静脉内的（西妥昔单抗、帕尼单抗）和口服的（吉非替尼、厄洛替尼）EGFR-抑制剂治疗。 此外，我们在2名正在使用EGFR抑制剂治疗癌症的额外患者中观察到偶然的NP缓解。在 下文中，我们报告了在患有多类NP综合征的这8名额外患者中NP缓解的临床病程（在表 1中概述）。
[0144] EGFR抑制剂已在临床试验中广泛测试，并且是具有最初暂时和可管理的副作用 的批准肿瘤学药物（Holt K. Common side effects and interactions of colorectal cancer therapeutic agents. J Pract Nurs 2011;61:7-20; Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Barni S. Efficacy of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis of 13 Randomized Trials. Clin Lung Cancer 2012;13:107-14; Brown T, Boland A, Bagust A,等 人 Gefitinib for the first-line treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Health Techno1 Assess 2010;14:71-9)。
[0145] 三个非癌症患者中的两个（病例2和3)和两个癌症患者（病例4和5)均在24 小时内应答，如简式简明疼痛问卷表（BPI)(参见图3)中的记载，具有最剧烈疼痛从9到1 的平均降低。在第一次EGFR抑制时服用镇痛药用于其NP的三个患者（病例2、4和5)能 够显著减少剂量。对于已应答治疗的那些人，随访至2013年12月10日是7-666天。
[0146] 在一些病例中，要求患者每天正好在EGFR抑制前和过程中完成简式BPI，以便记 录其神经性疼痛，并且因此帮助本发明人判断他们的应答且指导治疗决定。当可以得到时， 患者的得分概括于图3中。
[0147] 病例 2 病例2是53岁女性，其具有右手的1型复杂局部疼痛综合征（CRPS1)的8个月病史， 参见表1和图4a。尽管进行了广泛的治疗（包括神经阻断），她具有31/38的疼痛检测得 分，并且由于极度的疼痛完全残废，参见表1。患者被给予总共六次的西妥昔单抗的每周输 注，（图3上部小图，红色箭头）。
[0148] 在第一个西妥昔单抗剂量后24小时内，患者经历完全疼痛缓解，这持续直到下一 次输注时。在三次的每周西妥昔单抗输注后，伴随继续应答，尝试用单克隆抗体帕尼单抗的 治疗（图3,蓝色箭头）。由于它的药物代谢动力学性质，这种细胞外EGFR抑制剂每两周施 用一次。因此，将其给予以尝试简化用于患者的治疗程序。然而，患者在帕尼单抗输注当晚 报告重度疼痛的复发。她在次日接受治疗上成功的西妥昔单抗输注。在总共六次西妥昔单 抗输注后，EGFR抑制转换为口服的小分子抑制剂吉非替尼，从而使得患者可以在假期自由 出国旅游。
[0149] 吉非替尼在末次西妥昔单抗输注后7天开始，并且在转换为片剂后患者未经历疼 痛复发，参见图3上方小图，绿色箭头。在她的第一次吉非替尼剂量后19周，并且在她的第 一次EGFR抑制剂输注25周后，患者发展出提升的肝转氨酶，但她的NP持续完全地缓解。中 断吉非替尼并且在48小时内剧痛复发。再次尝试静脉施用帕尼单抗，参见图3上部小图， 蓝色箭头。这次她没有在事先不久施用西妥昔单抗。在帕尼单抗输注期间她开始注意到神 经性疼痛的改善，并且在治疗前为10/10的疼痛，在第二天减少至5/10,在48小时后减少至 3/10,并且在帕尼单抗输注后第3天疼痛再次完全消失，参见图3上部小图。
[0150] 为了实际目的，选择口服制剂，厄洛替尼，作为维持治疗。患者在从帕尼单抗转换 为厄洛替尼时无疼痛（参见图3上部小图，黄色箭头）。尽管实际上厄洛替尼的剂量减少至 每天100mg，她的疼痛没有复发。
[0151] 此时（是她第一次厄洛替尼剂量15个月后、在她第一次吉非替尼剂量21个月后 和在她第一次西妥昔单抗输注23个月后），患者的NP持续完全消除。她每天的厄洛替尼剂 量已减少至每天100 mg。EGFR抑制对伴随CRPS1的血管舒缩症状没有影响。然而，疼痛缓 解已使患者能够遵从物理疗法，其在先前受到极端水平的疼痛的妨碍。结果，水肿得到了间 接的改善，不然，水肿将使她的状况复杂化并且可以导致永久残废。
[0152] 病例 3 病例3,63岁男性，其由于具有在L4/L5水平的瘢痕组织形成的腰椎手术失败综合征 (FBSS)，而患有8个月的神经根病病史（参见表1和图4b)，被给予两次的每周西妥昔单抗 输注（图3,第二小图，红色箭头）。在第一次输注后数小时内，患者的严重并持久的疼痛显 著减少，并且在随后几天NP完全消失。在他的第二个西妥昔单抗剂量后，患者等待疼痛复 发以开始新治疗。在十一天西妥昔单抗洗出后，他的NP开始复发。
[0153] 在该阶段，患者转换为吉非替尼片剂（图3,绿色箭头）。他的疼痛在口服治疗的前 两天继续增加。然而，从第三个吉非替尼剂量开始，疼痛逐渐改善至与他用西妥昔单抗时所 经历的一样良好的水平。患者的NP得到西妥昔单抗和吉非替尼良好控制，从而使得他可以 重新开始他的体力活动户外生活方式。然而，患者在开始吉非替尼后一个月发展肺炎。呼 吸困难在肺炎治疗后持续，并且不能排除间质性肺病（ILD)。因此，中断吉非替尼（参见图 3)并且NP在三天后复发。随后给予帕尼单抗剂量，并且NP在当晚减小，并且他再次没有疼 痛。
[0154] 病例 4 病例4是57岁男性，其具有入侵骨盆器官、肌肉和骶神经根的膀胱癌复发的20个月病 史（图4c)和d))，这在先前的6个月导致了剧烈NP，尽管也进行了大量治疗，参见表1。
[0155] 在用加巴喷丁、阿米替林、扑热息痛、类固醇的组合治疗和至1800 mg的24小时吗 啡等价剂量的滴定疗法（titration)未能控制其NP后，对患者给予西妥昔单抗。在EGFR 抑制剂输注后数小时内，患者在过去六个月内首次经历其NP的完全缓解，参见图3第三个 小图，红色箭头。在第一次西妥昔单抗治疗后仅三天，他的阿片类药物和加巴喷丁剂量减少 50%，这是受限于担心可以与这些物质的突然停止相关的脱瘾症状和反弹效应。在下一个计 划治疗时，将西妥昔单抗转换为口服吉非替尼（图3,绿色箭头）。NP的完全缓解维持通过 这个转变且维持到该转变之后。尽管骨盆神经的进行性肿瘤侵入（参见图4c)和d))，他的 神经性疼痛继续被吉非替尼完全缓解到随访后277天，此时他死于膀胱癌。
[0156] 病例 5 病例5是72岁女性，其患有具有肝转移的胰腺癌。然而，她的主诉是由于来自周围血 管疾病的难愈溃疡的膝下截肢后的11个月病史的幻肢痛，参见表1。
[0157] 在她用姑息性吉西他滨就转移性胰腺癌治疗的同时，她接受帕尼单抗。尽管具有 有症状的癌症，但左腿向下辐射的慢性幻肢痛是她的主诉。她已发展出残端萎缩、挛缩和疼 痛，这阻止了她的假肢使用。因此，她限制于轮椅。在帕尼单抗输注后数小时内，她的幻肢 痛降低至50% (参见图3,较低小图）。她以后需要较少的爆发性疼痛的药物治疗，能够彻 夜睡眠，并且她的健康相关生活质量（Q0L)得到改善。最剧烈疼痛强度在更密集的物理疗 法后回到基线水平，但在第二次帕尼单抗输注后一天内再次有效缓解。
[0158] 厄洛替尼被批准用于胰腺癌治疗。因此在观察到镇痛应答后，在该患者中将帕尼 单抗替换为厄洛替尼。再次，患者报告了使用厄洛替尼的幻肢痛改善，但是这在她的BPI分 数中没有清楚地传达。然而，她的阿片类药物需求减少并且她能够在她截肢后第一次使用 她的假体。在她的膝关节周围持续的肿胀和挛缩使得假体使用时很痛，但是这是第一次使 其成为可能，因为她不再具有幻肢痛。因此，BPI分数同时反映了假体和截肢痛，以及来自 胰腺癌的腹痛的变化。在她使用EGFR抑制剂治疗期间的91天随访期间，她的幻肢痛没有 增加至先前的水平。
[0159] 病例 6 病例6 (参见表1)，使用姑息性帕尼单抗单一疗法治疗具有转移性结肠癌（仅转移至 其肺）的72岁患者。在第一次输注后14天她的第一次随访预约时，她自发报告在其第一 次帕尼单抗输注后24小时内，她已经历了她的间歇性坐骨神经痛的完全缓解，她此前患有 间歇性坐骨神经痛已超过六个月。她回顾地将坐骨神经痛描述为间歇性的，在10点严重性 量表上分级为6-8,并且直到用EGFR抑制剂的治疗开始时，疼痛在大多数日子存在，有时极 大限制她的活动和灵活性。在治疗开始后，疼痛未复发，并且她报告当她接受帕尼单抗时， 她的生活质量得到显著改善。对她的神经性疼痛状况的先前治疗包括扑热息痛、NSAID和 苯二氮卓类。在帕尼单抗治疗期间，她不再需要镇痛药并且在她的药物治疗中不存在并发 干预或其他变化。患者使用帕尼单抗治疗共98天，在此期间她没有经历她的坐骨神经痛复 发。
[0160] 病例 7 病例7 (参见表1)在提及神经性疼痛之前两年，已使用辅助化学疗法，包括细胞毒性 铂化合物奥沙利铂进行治疗。虽然治愈了结肠癌，作为艺术家和音乐家，他由于伴随其治疗 的化学疗法诱导的周围神经病变（CIPN)而完全残疾。他经历了神经性特征的疼痛，其突然 发作，具有10/10的强度，每次持续数分钟，每天达到20次。尽管使用普瑞巴林和/或加巴 喷丁治疗，该神经性疼痛是进行性的，并且其逐渐地与他的手和脚的麻刺感和麻木相关联。
[0161] 对患者给予静脉内帕尼单抗的试验。在第一次治疗2周后，他报告疼痛突然发作 的频率降低并且它们的持续时间从数分钟减少至5至10秒。虽然只持续数秒，疼痛的强度 仍到达10/10的最大值，这代表了对患者有临床意义的改善。然而，如在简明疼痛问卷表 (BPI)中记录的，由于他的疼痛发作的暂时性质，疼痛减轻的程度的图表表示不足，参见图 5〇
[0162] 在使用帕尼单抗治疗4至6周（2-3剂量）后，患者报告他的疼痛减少60-70%。此 外，在6至8周治疗后，他报告他开始重新获得他的手指的敏感性，参见图6。患者是艺术家 /音乐家，并且在致残性CIPN两年后，他在使用EGFR抑制剂治疗后能够再一次演奏吉他。
[0163] 病例 8 病例8 (参见表1)在当她在使用帕尼单抗单一疗法治疗IV期结肠癌时发展了带 状疱瘆。在EGFR抑制剂治疗5个月后，她在两次治疗之间在她的第5胸皮区（thoracic dermatome)发展了瘙痒的发泡皮瘆（pruritic blistering rash)(在第0天和第7天之间 逐渐开始，表3)。
[0164] 表3:帕尼单抗缓解疱瘆性神经痛。在使用帕尼单抗治疗5个月后，患者在两次治 疗（第〇天和第7天）之间在她的第5胸皮区发展了水痘-带状疱瘆病毒感染的再活化。 在第16天，她报告了严重疼痛。在第20天新输注的帕尼单抗导致了输注约10分钟时显著 的疼痛缓解。
[0165] 在第20天的她的临床预约时，她和她的女儿报告她在沿相同的皮区具有剧烈疼 痛，持续4天。疼痛已经使她失眠近四天。当日给予帕尼单抗输注，在输注约10分钟时导 致了完全的疼痛缓解，并且患者最终入睡。当她在两小时后醒来时，她完全没有疼痛。围绕 她的急性水痘再活化和神经痛的最初临床病程的细节在表3中概述。最终，当患者的癌症 进展并且停止帕尼单抗时，她开始使用厄洛替尼l〇〇mg。在进一步的该治疗30天后，停止 EGFR-I并且她的疼痛不再复发。
[0166] 病例 9 病例9 (参见表1)，是先前健康的52岁女性，其由于对在S1水平的良性囊肿进行手 术后，来自瘢痕组织形成（在MRI上可视）的骶神经根（S1)压迫而具有7个月病史的严重 NP。神经阻断只在1-2天有效。随后，她使用加巴喷丁以3600 mg/每天进行治疗。她的疼 痛检测分数为28/38 (指示神经性疼痛>90%的可能性）。患者的数字评定表（NRS)对最严 重疼痛为10/10,并且对使用EGFR抑制剂治疗之前4周的平均疼痛为7/10。这些严重的疼 痛导致了她更加身体残疾并且脱离社会并且不能进行工作。于2012年10月19日开始使 用150 mg厄洛替尼片剂进行EGF受体抑制，参见图7,较低小图，黄色箭头。
[0167] 在2012年10月29日，尽管停止了加巴喷丁（3600mg/每天），她报告在记录的24 小时期间她经历的最严重疼痛为2-3/10,并且疼痛的最小程度为0/10。如在病例3中（也 是腰椎手术失败综合征），该效果在口服治疗4至5天后开始。至今唯一的副作用是短暂的 干性皮肤（等级II)。患者在开始使用口服EGFR抑制剂治疗后返回了工作。
[0168] 病例 10 病例10 (参见表1)是25岁女性，其于2011年诊断出具有晚期的治疗抗性肾癌。广 泛的骨骼和骨盆转移导致胸部和腰椎神经根，以及她的骶神经丛的进行性侵入，导致神经 性疼痛（NP)。在2012年12月尝试EGFR抑制前，该疼痛已经持续约3至4个月。在EGFR 抑制前患者的疼痛检测评分为25/38。她经历了其左腿向下发散的持续NP，具有在0至10 的数字评定表（NRS)上强度为7。此外，她经历了更强烈的疼痛突发，持续1-3小时，在NRS 上具有10/10的严重性。这导致她完全残疾，并限制她每晚只有2-3小时睡眠。这个令人绝 望的情况，以及特别是强烈疼痛的攻击，严重地影响了患者和她的监护人的心理健康。普瑞 巴林和每天420 mg剂量的吗啡没有对疼痛产生临床显著的效果。在寻求EGFR抑制剂以减 轻NP前，患者还使用放射疗法、扑热息痛和苯二氮卓类治疗，此外使用大麻进行自我治疗。
[0169] 她在她首次治疗前24小时，将最严重疼痛评分为10/10。对她给予6mg/kg静脉 内的帕尼单抗。在第二天，她报告疼痛强度减少至4,在随后数星期期间进一步减少至2-3 的NRS水平。在最初输注15天后，疼痛复发至9/10的水平。第二次帕尼单抗输注在第一 次输注后3周给予，具有相似的应答模式。为了方便施用，在第一次静脉内输注后28天，将 EGFR-I转换为口服施用制剂（厄洛替尼100mg每天）。
[0170] 虽然进展的肿瘤导致了来自骨骼转移和褥疮性溃疡的增加的疼痛，患者在她剩余 的生命中保持没有难以忍受的神经性疼痛。由于她的进行性癌症，患者在开始EGFR-I后9 个月死亡。她经历了未分级的3或4种EGFR-I副作用。
[0171] 病例 11 病例11 (参见表1)是60岁男性，其具有转移至淋巴结、肝脏、肺和骨骼的直肠癌。他 最初使用有效的第一线姑息性化学疗法治疗，但是由于疾病进展，发展了骨痛和最终严重 的神经性成分。除了在受影响的骨骼区域（主要为脊椎和骨盆）的疼痛外，随疾病发展疼痛 逐渐向他的右腿下传播。虽然在此没有任何明确的损害解释神经性疼痛，但是CT扫描证明 在骨盆软组织和他的脊椎和骨性骨盆中广泛的肿瘤表现。他使用姑息性放射疗法、NSAIDS、 扑热息痛、鸦片剂、类固醇和加巴喷丁治疗，但没有效果。近期（于2013年8月5日），他开 始了二线姑息性化学疗法，但是在该治疗的早期阶段期间他的症状进展。NP最终变得严重， 使他必需前往医院接受治疗。尽管具有非常有限的效果，在每24小时使用100 mg贮藏吗啡 治疗时，他描述疼痛在0-10 NRS上为9-10/10。他拒绝进一步增大吗啡剂量并且没有使用 任何突破性吗啡，因为他感觉这对他的NP根本无效并且只对他的整体健康产生负面影响。
[0172] 于2013年9月6日，对患者给予静脉内的帕尼单抗6mg/kg以试图缓解他的难治 性NP。在帕尼单抗输注约12小时后，患者变得嗜睡并且鸦片剂明显服用过量。他描述此时 他的疼痛为4/10。在9月8日，帕尼单抗输注后2天，患者的NP完全消失并且他不再需要 鸦片剂。
[0173] 患者持续每2周接受帕尼单抗并且他的NP没有复发。当他没有遵医嘱使用预防 性抗生素（四环素）时，他经历了短暂地痤疮，但是在其它方面没有经历任何副作用。
[0174] 病例 12 病例12 (参见表1)是先前健康的41岁男性，其在增加的疼痛的急性发作前已在相同 区域经历了一年的温和腰背部疼痛。一周的时期没有疼痛，随后灼痛更剧烈的突然发作，沿 着L4和L5皮区，从他的左腿向下传播。MRI显示了在L4和L5之间腰椎间盘纤维环的破裂 和在背部L4和L5根部周围增加的组织。
[0175] 放射学的发现被解释为腰椎间盘突出的自发摘出和由此导致的神经根炎症的结 果。神经学检查证实了 L4/5根部病变。
[0176] 在EGFR抑制前患者的疼痛检测得分为16/38。他描述在EGFR-I前10个月的平 均疼痛前度为5-6并且最严重的疼痛达到6-8。他的社交生活被严重扰乱并且他只能进行 20%的工作。为尝试减轻他的N