉西他滨(gemcitabine)、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、戊柔比星、博来霉素、羟基脲、丝裂霉素、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、氨基酮戊酸、氨基酮戊酸甲酯(methylaminolevulinate)、卟吩姆钠(porfimersodium)、维替泊芬(verteporfin)、阿利维a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷、门冬酰胺酶、蓓萨罗丁(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、塞来昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukindiftitox)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀、吉非替尼(gefitinib)、羟基尿素(hydroxycarbamide)、伊马替尼(imatinib)、喷司他丁、马索罗酚(masoprocol)、米托坦、培门冬酶(pegaspargase)、维a酸及其组合组成的组。
在一些实施方案中，所述药剂在放射疗法之前、同时，或之后被施用。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂是nad+前体。在一些这样的实施方案中，所述nad+前体选自由烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟碱酸、烟酰胺、烟碱核糖甙(nr)、烟碱酸单核苷酸、烟碱酸核糖甙、aicar、腺苷、腺嘌呤、一磷酸腺苷、前述任一项的类似物、异质或同质二聚体、寡聚物或多聚物，或其盐或前体药物组成的组。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂以每天0.5-5克之间的剂量被施用。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂选自由参与nad+生物合成的酶、这样的酶的酶促活性片段、编码参与nad+生物合成的酶的核酸和这样的核酸的酶促活性片段组成的组。在一些实施方案中，所述酶是nmnat-1、nmnat2、nmnat3或nampt。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂是参与nad+生物合成的酶的活化剂。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂是nad+消耗酶(如cd38或parp)的抑制剂。在一实施方案中，所述药剂可以包含芹菜甙元(apigenin)、木犀草素(luteolin)、酪氨酸蛋白激酶抑制剂8(tryphostin8)和gsk研发的一些化合物：噻唑并喹啉和噻唑并喹唑啉(thiozoloquin(az)olin(on)es)。参见haffnercdetaljmedchem2015。
在一些实施方案中，所述受试者是人。
本公开在另一方面包含一种用于在受试者中预防化学疗法和/或放射疗法引发的神经毒性损伤的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在一方面是一种用于预防神经毒性损伤的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于预防神经认知衰退和神经性衰退的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于预防或治疗疼痛、神经病变和相关病症；并且提供对疼痛、神经病变和相关病症增加的耐受性的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于增加认知表现的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于增加自发活动、忍耐力和耐力的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于预防痛性痉挛、震颤、痉挛、麻痹、神经肌肉麻痹、听觉丧失、视力损害、味觉丧失、改善或预防技能、步态和协调衰退的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于预防或治疗与神经损伤或损害相关的性功能障碍的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于改善神经元功能和运动技能的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的认知损害(cici)相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法引发的外周神经病变(cipn)相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的不活动、嗜睡或乏力相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的抑郁、焦虑、睡眠受损、生理节律障碍或其他心理病症相关的损伤。
在一些实施方案中，所述药剂是nad+前体。在一些实施方案中，所述nad+前体选自由烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟碱酸、烟酰胺、烟碱核糖甙(nr)、烟碱酸单核苷酸、烟碱酸核糖甙、aicar、腺苷、腺嘌呤、一磷酸腺苷、前述任一项的类似物、异质或同质二聚体、寡聚物或多聚物，或其盐或前体药物组成的组。
在一些实施方案中，升高nad+的所述药剂是nad+消耗酶(如cd38或parp酶)的抑制剂。
在一些实施方案中，所述药剂选自由参与nad+生物合成的酶、这样的酶的酶促活性片段、编码参与nad+生物合成的酶的核酸，和这样的核酸的酶促活性片段组成的组。在一些这样的实施方案中，所述酶是nmnat-1、nmnat2、nmnat3或nampt。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂是参与nad+生物合成的酶的活化剂。
在一些实施方案中，本发明是一种用于制造用于预防神经损伤或衰退的药物的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
在一些实施方案中，本发明是一种用于制造用于改善神经功能，包含改善的神经认知功能的药物的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本公开在另一方面包含一种用于制造用于在受试者中预防化学疗法和/或放射疗法引发的神经毒性损伤的药物的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的认知损害(cici)相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法引发的外周神经病变(cipn)相关的损伤。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂是nad+前体。在一些这样的实施方案中，所述nad+前体选自由烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟碱酸、烟酰胺、烟碱核糖甙(nr)、烟碱酸单核苷酸、烟碱酸核糖甙、aicar、腺苷、腺嘌呤、一磷酸腺苷、前述任一项的类似物、异质或同质二聚体、寡聚物或多聚物，或其盐或前体药物组成的组。
在一些实施方案中，所述药剂选自由参与nad+生物合成的酶、这样的酶的酶促活性片段、编码参与nad+生物合成的酶的核酸和这样的核酸的酶促活性片段组成的组。在一些这样的实施方案中，所述酶是nmnat-1、nmnat2、nmnat3或nampt。
在一些实施方案中，所述药剂是参与nad+生物合成的酶的活化剂。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中治疗神经毒性损伤、神经病变，或者改善神经功能的方法。所述方法包括施用有效量的药剂至有需要的受试者，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平，借此所述神经毒性损伤的一种症状被减轻。
在一实施方案中，被治疗的所述神经毒性损伤是与认知损害相关的损伤。
在一实施方案中，被治疗的所述神经毒性损伤是与外周神经病变和/或疼痛相关的损伤。
在一实施方案中，被治疗的所述神经毒性损伤是与不活动、嗜睡和乏力相关的损伤。
在一实施方案中，被治疗的所述神经毒性损伤是与抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、睡眠受损、生理节律扰乱，或其他神经心理病症相关的损伤。
本公开在另一方面包含一种用于在受试者中治疗化学疗法和/或放射疗法引发的神经毒性损伤的方法。所述方法包含施用有效量的药剂至有需要的受试者的步骤，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平，借此所述化学疗法引发的神经毒性损伤的一种或更多种症状被减轻。
在一些实施方案中，被治疗的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法引发的认知损害(cici)相关的损伤。
在一些实施方案中，被治疗的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法引发的外周神经病变(cipn)相关的损伤。
在一些实施方案中，所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤的所述一种或更多种症状可以包含，但不限于，灼热感、刺痛感、感觉丧失、使用手指捡起或握住物体、投掷物体困难、平衡困难、行走时绊倒或跌倒，或者压力或温度敏感。
在一实施方案中，被治疗的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与不活动、嗜睡和乏力相关的损伤。
在一实施方案中，被治疗的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与抑郁、焦虑、睡眠受损、生理节律紊乱，以及其他精神健康或神经心理病症相关的损伤。
在一些实施方案中，升高nad+的药剂与现有的疼痛治疗，如扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、阿片类药物配合给予，以改善疗效，减少共施用的疼痛治疗的需要的剂量，或者代替在现存的疼痛治疗组合中的一些药剂，或者提供对疼痛增加的耐受性。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂是nad+前体。在一些这样的实施方案中，所述nad+前体选自由烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟碱酸、烟酰胺、烟碱核糖甙(nr)、烟碱酸单核苷酸、烟碱酸核糖甙、aicar、腺苷、腺嘌呤、一磷酸腺苷、前述任一项的类似物、异质或同质二聚体、寡聚物或多聚物，或其盐或前体药物组成的组。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂是nad+消耗酶(如cd38或parp)的抑制剂。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂以每天0.5-5克之间的剂量被施用。在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂选自由参与nad+生物合成的酶、这样的酶的酶促活性片段、编码参与nad+生物合成的酶的核酸，和这样的核酸的酶促活性片段组成的组。在一些这样的实施方案中，所述酶是nmnat-1、nmnat2、nmnat3或nampt。
在一些实施方案中，增加nad+的水平的所述药剂是参与nad+生物合成的酶的活化剂。
在一实施方案中，所述受试者是选自由赛马、伴侣宠物和家畜组成的组的哺乳动物。
在一些实施方案中，所述受试者是人。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中治疗神经损伤的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
在一实施方案中，被治疗或被预防的所述神经损伤是与认知损害相关的损伤。
在一实施方案中，被治疗或被预防的所述神经损伤是与外周神经病变和/或疼痛相关的损伤。
在一实施方案中，被治疗或被预防的所述神经损伤是与不活动、嗜睡和乏力相关的损伤。
在一实施方案中，被治疗或被预防的所述神经损伤是与抑郁、焦虑、睡眠受损、生理节律紊乱、精神健康受损，和其他神经心理病症相关的损伤。
在一实施方案中，被治疗或被预防的所述神经损伤是与心理或情绪压力，以及相关病症(如创伤后应激障碍)相关的损伤。
本发明在另一方面是一种用于预防、治疗疼痛和/或增加对疼痛的耐受性的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本发明在另一方面是一种用于在受试者中改善神经功能，以增强认知表现、运动技能、自发活动、耐力和忍耐力，并且提供对疼痛和神经病变的耐受性的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
本公开在另一方面包含一种用于在受试者中治疗化学疗法和/或放射疗法引发的神经毒性损伤的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
在一些实施方案中，被治疗的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发认知损害(cici)相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变(cipn)相关的损伤。
在一实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是不活动、嗜睡和乏力。
在一实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是抑郁、焦虑、睡眠受损、生理节律受损、精神健康病症和其他神经心理病症。
在一些实施方案中，所述药剂是nad+前体。在一些这样的实施方案中，所述nad+前体选自由烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟碱酸、烟酰胺、烟碱核糖甙(nr)、烟碱酸单核苷酸、烟碱酸核糖甙、aicar、腺苷、腺嘌呤、一磷酸腺苷、前述任一项的类似物、异质或同质二聚体、寡聚物或多聚物，或其盐或前体药物组成的组。
在一些实施方案中，所述药剂选自由参与nad+生物合成的酶、这样的酶的酶促活性片段、编码参与nad+生物合成的酶的核酸，和这样的核酸的酶促活性片段组成的组。在一些这样的实施方案中，所述酶是nmnat-1、nmnat2、nmnat3或nampt。
在一些实施方案中，所述药剂是参与nad+生物合成的酶的活化剂。
本公开在另一方面包含一种用于制造用于在受试者中治疗化学疗法和/或放射疗法引发的神经毒性损伤的药物的药剂，所述药剂增加nad+的水平。
在一些实施方案中，被治疗的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的认知损害(cici)相关的损伤。
在一些实施方案中，被预防的所述化学疗法和/或所述放射疗法引发的神经毒性损伤是与化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变(cipn)相关的损伤。
在一些实施方案中，所述药剂是nad+前体。在一些这样的实施方案中，所述nad+前体选自由烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟碱酸、烟酰胺、烟碱核糖甙(nr)、烟碱酸单核苷酸、烟碱酸核糖甙、aicar、腺苷、腺嘌呤、一磷酸腺苷、前述任一项的类似物、异质或同质二聚体、寡聚物或多聚物，或其盐或前体药物组成的组。
在一些实施方案中，所述药剂选自由参与nad+生物合成的酶、这样的酶的酶促活性片段、编码参与nad+生物合成的酶的核酸，和这样的核酸的酶促活性片段组成的组。在一些这样的实施方案中，所述酶是nmnat-1、nmnat2、nmnat3或nampt。
在一些实施方案中，所述药剂是参与nad+生物合成的酶的活化剂。
在另一实施方案中，所述药剂被用于预防、治疗疼痛和神经病变，或增加对疼痛和神经病变的耐受性。其的非限制性实施例包含化学物质暴露、辐射暴露、光暴露、伤口、创伤、机械压力、热压力、高温、低温、晒伤、神经性疾病，或者造成神经损伤的疾病。
在另一实施方案中，所述药剂结合或代替止痛药(如扑热息痛、阿司匹林、布洛芬或阿片类药物)被施用。本发明所公开的与所述药剂的共施用可以被使用以减低止痛药的必需剂量，和/或改善疗效，或代替对某些止痛药的需要。
在另一实施方案中，所述药剂被用于治疗造成记忆丧失或认知功能受损的神经病症，如阿兹海默病、痴呆或帕金森氏病。
本发明在另一方面是一种用于改善疼痛忍耐度的药剂，所述药剂增加nad+。
本发明在另一方面是一种用于治疗幻肢感的药剂，所述药剂增加nad+。
本发明在另一方面是一种用于治疗疼痛的药剂，所述药剂增加nad+，所述药剂在用疼痛治疗，如布洛芬、阿司匹林、扑热息痛、阿片类药物和其他疼痛治疗，治疗之前、同时、与所述疼痛治疗结合、之后被递送，或者代替所述疼痛治疗被递送。
本发明在另一方面是一种用于治疗疼痛和神经病变的药剂，所述药剂增加nad+，所述药剂在抗炎治疗的之前、同时、与所述抗炎治疗结合、之后被递送，或者代替所述抗炎治疗被递送，所述抗炎治疗包含，但不限于皮质类固醇和非类固醇抗炎药剂，所述皮质类固醇选自由地塞米松和甲基强的松龙组成的组，所述非类固醇抗炎药剂选自由布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛、cox-2抑制剂和甲灭酸组成的组。
本发明在另一方面是一种用于增加自发性身体活动、耐力和忍耐力的药剂，所述药剂增加nad+。
本发明在另一方面是一种用于改善认知表现的药剂，所述药剂增加nad+。
本发明在另一方面是一种用于治疗或对抗抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、物质滥用，以及其他精神健康或神经心理病症的药剂，所述药剂增加nad+。
本发明在另一方面是一种用于预防或治疗糖尿病性神经病的药剂，所述药剂增加nad+。
本发明在另一方面是一种用于预防或治疗物质滥用和成瘾的药剂，所述药剂增加nad+。
本发明在另一方面是一种用于预防暴露于污染引起的神经认知或神经发育病症的药剂，所述污染包含空气污染、水污染和食物污染，所述药剂增加nad+。
本发明在另一方面是一种预防或治疗神经和神经元损伤的药剂。
在一实施方案中，所述nad+前体选自由烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟碱酸、烟酰胺、烟碱核糖甙(nr)、烟碱酸单核苷酸、烟碱酸核糖甙、aicar、腺苷、腺嘌呤、一磷酸腺苷、前述任一项的类似物、异质或同质二聚体、寡聚物或多聚物，或其盐或前体药物组成的组。
在一实施方案中，所述药剂选自由参与nad+生物合成的酶、这样的酶的酶促活性片段、编码参与nad+生物合成的酶的核酸和这样的核酸的酶促活性片段组成的组。
在一实施方案中，所述酶是nmnat-1、nmnat2、nmnat3或nampt。
在一实施方案中，所述药剂是参与nad+生物合成的酶的活化剂。
附图简要说明
图1a-1d在向饮用水中加入nmn(500mg/l)之前24hr并且在有或没有nmn的共施用(200mg/kg)的单次腹腔注射阿霉素(4mg/kg)24hr之后，雄性sd大鼠经受了基线测试。a)自发性跑轮，其次是b)在第3天的用于机械性痛觉超敏(疼痛)的冯·弗雷测试。在第8天，c)使用新颖的位置识别测试来评估短期空间记忆。在第9天，d)使用新颖的物体识别测试来评估短期物体记忆。n＝8，*p<0.05，**p<0.01，****p<0.0001。dunn多重比较测试，kruskalwallis单因素方差分析。
图2a-2ba)在大脑中的mnat3-his转基因的表达的his标签免疫印迹。b)在mnat3转基因的组织(肝脏)中的软脂基肉毒碱线粒体呼吸作用。
图3a-3ca)用于探测线粒体呼吸的实验设计[43]，b)在克拉克型电极中的o2消耗率的示例追踪，c)老龄nmn处理的小鼠的肌肉线粒体的呼吸容量的变化。
详细说明
i.定义
如本文所使用的，短语“一(a)”或“一(an)”实体指一(个)种或更多(个)种该实体；例如，一化合物指一种或更多种化合物或者至少一种化合物。同样地，术语“一(a)”(或“一(an)”)、“一(个)种或更多(个)种”以及“至少一(个)种”在本文中可以可替换地使用。
如本文所使用的，术语“可选的”或“可选地”意为随后描述的事件或情形可能发生但不需要发生，并且该描述包含其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如，“可选的键”意为所述键可能存在或可能不存在，并且所述描述包含单键、双键或三键。
如本文所使用的，术语“神经病变”指涉及神经元和/或支持细胞(如例如，神经胶质、肌细胞、纤维母细胞等)的任何疾病或病况，以及特别地，涉及轴突损伤的那些疾病或病况。轴突损伤可以由外伤、由因为疾病或病况的非机械损伤、或由化学引发的伤害或损伤引起。这样的损伤的结果可以是轴突的变性或功能障碍，和功能性神经活动的丧失。产生这样的轴突损伤或与这样的轴突损伤相关的疾病或病况在大量的神经性疾病和病况中。这样的神经病变可以包含外周神经病变、中枢神经病变及其组合。此外，外周神经性病变的临床表现可以由主要集中在中枢神经系统的疾病产生，并且中枢神经系统临床表现可以由本质上是外周的或系统的疾病产生。
如本文所使用的，术语“化学疗法引发的外周神经病变”或者“cipn”指一进行性的、持久的，并且经常是不可逆转的病况，所述病况以在手和脚(有时发展到胳膊和腿)和食道处疼痛、麻木、刺痛和对寒冷敏感为特征，所述病况折磨30％和40％之间的经历化学疗法的患者。在cipn中，抗癌药物可以损害感觉和运动功能两者。症状通常在手和/或脚开始，并且慢慢蔓延至胳膊和腿。有时感觉像刺痛或麻木。其他时候，其更多的是闪痛和/或灼痛或对温度敏感。其可以包含锐痛、刺痛。cipn还可以导致听觉丧失、视力模糊和口味改变。cipn可以使执行正常的日常工作，像钉衬衫纽扣、在钱包中分拣硬币，或步行变困难。此外，运动神经元功能障碍表现，如痛性痉挛、精细运动活动困难(例如，书写或拨打电话)、步态障碍、麻痹、痉挛、震颤和虚弱。相似的障碍在放射疗法期间被观察到。
化学疗法的药剂通常根据其作用型式和/或其作用的细胞靶标被分组。例如，化学疗法的药剂可以分类为dna-相互作用式药剂(包含，拓扑异构酶抑制剂、dna链断裂剂和dna小沟结合剂)、烷基化剂、抗代谢物、微管蛋白-相互作用药剂和激素药剂。本申请的方法可适用的化学疗法的药剂可以从这些示例性的组的任何一个中选择，但不局限于此。对于化学疗法的药剂和其施用方法的详细讨论，参见通过引用并入本申请的dorr,etal,cancerchemotherapyhandbook,2dedition,pages15-34,appletonandlang(connecticut,1994)。
与cipn相关的化学疗法药物或药剂包含，但不限于，三氧化二砷(trisenox)、阿糖胞苷(cytosar-u，depocyt，非专利药物)、依托泊甙、六甲三聚氰胺(六甲蜜胺[hexalen])、异环磷酰胺(ifex，非专利药物)、甲氨蝶呤(trexall，非专利药物)、甲基苄肼(matulane)和长春花碱、沙利度胺(thalidomide)、埃博霉素(epothilones)类(如伊沙匹隆(ixempra试剂盒))、长春花生物碱(长春新碱和长春花碱)、紫杉烷(taxanes)(紫杉酚和多西他赛)、埃博霉素类(伊沙匹隆)、沙利度胺(thalomid)、来那度胺(lenalidomide)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米(velcade))和铂基药物顺铂、奥沙利铂和卡铂。
仅通过举例说明，根据本发明的方法，化学疗法的药剂可以选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、环磷酰胺、六甲蜜胺、普卡霉素、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、福莫司汀、罗氮芥、链唑霉素、白消安、达卡巴嗪、氮芥、甲基苄肼、替莫唑胺、塞替派、乌拉莫司汀、紫杉酚、多西他赛、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、六甲三聚氰胺、依托泊甙、替尼泊甙、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、戊柔比星、博来霉素、羟基脲、丝裂霉素、拓扑替康、伊立替康、氨基酮戊酸、氨基酮戊酸甲酯、卟吩姆钠、维替泊芬、阿利维a酸、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶、蓓萨罗丁、硼替佐米、塞来昔布、地尼白介素、厄洛替尼、雌莫司汀、吉非替尼、羟基尿素、伊马替尼、喷司他丁、马索罗酚、米托坦、培门冬酶、维a酸。
cipn是否出现，以及到什么程度是由药物和/或放射疗法的选择、使用时长、消耗的总量以及患者是否已经具有外周神经病变决定的。尽管症状主要是感官疼痛、刺痛、麻木、痛性痉挛、神经肌肉麻痹和温度敏感，在一些情况下，运动神经被影响，并且偶尔也会影响自主神经系统。
cipn常常遵循第一次化学疗法剂量，并且随着治疗继续，严重程度增加，但是该进展在治疗完成时呈平稳状态。铂基药物是例外；使用这些药物，感觉在治疗结束后可以继续恶化数月，并且cipn可以在治疗之后持续数十年。一些cipn似乎是不可逆转的。药物或者其他治疗常常可以对疼痛有帮助，但是麻木通常对治疗是有抵抗力的。
cipn治疗的一个主要依靠是阿片类基药物疗法。阿片类疗法呈现临床挑战，如阿片成瘾、脱瘾症状、呼吸抑制、便秘、眩晕、恶心、呕吐、便秘和身体依赖性。此外，阿片类疗法的处方向滥用和犯罪活动提供机会。从医学角度、心理学角度和从执法角度，阿片类基疗法的替代选择将是更好的。
cipn扰乱休闲、工作和家庭关系，并且cipn的疼痛常常伴随着睡眠和情绪紊乱、疲劳和功能性困难。一份2007年美国的研究发现，大多数患者不记得被告知预计是cipn，并且监测病况的医生很少询问其如何影响日常生活，而是专注于实际影响，如敏捷度和步态。不知道是什么引起了所述病况，但是微管和线粒体损伤以及神经细胞附近的血管渗漏是一些正在探索的可能性。
如本文所使用的，术语“化学疗法引发的认知障碍或损害”、“cici”、“化学疗法后认知损害”或“pcci”指可以由化学疗法治疗造成的认知损害。大约20-30％经历化学疗法的人经历一些程度的化学疗法后认知损害。
cici在癌症患者中可以严重地影响生活质量和生活本身。cici可以以多种方式表现，包含脑病综合征和精神混乱状态、癫痫活动、头痛、脑血管病合并症和中风、视觉丧失、小脑功能障碍和脊髓损伤伴脊髓病。现在知道，作为治疗的结果，一部分癌症幸存者经历了在化学疗法完成后可以持续数年的认知问题。所述认知问题包含注意力缺陷、记忆丧失和混乱的思维过程。多达70％的患者报告他们的认知困难持续远远超过治疗时间。
化学疗法和/或放射疗法引发的认知损害的病原学是很大程度上未知的，但是已经提出了几种候选机制，包含氧化应激、血脑屏障(bbb)受损、神经炎症、减少的神经发生等。
如本文所使用的，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”指以不管什么方式医治病况或症状、预防病况或疾病的建立、或者以另外的方式预防、阻碍、延迟或逆转病况或疾病或其他不期望的症状的进展的任何或全部应用。因此，术语“治疗(treating)”和“预防(preventing)”等在其最广泛的背景下被考虑，例如，治疗并不一定意味着患者被治疗直至完全恢复。类似地，在本申请中，治疗在其范围内还包含现存的神经损伤或神经病变的逆转，但不一定是其完全逆转至正常水平，所述正常水平将预期已经出现的这样的神经损伤或神经病变不存在。
如本文所使用的，术语“神经病变相关的病况”指至少部分与神经损伤，特别是外周神经系统的神经元，相关的病况。所述病况可以以这样的损伤为特征，可以作为这样的损伤的结果直接地或间接地出现，或者其自身导致这样的神经损伤。通常“神经病变相关的病况”将与神经病变，通常是外周神经病变，共享至少一个症状，这样的症状包含疼痛、知觉丧失(包含在四肢或身体末端的麻木、刺痛或灼烧感)、麻木、肌肉无力、神经肌肉反射下降、痛性痉挛、神经肌肉麻痹和性功能障碍。
如本文所使用的，术语“受试者”意为选择用于治疗或疗法的人或非人动物。如本文所使用的，短语“治疗有效的量”和“有效量”意为对以合理的比率在受试者的至少亚群体的细胞中产生期望的治疗效果是有效的药剂的量。
如本文所使用的，术语“前体药物”意为可以水解、氧化、或者以另外的方式在生理条件(体外或体内)下反应以提供如本文所描述的在本发明的方法中有用的化合物的化合物的衍生物。而前体药物通常被设计为在生理条件下在反应时提供活性化合物，前体药物可以具有与前体药物类似的活性。goodman和gilman(thepharmacologicalbasisoftherapeutics,8thed,mcgraw-hill,int.ed.1992,"biotransformationofdrugs",p13-15)；t.higuchi和v.stella(pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries)；和描述前体药物的药物设计中生物可逆载体(e.b.roche,ed.,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987)的参考文献通过引用大体上并入本文。本文所描述的化合物的前体药物可以通过以修饰在常规操作或在体内被切割成母体组分这样的方式修饰出现在所述组分中的功能基团被制备。前体药物的典型的实施例在例如wo99/33795、wo99/33815、wo99/33793和wo99/33792中描述，其因为这些教导各自通过引用并入本文。前体药物可以以增加的生物有效性为特点，并且在体内容易代谢为活性抑制剂。
前体药物的实施例包含，但不限于，本文所描述的化合物的类似物或衍生物，所述类似物或衍生物还包括可生物水解的基团，如可生物水解酰胺、可生物水解酯类、可生物水解氨基甲酸盐、可生物水解碳酸盐、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸盐类似物。前体药物的其他实施例包含本文所描述的化合物的衍生物，所述化合物的衍生物包括no、no2、ono或ono2基团。前体药物使用本领域技术人员知道的方法制备，如burger'smedicinalchemistryanddrugdiscovery(1995)172-178,949-982(manfrede.wolffed.,5thed)所描述的那些，其全部教导通过引用并入本文。
如本文所使用的，术语“盐”或“药学上可接受的盐”指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，berge等在j.pharmaceuticalsciences(1977)66:1-19中详细地描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含源自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实施例是由无机酸(如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)、或由有机酸(如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)、或通过使用其他本领域使用的方法(如离子交换)形成的氨基类的盐。其他药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。源自合适的碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n+(cl-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。药学上可接受的盐还包含，在适当的时候，用反离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
如本文所使用的，术语“溶剂化物”包含可以通过本发明的化合物与合适的无机溶剂(例如，水合物)或有机溶剂(如但不限于醇类、酮类、酯类等)形成的任何组合。这样的盐、水合物、溶剂化物等，及其制备对本领域技术人员将会是清楚的；例如，参考在us6,372,778、us6,369,086、us6,369,087和us6,372,733中描述的盐、水合物、溶剂化物等。
如本文所使用的，术语“nad+前体”指在生理条件下能够并入nad+的前体化合物。一些示例性的nad+前体包含，但不限于，色氨酸、喹啉酸、烟碱酸、烟酰胺、烟酰胺单核苷酸(nmn)、烟碱核糖甙(nr)、烟碱酸单核苷酸、烟碱酸核糖甙、aicar、腺苷、腺嘌呤、一磷酸腺苷及其类似物、异质或同质二聚体、寡聚物、多聚物和前体药物。
如本文所使用的，术语“增加nad+水平”指可以增加受试者中nad+水平的任何方式或方法。例如，通过施用有效量的药剂至受试者，可以增加受试者中的nad+水平，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。这样的药剂的实施例包含如上所述的并且如被本领域技术人员理解的任何nad+前体，如nmn或其盐或其前体药物。药剂的其他实施例可以包含参与nad+生物合成的酶(如nmnat-1或nampt)，或其酶促活性片段，或编码参与nad+生物合成的酶的核酸，或其酶促活性片段。
通过增加参与nad+生物合成(从头合成或补救途径)的酶的活性，nad+水平可以被增加。通过引用并入本文的美国专利号7,977,049中描述了参与nad+生物合成的酶，如烟酸磷酸核糖转移酶1(npt1)、吡嗪酰胺酶/烟酰胺酶1(pnc1)、烟碱酸单核苷酸腺苷转移酶1(nma1)、烟碱酸单核苷酸腺苷转移酶2(nma2)、烟酰胺n-甲基转移酶(nnmt)、烟酰胺磷酸核糖转移酶(nampt或namprt)、烟酸/烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶1(nmnat-1)和烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶2(nmnat-2)。
在一实施方案中，施用上述增加参与nad+生物合成的蛋白质或酶的活性水平的药剂至受试者，受试者中的nad+水平可以增加。
在某些实施方案中，用于这样的用途的药剂包含nad+的可溶性前体(例如，色氨酸、喹啉酸、烟酰胺单核苷酸、烟碱核糖甙和烟碱酸)、非瑟酮(fisetin)、檞皮素、白藜芦醇(resveratrol)、doi、羟基酪醇(hydroxytyrosol)、吡咯喹啉醌(pyrroloquinolinequinone)、二甲双胍、芹菜甙元、木犀草素、酪氨酸蛋白激酶抑制剂8、小檗碱、cd38抑制剂、srt-1720、sirt1活化剂、式i-xv任一项的化合物，或其功能性衍生物。
如本文所描述的，术语“经纯化的”指给定化合物的纯度。例如，当给定化合物是组合物的主要成分，即至少50％w/w纯的，化合物是“经纯化的”。因此，“经纯化的”包含至少50％w/w纯度，至少60％w/w纯度，至少70％w/w纯度，至少80％w/w纯度，至少85％w/w纯度，至少90％w/w纯度，至少92％w/w纯度，至少94％w/w纯度，至少96％w/w纯度，至少97％w/w纯度，至少98％w/w纯度，至少99％w/w纯度，至少99.5％w/w纯度，以及至少99.9％w/w纯度，其中“大体上纯的”包含至少97％w/w纯度，至少98％w/w纯度，至少99％w/w纯度，至少99.5％w/w纯度，以及至少99.9％w/w纯度。
如本文所描述的，术语“代谢物”指在施用至有需要的受试者后在体内产生的化合物。
术语“大约”意为列举的数值是在标准的实验误差内变化的范围的部分。
如本文所描述的，术语“盐”指包括阳离子和阴离子的化合物，所述化合物可以通过质子接收基团的质子化作用和/或质子提供基团的去质子化作用产生。应当注意的是，质子接收基团的质子化作用造成阳离子种的形成，其中电荷通过生理学上的阴离子的存在来平衡，反之质子提供基团的去质子化作用造成阴离子种的形成，其中电荷通过生理学上的阳离子的存在来平衡。
短语“药学上可接受的盐”意为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实施例包含，但不限于：(1)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的；或与有机酸(如乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、已二烯二酸等)形成的酸加成盐或(2)与上文列出的无机酸的任何一个的共轭碱形成的碱加成盐，其中所述共轭碱包括选自na+、k+、mg2+、ca2+、nhgr”’4-g+中的阳离子组分，其中r”’是c1-3烷基，并且g是选自0、1、2、3或4中的数字。应当理解的是，对于药学上可接受的盐的全部参考包含同一酸加成盐的如本文所限定的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
术语“剂型(preparation)”或“剂型(dosageform)”旨在包含活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员将理解，活性成分可以依据期望的剂量和药代动力学参数，以不同的剂型存在。
如本文所使用的，术语“赋形剂”指被用于制备药物组合物，并且通常是安全的、无毒的，并且生物学上或其他方面均不是不期望的，并且包含对兽用药用途和人制药用途是可接受的赋形剂的化合物。
“烟酰胺”对应于下列结构，
是b-族维生素烟酸的两种主要形式之一。烟酸的另一主要形式是烟碱酸；然而，如本文详细讨论的，烟酰胺，而非烟碱酸，是在哺乳动物中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)生物合成的主要底物。烟酰胺(nicotinamide)，除了被称作尼克酰胺(niacinamide)，还被称作3-吡啶甲酰胺、吡啶-3-甲酰胺、烟碱酸酰胺、维生素b3和维生素pp。烟酰胺具有c6h6n2o的分子式并且其分子量是122.13道尔顿。烟酰胺可从多种途径商业获得。
“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”(nad)对应于下列结构，
其产生自被nampt催化的烟酰胺到nmn的转化，和被nmnat催化的nmn到nad的后续转化。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)具有c21h27n7o14p2的分子式和663.43的分子量。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)可从如sigma-aldrich(st.louis,mo.)这样的来源商业获得。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸以两种形式存在，氧化和还原形式，分别简写为nad+和nadh。
“烟酰胺单核苷酸”(nmn)对应于下列结构，
是由在nad生物合成途径中的烟酰胺产生(nampt催化的反应)。nmn在nad生物合成途径中进一步转化为nad(nmnat催化的反应)。烟酰胺单核苷酸(nmn)具有c11h15n2o8p的分子式和334.22的分子量。烟酰胺单核苷酸(nmn)可从如sigma-aldrich(st.louis,mo.)这样的来源商业获得。
“烟碱核糖甙”(nr)对应于下列结构，
如在例如美国专利号8,106,184中所描述的被表征和合成。
“烟碱酸单核苷酸”(namn)对应于下列结构：
“烟碱酸核糖甙”(nar)对应于下列结构：
“5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸”(aicar)对应于下列结构，
ii.在化学疗法施用期间增加nad+水平预防短期和长期化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变和认知缺陷
化学疗法和放射疗法是抗癌治疗的重要的组成，并且已经导致在许多癌症中显着增加的存活率。虽然在杀死癌细胞方面是有效的，但治疗的一个关键的限制因素是，化学疗法的药剂和放射疗法对遍及身体的健康组织，包含大脑和神经系统，具有广泛的毒性。在短期内，这导致疼痛的神经病变、疲劳和神经心理损害，所有这些通常在治疗后延续数年。因此，预防和治疗化学疗法和/或放射疗法引起的神经病变和神经心理损害是改善癌症患者的生活质量和改善他们的长期健康结果的关键目标。
化学疗法和/或放射疗法引发的nad+的丧失可以导致错乱的基因表达、线粒体功能，和代谢能力降低，其可以成为由癌症化学疗法造成的神经心理病症和神经性疼痛的基础。该nad+的下降和后续的代谢和表观遗传功能障碍可以通过用细胞可渗透的nad+前体烟酰胺单核苷酸(nmn)的治疗来救护。申请人的初步数据表明，短暂的nmn治疗救护由蒽环类抗生素化学治疗剂阿霉素引起的神经认知缺陷，所述神经认知缺陷包含记忆受损、下降的自发活动、机械性痛觉超敏。
在一方面，本发明是一种通过增加受试者中nad+水平，用于预防或治疗化学疗法施用期间短期和长期化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变和认知缺陷的方法。申请人发现，增加受试者中nad+水平可以导致预防或治疗短期和长期化学疗法引发的外周神经病变。通过一个实施例，申请人证明，施用nad+前体(即，nmn)以增加受试者中nad+水平可以导致预防或治疗短期和长期化学疗法引发的外周神经病变。
在一实施方案中，用于在化学疗法和/或放射疗法施用期间在有需要的受试者中预防或治疗化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变和认知缺陷的方法包括施用有效量的药剂至受试者的步骤，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
在一实施方案中，所述药剂是nad+前体。在一具体实施方案中，所述nad+前体是nmn或其盐，或其前体药物。实施例1和图1表明，nad+前体nmn在治疗和预防阿霉素引起的记忆损害、不活动和痛觉超敏中是有效的。如图1所示，单剂量阿霉素引起的神经认知缺陷包含减少的自发性跑轮、增加的疼痛和减少的短期空间记忆。在所有这些检测中，nmn的施用显著地减少阿霉素的效果，证实nmn治疗至少可以缓解化学疗法和/或放射疗法治疗引起的神经认知缺陷。
公开的方法可以包含使用任何其他nad+前体用于增加nad+水平。例如，可以向受试者施用任何其他本领域技术人员所理解的nad+前体以增加受试者中的nad+水平。一些示例性的nad+前体可以包含氨酸、喹啉酸、烟碱酸、烟酰胺、烟酰胺单核苷酸(nmn)和烟碱核糖甙(nr)。
在一实施方案中，另外的nad+前体可以从另一已知的nad+前体(例如nmn)的二聚反应、齐聚反应和聚合反应形成。
公开的方法还可以包含使用任何其他药剂用于增加nad+水平。在一实施方案中，药剂是参与nad+生物合成的酶，或其酶促活性片段，或编码参与nad+生物合成的酶的核酸，或其酶促活性片段。例如，通过施用有效量的参与nad+生物合成的酶，或其酶促活性片段，或编码参与nad+生物合成的酶的核酸，或其酶促活性片段，可以增加受试者中nad+水平。
参与nad+生物合成的酶可以包含如通过引用并入本文的美国专利号7,977,049中描述的烟酸磷酸核糖转移酶1(npt1)、吡嗪酰胺酶/烟酰胺酶1(pnc1)、烟碱酸单核苷酸腺苷转移酶1(nma1)、烟碱酸单核苷酸腺苷转移酶2(nma2)、烟酰胺n-甲基转移酶(nnmt)、烟酰胺磷酸核糖转移酶(nampt或namprt)、烟酸/烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶1(nmnat-1)、烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶2(nmnat-2)和烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶3(nmnat-3)。
通过增加参与nad+生物合成(从头合成或补救途径)的酶的活性，nad+水平可以被增加。因此，在一实施方案中，本发明的药剂可以是能够增加相关酶的活性的任何物质。例如，药剂可以是本领域已知的活化相关酶的任何活化剂。
任何用于增加nad+水平的方式可以被用于预防或治疗在化学疗法和/或放射疗法施用期间，短期和长期化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变和认知缺陷。
在一实施方案中，化学疗法和/或放射疗法引发的外周神经病变(cipn)的症状可以包含，但不限于，灼热、刺痛(“如坐针毡”感)、感觉丧失(可以是麻木或仅仅较低的感知压力、触摸、热或冷的能力)、使用手指捡起或握住物件、投掷物件困难、平衡问题、行走时绊倒或跌倒的困难、压力或温度比平时伤害更大(主要是冷，这是所谓的冷敏感)、肌肉萎缩、肌肉无力、吞咽困难、便秘、小便困难、血压变化、神经传导速度改变伴随着反射减慢或无反射、痛性痉挛、神经肌肉麻痹和性功能障碍。这些症状的许多也与钙信号调节异常相关。
在一实施方案中，这样的外周神经病变的典型症状可以包含虚弱、麻木、感觉异常(异常的感觉，如灼热、瘙痒、刺痛(pricking)或刺痛(tingling))、性功能障碍和在手臂、手、腿和/或脚处的疼痛。神经病变还可以与线粒体功能障碍相关。这样的神经病变可以显示降低的能量水平，即降低的nad和atp水平。
在一具体实施方案中，cipn的症状可以包含触觉和冷痛觉超敏、机械和热痛觉过敏、短期或长期记忆丧失、空间认知困难、执行功能困难或工作记忆丧失。
化学疗法和/或放射疗法药剂的使用是本领域技术人员众所周知的。
为了在化学疗法和/或放射疗法施用期间在受试者中预防或治疗cipn和认知缺陷，本发明的药剂可以与化学疗法药剂的施用同时，或在化学疗法药剂的施用之后立刻，或化学疗法和/或放射疗法完成后一段时间，施用至受试者。
在一实施方案中，治疗有效的量的本发明的药剂可以与化学疗法药剂共施用。
在另一实施方案中，治疗有效的量的本发明的药剂可以在化学疗法药剂的施用之后立刻施用。对于术语“在……之后立刻”，我们意为当受试者还在接受化学疗法治疗时，药剂被施用至所述受试者。
在另一实施方案中，治疗有效的量的本发明的药剂可以在化学疗法治疗已经停止后施用，以避免这些药剂将干扰化学疗法疗效或增加肿瘤生长的可能性。
在另一实施方案中，治疗有效的量的本发明的药剂可以施用至具有长期、持久的神经性或认知问题的癌症幸存者。
在一实施方案中，本发明公开了包括药剂的组合物或制剂，所述药剂能够在受试者中增加nad+的水平。这样的组合物或制剂此外包含选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质中的药学上可接受的介质；以及如本文所描述的或本领域技术人员所理解的化合物。
在一实施方案中，本发明公开了用于制造用于治疗和/或预防本文所公开的任何疾病或健康病况的药剂的组合物或制剂。所述组合物或制剂包含选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质中的药学上可接受的介质；以及如本文所描述的或本领域技术人员所理解的化合物。
ii.增加nad+水平逆转已有的化学疗法和/或放射疗法引发的神经认知病症
在一方面，本发明是一种通过增加受试者中nad+水平用于治疗和逆转已有的cipn和认知缺陷的方法。
除了在化学疗法和/或放射疗法施用期间预防或治疗短期和长期cipn和认知缺陷，申请人预想增加nad+水平也可以治疗或逆转在受试者中已有的cipn和认知缺陷。
在一实施方案中，用于在有需要的受试者中治疗或逆转已有的cipn和认知缺陷的方法包括施用有效量的药剂至所述受试者的步骤，所述药剂增加所述受试者中nad+的水平。
在一实施方案中，所述药剂是如上文所述的或本领域技术人员所理解的任何nad+前体。
在一具体实施方案中，所述nad+前体是nmn或其盐，或其前体药物。
在一实施方案中，所述药剂是参与nad+生物合成的酶，或其酶促活性片段，或编码参与nad+生物合成的酶的核酸，或其酶促活性片段。所述酶可以是如上文所述的或本领域技术人员所理解的任何酶。
在一具体实施方案中，所述酶是nmnat-1、nmnat2、nmnat3或nampt。
在一实施方案中，所述药剂还可以是参与nad+生物合成的酶的活化剂。
在一实施方案中，所述受试者是人。
为了在受试者中预防或治疗已有的cipn和认知缺陷，本发明的药剂可以在化学疗法药剂或放射疗法的施用之后被施用至所述受试者。优选地，本发明的药剂可以在化学疗法治疗或放射疗法之后被施用。
在一实施方案中，本发明公开了包括药剂的组合物或制剂，所述药剂能够增加受试者中nad+的水平。这样的组合物或制剂包含选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质中的药学上可接受的介质；以及如本文所描述的或本领域技术人员所理解的化合物。
在一实施方案中，本发明公开了用于制造用于治疗和/或预防本文所公开的任何疾病或健康病况的药剂的组合物或制剂。所述组合物或制剂包含选自赋形剂、载体、稀释剂和等效介质中的药学上可接受的介质；以及如本文所描述的或本领域技术人员所理解的化合物。
iii.增加nad+治疗疼痛
在一实施方案中，本发明提供了施用治疗有效的量的本发明的药剂，单独或与现有的疼痛治疗相结合，以治疗或预防急性或慢性疼痛(包含神经性疼痛)的方法。疼痛可以由包含，但不限于暴露于某些药物(例如化学疗法)、辐射、化学物质暴露、伤口、烧伤、晒伤、休克、爆炸冲击、触电、炎症、感染、伤口愈合、高温、低温、机械压力、外科手术、神经性疾病、营养不良、药物成瘾、药物过量、或造成神经病变和/或疼痛的疾病的因素引发。
在另一实施方案中，所述药剂可以用于结合或替代止痛药(如扑热息痛、阿司匹林、布洛芬或阿片类药物)以治疗疼痛。如本文所公开的与所述药剂的共施用可以用于减低止痛药的必需剂量，和/或改善疗效，或代替对某些止痛药的需要。
在另一实施方案中，所述药剂被使用以提供对疼痛的耐受性。
iv.增加nad+治疗认知缺陷和改善神经认知功能
在一实施方案中，本发明提供用于在健康或有缺陷的个体中增强记忆和改善认知功能的方法。认知功能的非限制性实施例包含处理速度、执行功能、注意力持续时间和专注力、非文字记忆、视觉记忆和空间记忆。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗与认知缺陷相关的任何疾病的方法。一些示例性疾病在下面列出。然而，申请人预想本发明适用于本领域技术人员所理解的任何认知缺陷疾病。具体地，本发明提供用于治认知功能的损害的方法，所述认知功能的损害的非限制性实施例包含处理速度、执行功能、注意力持续时间和专注力、非文字记忆、视觉记忆和空间记忆。
在另一实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗暴露于污染(如空气污染(例如，pm2.5和pm10颗粒)、水污染和食物污染)引起的神经认知和/或神经发育病症的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗由心理压力(如战斗任务、治安和其他可以引起创伤后应激障碍的环境)引起的神经认知缺陷和精神健康病症的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗物质滥用和/或成瘾的方法。
原发性震颤(et)是最常见的行动障碍。其是以缓慢进行的姿势性和/或运动性震颤为特征的综合征，通常影响两个上肢。
帕金森病(pd)是与黑质纹状体多巴胺能神经元的丧失相关的进行性神经退行性病症。
阿尔茨海默病(ad)是痴呆最常见的形式。其是一种与高龄密切相关的大脑的进行性的退化性疾病。随着时间推移，具有所述疾病的人丧失他们的思考和清晰地推理、判断状况、解决问题、专心、记住有用信息、照顾他们自己以及甚至说话的能力。许多神经退行性疾病(如阿尔兹海默病)在大脑中实行其生物学影响。在一些实施方案中，公开的二聚体、低聚体和多聚体释放能够通过血脑屏障(bbb)的自由化合物。
亨廷顿病(hd)是与在基底神经节和皮质层中神经元的特定子集中的细胞丧失相关的不可治愈的、成人型、常染色体显性遗传病症。
共济失调被定义为无法保持正常的姿势和动作的平稳性。神经病学症状和病征(如癫痫和运动障碍(例如，肌张力障碍、舞蹈病))可能伴随共济失调。
紧张性精神分裂症一种在显然醒着的人中对外界刺激明显无应答性的状态。癫痫症被定义为以自发的、周期性的癫痫为特征的慢性病况；癫痫被定义为与短暂的超同步神经元放电相关的临床事件。
神经阻滞剂恶性综合征(nms)指过高热、僵硬和自主调节异常的结合，其可以作为抗精神病药物的使用的严重并发症出现。
舞蹈病是一种无意识的异常运动，其以任何肢体的生硬的、简短的、不合拍的、非反复性的运动为特征，通常与非模式化的面部表情相关。妊娠舞蹈病(cg)是用于在怀孕期间出现的舞蹈病的术语。
皮质基底神经节变性(cbgd)临床特征包含进行性痴呆、类帕金森征和肢体失用症。中枢或外周神经系统通路功能障碍可以引起自主神经功能障碍。
肌张力障碍是持续的肌肉收缩的综合征，通常产生扭曲和重复的动作或异常的姿势。书写痉挛是特定任务的局灶性肌张力障碍的一种形式。
智力迟钝(mr)是一种智力能力显著受限的病况。发育性残疾描述限制个体执行如在特定社会环境中所期望的活动和任务的能力的病况。mr和发育性残疾时常作为大脑损伤的结果同时出现。
神经棘红细胞增多症是以运动障碍、性格改变、认知退化、轴突性神经病变和癫痫为特征的进行性神经疾病。大多数患者在所述疾病的过程的一些时间点在外周血涂片上有刺状红细胞增多症。
佩利措伊斯-梅茨巴赫病(pmd)和x-连锁痉挛性截瘫2型(spg2)位于由同一基因(蛋白脂蛋白1(plp1)基因)的突变引起的x-连锁疾病的临床表现的相反的两端，并且造成有缺陷的中枢神经系统(cns)髓鞘化。临床病征通常包含眼球震颤、喘鸣、痉挛性四肢瘫痪、张力减退、认知损害、共济失调、震颤，以及在mri扫描中的弥散性脑白质病的一些组合。
进行性核上性麻痹(psp)，又名steele-richardson-olszewski综合征，是一种影响认知、眼运动和姿态的神经退行性疾病。
纹状体黑质变性(snd)是一种代表多系统萎缩(msa)的表现的神经退行性疾病。其他表现是夏-德综合征(例如，自主神经衰竭主导)和散发性橄榄体脑桥小脑变性(sopca，小脑主导)。
缺血性中风发生是由于大脑的部分的血液供给减少，引发缺血级联反应。如果剥夺氧气超过60到90秒，大脑组织停止运行，并且在几小时之后将遭受不可逆转的、可能导致组织死亡(即梗塞)的伤害。通过缩小血管腔导致血流减少，通过引起血管内的血凝块的形成，或通过释放经分解动脉粥样硬化斑块的分解小栓子，动脉粥样硬化可以破坏血液供给。当栓子在循环系统的其他地方形成时，栓子性梗塞发生，作为心房纤颤的后果，一般在心脏，或者在颈动脉。这些中断，进入脑循环，然后进入并且阻塞大脑血管。
由于侧支循环，在受缺血影响的脑组织区域内存在一系列重症程度。因此，部分组织可能立刻死亡，而其他部分可能仅仅受伤害并且可能潜在地恢复。组织可以恢复的缺血区域被称为缺血暗影区。
当氧气或葡萄糖在缺血脑组织中变为耗尽的，高能磷酸盐化合物(如三磷酸腺苷(atp))的产生不能导致组织细胞存活所必需的能量依赖过程的失效。这引发一系列造成细胞损伤和死亡的相关的事件。这些包含可以进一步导致能量耗尽和由于细胞凋亡可能触发细胞死亡的线粒体障碍。其他过程包含在脑细胞中导致电解质失衡的膜离子泵功能丧失。还有在过量的浓度下有毒性作用的兴奋性神经递质的释放。
脊髓损伤，或脊髓病变，是造成感觉和运动的丧失的脊髓紊乱。两类常见的脊髓损伤是：创伤：车祸、坠落、枪击、潜水事故等。疾病：脊髓灰质炎、脊柱裂、肿瘤、弗里德赖希共济失调等。值得注意的是，脊髓并不必须被完全断裂以丧失功能。事实上，在脊髓损伤的大多数情况下，脊髓保持完整。
外伤性脑损伤(tbi)，对大脑的外伤，也称颅内损伤，或仅仅头部损伤，发生在突发性创伤引起脑损伤时。tbi可以由闭合性头部损伤或贯穿性头部损伤造成，并且是获得性脑损伤(abi)的两个子集之一。另一个子集是非创伤性脑损伤(即，中风、脑膜炎、缺氧症)。大脑的可以被损害的部分包含大脑半球、小脑和脑干。根据对大脑的损伤程度，tbi的症状可以是轻微的、中等的或严重的。后果可以是从完全康复到永久残疾或死亡的任何事情。昏迷也可以影响儿童的大脑。来自tbi的损伤可以是局灶性的，限定于大脑的某个区域，或者弥散性的，涉及大脑的不止一个区域。对大脑的弥散性创伤常常与脑震荡(大脑的震动以对头部突然运动的反应)、弥散性轴突损伤或昏迷相关。局部损伤可以与神经行为表现、轻偏瘫或其他局灶性神经缺陷相关。
可以造成伤害的对大脑的另一损害是缺氧症。缺氧症是即使有充足的血液流向组织，其中存在对器官组织的氧气供给的缺乏的病况。低氧指氧气供给的减少，而非完全不存在氧气，并且如在脑肿胀的情况下所见的，局部缺血是不充足的血液供给。在任何这些情况下，没有充足的氧气，被称作缺血级联反应的生化级联反应被释放，并且大脑的细胞可以在几分钟内死亡。这类损伤通常在溺水受害者，在心脏病发作患者(特别是那些已经经历过心脏骤停的)，或在遭受大量失血的人中可见，所述大量失血来自由于循环性(低血容量性)休克，然后造成流向大脑的血液减少的其他损伤。
化学疗法后认知损害以暂时的或持久的神经认知缺陷为特征，包含记忆丧失，下降的处理速度，执行功能丧失，和iq的总体减少。这些问题广泛适用于接受化学疗法的患者，并且对在发育的重要阶段期间(例如，儿童期)已经或正在接受化学疗法的患者是特别的问题。
v.增加nad+以改善自发活动、嗜睡、乏力和精神健康病症
在一实施方案中，公开的药剂可以被用于在健康个体中增加自发性身体活动。
公开的药剂可以被用于在处于健康的、受疾病挑战或受伤的状态的人或动物中增加体能和忍耐力。
公开的药剂可以被用于治疗抑郁或类似抑郁的症状。
在另一实施方案中，公开的药剂可以被用于在有需要的受影响的个体中预防或治疗不活动、嗜睡和乏力。非限制性实施例包含遭受恶心、疾患、损伤、创伤后应激障碍，或精神健康病症的患者。
公开的药剂可以被用于预防或治疗抑郁或包含增加的自我伤害风险的类似抑郁的症状。
公开的药剂可以被用于预防或治疗成瘾行为，如物质滥用。
公开的药剂可以被用于预防或治疗包含语言和非语言交流的损害的社交发展。
在另一实施例中，公开的药剂可以被用于治疗心理和精神健康病症，如抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、睡眠受损、生理节律障碍。
在另一实施方案中，公开的药剂可以被用于治疗化学疗法引发的不活动、嗜睡、乏力和抑郁。
vi.药物制剂和施用途径
药物制剂
公开的药剂可以用常规载体和将按常规选择的赋形剂配制。片剂可以含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水相制剂以无菌形式制备，并且当预期通过非口腔施用递送时，通常将是等渗的。所有制剂将可选地含有赋形剂，如在“handbookofpharmaceuticalexcipients”(1986)中所陈述的那些。可能的赋形剂包含抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(如edta)、碳水化合物(如葡聚糖、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等)。制剂的ph可选地在从约3至约11的范围，但通常是约7至10。
公开的药剂可以用缓释载体(如纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、葡聚糖、透明质酸等)配制。
虽然单独施用活性成分是可能的，但是可能优选的是以药物制剂呈现它们。用于兽用和用于人用的制剂两者均包括至少一种如上文所定义的活性成分，连同一种或更多种可接受的载体，以及可选地其他治疗成分。一种或多种载体必须从与制剂的其他成分相容的意义上说是“可接受的”，并且对其受体生理上无害。
所述制剂包含适合于前述施用途径的那些。所述制剂可以以单位剂量形式便利地呈现，并且可以通过任何制药领域中公知的方法制备。技术和配方通常在remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingco.,easton,pa.)可发现。这样的方法包含将活性成分与构成一种或更多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、或精细分碎的固体载体、或两者均匀地且密切地结合，然后成形产物(如果需要的话)以制备制剂。
适用于口腔施用的公开的药剂的制剂可以以离散单元，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；以粉剂或颗粒剂；以在水相或非水相液体中的溶液或混悬剂；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分还可以以丸剂、药糖剂或糊剂施用。
片剂通过可选地用一种或更多种辅助成分压缩或模塑制造。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分制造，所述活性成分可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物制造。所述片剂可以可选地被包衣或划刻，并且可选地被配制以便从其中提供活性成分的缓慢或者受控的释放。
本发明的乳剂的油相可以以已知的方式从已知的成分构成。虽然所述相可以仅包括乳化剂(或称为乳化剂(emulgent))，但是其期望地包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包含。包含油和脂肪两者也是优选的。具有或不具有一种或多种稳定剂的一种或多种乳化剂共同组成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪共同组成形成乳膏制剂的油质分散相的所谓的乳化膏基质。
适用于本发明的制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包含tweentm60、spantm80、十六十八醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂醇硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择是基于获得期望的化妆品性质。乳膏应该优选地是具有合适相容性以避免从导管或其他容器泄露的非油脂的、非污染的和可洗的产品。直链或支链一元或二元烷基酯类如己二酸二异酯、硬脂酸异十六烷酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸异辛酯或被称为crodamolcap的支链酯类的混合物可以被使用，最后三个是优选的酯类。这些可以根据需要的性质单独或结合使用。可供选择地，高熔点油脂(如白软石蜡和/或液体石蜡)或其他矿物油被使用。
公开的药剂的药物制剂可以包括一种或更多种这样的化合物连同一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂以及可选地其他治疗剂的组合。含有活性成分的药物制剂可以是以任何适合于预期施用方法的形式。例如，当用于口服使用时，片剂、糖剂、锭剂、水相或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂可以被制备。为了提供适口的剂型，预期用于口服使用的组合物可以根据任何本领域已知的用于制造药物组合物的方法制备，并且这样的组合物可以含有一种或更多种药剂，所述药剂包含甜味剂、增味剂、着色剂和保藏剂。含有掺有非毒性药学上可接受的适用于片剂制造的赋形剂的活性成分的片剂是可接受的。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂(如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；以及润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可以是未包衣的，或者可以通过包含微囊化的已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的分解和吸附，并且从而提供较长的时间期的持续作用。例如，时间延缓材料(如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)单独或与蜡可以被采用。
用于口服使用的制剂还可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸氢钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或者其中活性成分与水或者油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊呈现。
水相混悬剂含有掺有适合于水相混悬剂的制造的赋形剂的活性材料。这样的赋形剂含有助悬剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶)，以及分散剂或润湿剂，如自然产生的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。水相混悬剂还可以含有一种或更多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或更多种着色剂、一种或更多种增味剂以及一种或更多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油)，或在矿物油(如液体石蜡)被配制。口服混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸猎醇。甜味剂，如上文所述的那些，以及增味剂可以被加入以提供适口的口服剂型。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)被保存。
适合于通过添加水制备水相混悬剂的可分散粉剂或颗粒剂提供掺有分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或更多种防腐剂的活性成分。适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂通过上文公开的那些被例证。另外的辅料，例如甜味剂、增味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油质相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、矿物油(如液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂包含天然存在的树胶(如阿拉伯胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯(如失水山梨醇油酸酯)，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。乳剂还可以含有甜味剂和增味剂。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(如甘油、山梨醇或蔗糖)配制。这样的制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、增味剂或着色剂。
药物组合物可以是无菌可注射剂型，如无菌可注射水相或油质混悬剂。该混悬剂可以根据已知的技术，使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂配制。无菌可注射剂型还可以是在非毒性不经肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液(如在1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末)。在可接受的运载体和溶剂中，可以被使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以作为溶剂或悬浮介质常规使用。为了这个目的，可以使用的任何温和的固定油，包含合成的单或双甘酯。此外，脂肪酸(如油酸)可以同样地用于血管注射剂的制备。
可以与载体材料结合以生产单剂量形式的活性成分的量将依据所治疗的主体和施用的特定模式变化。例如，预期用于口腔施用至人的延时释放制剂可以含有大约1至1000mg的与合适的和方便的量的载体材料混合的活性材料，所述载体材料可以从整体成分的约5至约95％(重量:重量)变化。药物组合物可以被制备以提供用于施用容易测量的量。例如，预期用于静脉输注的水相溶液可以含有每毫升溶液从约3至500μg的活性成分，以便以约30ml/hr的速率的合适体积的输注可以发生。
适用于局部施用至眼睛的制剂还包含滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是活性成分的水相溶剂。活性成分优选地以在0.5至20％w/w，有利地0.5至10％w/w，并且特别地约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。
适用于在口腔中局部施用的制剂包含包括在风味基底(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂；包括在惰性基底(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的糖果锭剂；以及包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。
直肠施用的制剂可以以具有包括例如可可脂或水杨酸盐的合适的基质的栓剂呈现。
适用于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在0.1至500微米(如0.5、1、30、35等)范围内的颗粒尺寸，所述适用于肺内或鼻腔施用的制剂是通过经鼻腔通道的快速吸入或通过经口腔吸入以便达到肺泡小囊。适合的制剂包含活性成分的水相或油质溶液。适用于气雾剂或干粉施用的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其他治疗剂(如，如下面所述的至今为止用于治疗或预防hcv感染的化合物)递送。
适用于阴道施用的制剂可以以除了活性成分外含有如本领域已知的适当的载体的阴道栓、卫生棉条、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂呈现。
适用于非肠道施用的制剂包含水相和非水相无菌注射溶液以及水相和非水相无菌混悬剂，所述水相和非水相无菌注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期受体的血液等渗的溶质，所述水相和非水相无菌混悬剂可以包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以在单位剂量或多剂量容器中呈现，例如密封的安瓶和药瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在使用之前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和混悬剂由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如上文所列举的活性成分的日剂量或单位日亚剂量，或其适当的分数的那些。
应当理解的是，除了上文明确提到的成分，考虑到上述制剂的类型，制剂可以包含其他本领域常规的剂，例如那些适用于口腔施用的可以包含增味剂。
本公开还提供了包括至少一种如上文所定义的活性成分和兽用载体的兽用组合物。
兽用载体是对施用组合物的目的有用的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，所述固体、液体或气体材料在兽用领域是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以口服地、非肠道地或通过任何其他期望的途径被施用。
公开的药剂用于提供含有作为活性成分的一种或更多种本发明的化合物的控制释放药物制剂(“控制释放制剂”)，其中活性成分的释放被控制和调控，以允许较少频率给药或改善给定活性成分的药物代谢动力学或毒性。在一非限制性实施例中，公开的寡聚物和高聚物的可以与治疗单体的释放率呈负相关的尺寸可以使用尺寸排阻色谱、滤膜过滤、离心或其他方法选择。
活性成分的有效剂量至少取决于被治疗的病况的性质、毒性、化合物是否被预防性(较低剂量)或对抗活性病毒性感染使用，递送的方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究决定。可以期望的是每天从约0.0001至约100mg/kg体重；代表性地，每天从约0.01至约10mg/kg体重；更具有代表性地，每天从约0.01至约5mg/kg体重；最具有代表性地，每天从约0.05至约0.5mg/kg体重。例如，对于大约70kg体重的成年人的每日候选剂量的范围将从1mg至1000mg，优选地在5mg和500mg之间，并且可以采用单次或多次剂量的形式。
施用途径
公开的药剂的一种或更多种(本文中被称为活性成分)通过任何对于将要治疗的病况适合的途径被施用。合适的途径包含口腔、直肠、鼻腔、局部(包含颊和舌下)、阴道和非肠道(包含皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。将被理解的是，优选的途径可以随着例如受体的病况变化。本发明的化合物的优势是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
在另一实施方案中，更多公开的药剂之一在外科手术期间通过局部应用到期望的区域、鞘内施用、将组织浸入公开的药剂中、或缓慢释放装置、凝胶或基质的外科手术置放被施用。
vii.选择的示例性实施方案的描述(实施例)
下列实施例仅供说明目的，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。事实上，从上述描述和下面的实施例中，除了本文所展示和描述的那些之外，对发明的多种多样的修改对于本领域技术人员将变得显而易见，并且落入所附加的权利要求的范围。
实施例1
nad+前体nmn在治疗和预防阿霉素引起的记忆损害、不活动和痛觉超敏中是有效的。
在本实施例中，策略是在化学疗法治疗期间，通过施用给动物被称为烟酰胺单核苷酸(nmn)的细胞可渗透nad+前体，以提高nad+水平。nmn是良性化合物，发现在体内的每个细胞中，并且通过分别位于细胞核、细胞质/高尔基体和线粒体的nmnat酶(nmnat1-3)，一步转换为nad+。鉴于之前对化学疗法引发的记忆丧失的调查研究[11-15,37,38]，确定了nmn是否能够减轻由一种常用的蒽环类抗生素化学治疗剂阿霉素引起的神经认知缺陷。如所预期的，单剂量阿霉素引起的神经认知缺陷包含减少的自发性跑轮、增加的疼痛和减少的短期空间记忆(图1)。在所有这些测量中，nmn的施用显著地减少阿霉素的影响，为我们的假设nmn治疗可以缓解化学疗法治疗引起的神经认知缺陷提供了证据。
图1证明雄性斯普拉格-杜勒大鼠在向饮用水中加入nmn(500mg/l)前24hr，并且在有或没有nmn的共施用(200mg/kg)的单次腹腔注射阿霉素(4mg/kg)24hr之后经受了基线测试。
以上数据显示nad+前体nmn在治疗和预防阿霉素引起的记忆损害、不活动和痛觉超敏中是有效的。
在一预示性延伸中，nad+前体还将改善其他记忆参数(如空间认知和长期记忆)，如morris水迷宫实验评估的；执行功能，如逆转学习的morris水迷宫试验所测量的；和工作记忆，如morris水迷宫匹配的定位试验评估的。
除了机械性痛觉超敏，在另一预示性延伸中，nmn还将提供对抗触觉和热痛觉超敏的保护。
在预示性延伸中，nmn将提供对抗其他化学治疗剂(如奥沙利铂或多西他赛)的保护。
实施例2
实施例1的结果的延伸
在本预示性实施例中，我们概述了如何用四种方式延伸上述实验结果。首先，我们提出化学疗法后nmn施用将在逆转与cipn和cici相关的现有神经病理学中是有效的。其次，我们提出过量表达nad+生物合成酶nmnat1和nmnat3的小鼠将被保护免受与cipn和cici相关的神经病理学。第三，我们提出大脑和神经组织的组织学和分子特征将表明nmn治疗或nmnat1或nmnat3过量表达将证明对抗化学疗法引发的细胞凋亡、坏死、衰老、炎症、线粒体功能受损、代谢功能障碍、dna损伤和其他神经损伤的标志。
在上述实施例中，用nad+治疗化合物的动物的治疗将显示增加的自发活动，如跑轮、代谢笼的激光束间断和视频监控所测量的。
实施例3：
测试nmn增加身体活动、运动协调、耐力和忍耐力的能力
在本预示性实施例中，用nad+提高药剂处理原本健康的动物将增加在跑步机上跑的距离、在加速转棒仪上的表现以及自发活动。
实施例4：
测试nmn预防或治疗手术神经损伤的能力
在本预示性实施例中，用nad+提高药剂处理原本健康的动物将增加在跑步机上跑的距离、在加速转棒仪上的表现以及自发活动。
实施例5：
研究在nmn治疗、nmnat1和nmnat3过量表达期间，在大脑中对化学疗法的分子响应
在本预示性实施例中，我们提出对nmn对抗cipn和cici的分子途径进行详细的表征。我们将重复阿霉素和nmn治疗，或在如实施例3和5中的nmnat1和nmnat3转基因小鼠中，并且在阿霉素后一周挑选动物以获得用于下文所述的分子分析的组织。对于列在假设性实施例3中的nmn治疗，我们将使用一种允许毒素(如化学疗法)引起的细胞衰老的非侵入性的成像的转基因报告小鼠。此外，我们将在如实施例5中所描述的nmnat1和nmnat3转基因小鼠和它们的野生型同窝小鼠中重复阿霉素治疗。
线粒体功能将在新鲜分离的大脑线粒体中评估，并且电子传递链的每一个复合体的活性将在如前所述的溶解氧克拉克型电极[43]中评估，并且如图3所示。电子传递链的每一个复合体的特定的底物和抑制剂将被加入，允许对每一个复合体的活性的计算。这些数据在精确定位任何线粒体功能障碍的本质中将是重要的，我们预期nmn或nmnat3过量表达如我们已经在初步数据(图2b和3c)中已经发现并且近期发表[17]的逆转所述线粒体功能障碍。
细胞凋亡将通过对切割的半胱天冬酶3和γη2αx的蛋白免疫印迹测量。dna损伤和parp活性将通过对多聚adp核糖(par)的蛋白免疫印迹评估。细胞凋亡的免疫组织化学分析将如下所述评估。
基因表达将在海马体中使用rna测序描述以检测编码和非编码rna。
组织化学：
在一些实验中，小鼠将在麻醉下被灌注4％多聚甲醛，并且大脑被移除、后固定和切片。组织将被准备用于与cipn和cici相关的病理学的组织学分析。待检查的组织将包含脊髓、大脑、外周神经、背根神经节。组织将被染色，以使ki67作为神经发生的标记，tunel作为dna损伤和细胞凋亡的标记，并且gfap作为神经胶质细胞的激活。
功率计算：
这些研究的主要成果将是大脑线粒体的复合体iv呼吸能力。假设效应量f＝0.3，我们每次实验将需要126个动物。我们将需要不同的动物用于多聚甲醛的穿心灌注用于后续组织学分析，并且将需要额外的94个动物(f＝0.35)。对于nmn治疗、nmnat1和nmnat3过量表达，我们将需要总共660只小鼠用于这个目的。
我们预期nmn将保护免受化学疗法引发的nad+的丧失、线粒体功能损伤、神经元毒性、细胞衰老和细胞凋亡。
从本文所公开的发明的说明书和本发明的实践考虑，其他实施方案和应用对本领域技术人员是显而易见的。应当理解的是，本发明不限于本文所阐明或描述的具体的试剂、制剂、反应条件等，但是包含落入以下权利要求的范围内的这样的修改形式。
实施例6：
对神经元的手术损伤
在本预示性实施例中，小鼠将通过手术操作经受神经损伤。
在手术操作之前，小鼠将通过腹腔注射、口服灌胃或添加至饮用水被递送nmn和/或aicar。
疼痛将通过各种各样的痛觉超敏测试在术后被评估，并且nmn和/或aicar预处理将预防造成疼痛或神经病变的神经损伤是可以预期的。
在另一预示性实施例中，nmn在外科手术期间被应用到神经，并且痛觉超敏在之后评估。在外科手术期间nmn释放装置的应用或植入将减少或预防造成疼痛或神经病变的神经损伤是可以预期的。
本文由于任何理由所引用的全部参考文献，包含全部期刊引文和美国/国外专利和专利申请，通过引用明确地并完全地并入本文。
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