神经障碍和疼痛的egfr靶向疗法
【专利说明】神经障碍和疼痛的EGFR靶向疗法 发明领域
[0001] 本发明涉及用于治疗神经障碍的组合物和方法。特别地，本发明涉及表皮生长因 子受体（EGFR)，其作为临床靶用于治疗神经障碍，优选地连同神经性疼痛的神经障碍。本发 明更详细地涉及包括EGFR抑制剂的组合物。
[0002] 发明背景 在神经损伤后的慢性和/或神经性疼痛是全世界主要的健康问题。神经性疼痛（NP)由 躯体感觉系统的原发性损害或疾病引起（Jensen TS, Baron R, Haanpaa M, et al. A new definition of neuropathic pain. Pain 2011;152:2204-5)。并不罕见地，它的严重性、 慢性，和对于NP的目前药物疗法的不良的副作用与益处的比例（Dworkin RH. An overview of neuropathic pain: syndromes, symptoms, signs, and several mechanisms. Clin J Pain 2002;18:343-9; Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 2010;150:573-81)导 致患者中的严重受损的躯体功能和心理功能（Jensen MP, Chodroff MJ, Dworkin RH. The impact of neuropathic pain on health-related quality of life: review and implications. Neurology 2007;68:1178-82)。在一般人群中，NP 的发生率估计为 1% (Dieleman JP, Kerklaan J, Huygen FJ, Bouma PA, Sturkenboom MC. Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain 2008; 137:681-8)，并且逐渐升高（Dworkin，同上）。所产生的中度到重度慢性NP的流行率 为5% (Bouhassira D, Lanteri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 2008; 136:380-7)，使得它成为全世界常见和难克服的健康问题。
[0003] 尽管NP有众多的病因，但与起源无关，它的持续机制看起来涉及神经元、神经胶 质细胞和免疫细胞的相互作用（Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci 2007; 10:1361-8)。这些细胞之间的通 讯已归于经由丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)蛋白质家族的信号转导（Ji RR, Gereau RWt, Malcangio M, Strichartz GR. MAP kinase and pain. Brain Res Rev 2009;60:135-48)〇
[0004] 神经性疼痛是通常伴随组织损伤的复杂的慢性疼痛状态。对于神经性疼痛，神经 纤维自身可以是损害的、功能失调的或损伤的。这些损害的神经纤维对其他疼痛中心发送 不正确的信号。神经纤维损伤的影响包括在损伤部位和损伤周围区域处的神经功能中的变 化。一些神经性疼痛研宄表明非留体抗炎药例如萘普生（Aleve)或布洛芬（Motrin)的使 用可减轻疼痛。一些人可能需要更强的止痛药例如含有吗啡的那些。抗惊厥药和抗抑郁药 看起来在一些情况下起作用。如果涉及另一种病况例如糖尿病，则对该病症的更佳管理可 以缓和疼痛。
[0005] 在难以治疗的情况下，疼痛专家可以使用侵入性或可植入装置疗法来管理疼痛。 对涉及神经性疼痛生成的神经的电刺激也可以控制疼痛症状。
[0006] 不幸的是，神经性疼痛通常对标准疼痛治疗应答不良，并且偶然地可以随着时间 而变得更糟而不是变得更好。对于一些人，它可以导致严重的残疾。目前治疗的特征在于 令人不满意的副作用与利益比。
[0007] 因此，迫切需要靶向神经障碍例如神经性疼痛的另外疗法。
[0008] 发明概述 本发明涉及用于治疗神经障碍的组合物和方法。特别地，本发明涉及EGFR，其作为临床 靶用于治疗神经障碍，优选地伴随神经性疼痛的神经障碍。
[0009] EGFR 在神经纤维上广泛表达（Andres 等人，Quantitative automated microscopy (QuAM) elucidates growth factor specific signalling in pain sensitization，Molceular Pain 2010，6:98)。然而，与我们的观察结果相比，数名 作者已经报告当在癌症疗法中使用时，EGFR抑制剂诱导了腹部的、胸部的和全身的疼 痛（Andres 等人：Quantitative automated microscopy (QuAM) elucidates growth factor specific signalling in pain sensitization, Molceular Pain 2010， 6:98.; Ciardiello 等人，Interaction between the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathways: a rational approach for multi-target anticancer therapy. Ann Oncol 2006， 17 (Suppl 7):viil09-114; Dragnev 等人，Bexarotene and erlotinib for aerodigestive tract cancer. J Clin Oncol 2005, 23:8757-8764; Folprecht 等人：Phase I pharmacokinetic/pharmacodynamic study of EKB-569， an irreversible inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in combination with irinotecan， 5-fluorouracil， and leucovorin (F0LFIRI) in first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 2008, 14:215-223; 和 Atalay 等人，Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer. Ann Oncol 2003， 14:1346-1363)。
[0010] 令人惊讶地，并且与EGFR抑制剂导致疼痛的这些观察结果相比，本发明人已 经发现施用抗原结合蛋白EGFR抑制剂例如抗-EGFR抗体如西妥昔单抗（cetuximab) (Erbitux ?)和帕尼单抗（panitumumab) (Vectibix?)或小分子EGFR抑制剂例如吉非替尼 (gefitinib) (Iressa?)和厄洛替尼（erlotinib) (Tarceva?)减轻了涉及不同类型神经纤 维的，跨越一系列各种类型的神经性疼痛（例如，毒性的、代谢性的、创伤性的、压迫性的、 自身免疫性的、感染性的和遗传性/先天性的神经性疼痛）的症状。所述效果甚至可以在 将所述抑制剂（其本身已知并且被批准作为抗癌药物）施用于未患有癌症疾病的患者的情 况下观察到。
[0011] 因此，本发明提供了 EGFR抑制剂在治疗对象中的疼痛症状的用途。在一些优选 的实施方案中，本发明提供了 EGFR抑制剂在减轻对象中的神经性疼痛的一种或多种症 状的用途。本发明不限于减轻神经性疼痛的任何具体症状并且包括，但不限于减轻闪痛 (shooting pain)和灼痛，并且还有麻刺感和麻木及其组合。
[0012] 因此，在一些实施方案中，本发明提供了治疗具有疼痛，优选地神经性疼痛，更优 选地严重神经性疼痛的对象的方法，其包括对所述对象施用抑制EGFR的至少一种生物学 功能的药剂。本发明进一步提供了至少包括抑制EGFR的至少一种生物学功能的药剂的组 合物，其用于治疗神经障碍，优选地伴随疼痛（优选地严重神经性疼痛）的神经障碍。
[0013] 在一些实施方案中，所述神经性疼痛是非压迫性神经性疼痛。
[0014] 在一些实施方案中，所述神经性疼痛是压迫性神经性疼痛。在一些实施方案中， 所述压迫性神经性疼痛是非癌症相关的。在一些实施方案中，所述压迫性神经性疼痛是 癌症相关的。在一些实施方案中，所述压迫性神经性疼痛是与选自腰椎手术失败综合征 (failed back surgery syndrome)、腕管综合征（carpal tunnel syndrome)、筋膜间隙综合 征（compartment syndrome)和坐骨神经痛的综合征相关的疼痛。
[0015] 在一些实施方案中，所述神经性疼痛是毒性神经性疼痛。在一些实施方案中，所述 毒性神经性疼痛是化学疗法诱导的周围神经病变。在一些实施方案中，所述毒性神经性疼 痛是选自与暴露于选自铅、砷、石棉、异烟肼和铊的试剂有关的疼痛。
[0016] 在一些实施方案中，所述神经性疼痛是代谢性神经性疼痛。在一些实施方案中， 所述代谢性神经性疼痛是选自与痛性糖尿病神经病变、营养不良、酒精诱导的神经病变和 硫胺素缺乏的轴索运动感觉灼烧神经病变（thiamine deficient axonal sensorimotor burning neuropathy)有关的疼痛。
[0017] 在一些实施方案中，所述神经性疼痛是创伤性神经性疼痛。在一些实施方案中，所 述创伤性神经性疼痛与选自幻肢综合征和复杂局部疼痛综合征的综合征有关。
[0018] 在一些实施方案中，所述神经性疼痛是自身免疫性的神经性疼痛。在一些实施 方案中，所述自身免疫性的神经性疼痛选自慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变（chroniC inflammatory demyelinating polyneuropathy)和血管炎性神经病变（vasculitic neuropathy)〇
[0019] 在一些实施方案中，所述神经性疼痛是感染性神经性疼痛。在一些实施方案中， 所述感染性神经性疼痛选自带状疱瘆后遗神经痛和痛性HIV-末梢感觉多发性神经病变 (HIV-distal sensory polyneuropathy)。在一些实施方案中，所述神经性疼痛是先天性或 遗传性神经性疼痛。
[0020] 在一些实施方案中，所述疼痛与A型疼痛神经纤维有关。在一些实施方案中所述， 疼痛与B疼痛神经纤维有关。在一些实施方案中，所述疼痛与C型疼痛神经纤维有关。在 一些实施方案中，所述疼痛与脱髓鞘神经纤维有关。
[0021] 在一些实施方案中，所述药剂减少或调解所述疼痛的症状，其中所述症状选自闪 痛、灼痛、麻刺感、麻木及其组合。
[0022] 在一些实施方案中，所述方法提供了对象的长期姑息护理。在一些实施方案中，所 述长期姑息护理是用于选自超过6个月、超过12个月、超过24个月、超过36个月、超过48 个月和超过60个月的时期。
[0023] 在一些实施方案中，所述方法提供了对于对象的阿片类药剂的剂量的减少。在一 些实施方案中，所述药剂的剂量在所述药剂的开始施用后减少。
[0024] 在一些实施方案中，所述药剂是抑制EGFR的至少一种生物学功能的抗原结合蛋 白，例如抗EGFR抗体或其生物学有效的片段。在一些实施方案中，所述抗原结合蛋白是抗 EGFR抗体，选自西妥昔单抗、马妥珠单抗（matuzumab)、奈昔木单抗（necitumumab)、尼妥珠 单抗（nimotuzumab)、帕尼单抗和扎鲁木单抗（zalutumumab)。在一些实施方案中，所述抗 原结合蛋白选自西妥昔单抗或帕尼单抗。
[0025] 在一些实施方案中，所述抗原结合蛋白是西妥昔单抗并且每5至14天施用。在一 些实施方案中，西妥昔单抗以每平方米约300至500mg的最初剂量施用，随后按每平方米约 100至500mg每周输注。在一些实施方案中，所述抗原结合蛋白是帕尼单抗并且每10至20 天施用。
[0026] 在一些实施方案中，帕尼单抗以6 mg/kg的最初剂量施用，随后按约6 mg/kg每两 周输注。在一些实施方案中，所述施用包括EGFR的抗原结合蛋白抑制剂的输注。
[0027] 在一些实施方案中，所述药剂是抑制EGFR的至少一种生物学功能的小分子药物， 并且所述施用是口服施用。在一些实施方案中，所述小分子药物选自阿法替尼（afatinib)、 厄洛替尼（erlotinib)、吉非替尼（gefitinib)、拉帕替尼（lapatinib)和来那替尼 (neratinib)〇
[0028] 在一些实施方案中，所述小分子药物选自吉非替尼和厄洛替尼。在一些实施方案 中，所述小分子药物是吉非替尼并且以每天10至250mg施用。在一些实施方案中，所述小 分子药物是厄洛替尼并且以每天10至300mg施用。在一些实施方案中，所述施用包括EGFR 的小分子抑制剂的口服施用。
[0029] 在一些实施方案中，所述施用包括施用EGFR的抗原结合蛋白抑制剂，随后施用 EGFR的小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述对象是人。
[0030] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗具有神经障碍，优选地伴随神经性疼痛的 对象的方法，其包括对所述对象施用抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的药剂。在一些 实施方案中，本发明提供了用于所述治疗方法的药物组合物，其至少包括抑制EGFR多肽的 至少一种生物学功能的药剂。
[0031] 在一些实施方案中，所述对象展示出神经障碍的症状并且所述施用所述药剂减少 或调节所述神经障碍的症状，优选地减少或消除神经性疼痛。在一些实施方案中，所述对象 不具有癌症或此前尚未对癌症进行治疗。在本发明优选的实施方案中，所述神经障碍是神 经性疼痛，或伴随神经性疼痛。
[0032] 在一些实施方案中，所述神经障碍选自疼痛、坐骨神经痛、多发性硬化、抑郁、痴 呆、帕金森氏病、中风、轴突切断（axotomia)和缺血或再灌注损伤、唐氏综合症和孤独症。
[0033] 在一些实施方案中，所述抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的药剂与至少另 外的治疗剂共施用，优选地为减轻或预防疼痛的治疗剂。在一些实施方案中，所述至少另外 的治疗剂选自非留体抗炎药、留体抗炎药、基于阿片类的药物、抗抑郁药、抗惊厥药、抗癫痫 药、抗焦虑药和大麻类物质（cannibinoids)及其组合。
[0034] 根据本发明的抑制EGFR多肽的至少一种生物学功能的已知药剂目前作为抗癌剂 得到使用和批准，通常与化疗剂（例如，伊立替康、F0LFIRI、F0LF0X、紫杉醇等）一起用在组 合治疗中。在很多情况下，特别是在施用抗EGFR抗体时，这些药剂的抗癌效果只有在连同 化学疗法和/或放射疗法的治疗背景下才出现。与之相比，根据本发明的药剂和组合物发 挥其疼痛减轻功效，而不依赖于任何抗癌功效，并且不依赖于癌症疾病的存在。然而，根据 本发明的EGFR抑制剂和组合物，优选地西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼和吉非替尼，能够 成功地作为单一疗法用于在伴随神经性疼痛（其通常是由肿瘤生长和/或施用化疗剂的副 作用引起）的癌症疗法中。它们还在患有癌症并且还患有神经疾病（其不是由原发或继发 癌症疾病导致或影响的）的患者中有效。
[0035] 本发明突出的结果是，根据本发明的EGFR抑制剂和组合物在减少神经性疼痛方 面比在癌症疗法中以非常相似的剂量设置施用的相同药剂更快奏效。如果以250-500 mg/ m2的一次或最初剂量通过静脉内施用，可以在小于24小时，优选地小于12小时和最优选地 小于6小时后，获得相比于未处理状况至少50%的疼痛减少