7天施用。在一些实施方案中，西妥 昔单抗以每平方米约300至500mg，最优选地约每平方米约400mg的最初剂量施用，随后每 周输注约每平方米约100至500mg，优选地约每平方米约250mg。根据本发明的西妥昔单抗 的剂量和剂量方案与治疗癌症相似。目前，有可以将剂量相比于癌症疗法略微降低10-30% 而不影响抗痛功效的趋势。进行的试验必需证实这些结果。
[0112] 在其他优选实施方案中，利用单克隆抗体帕尼单抗（Amgen，Thousand Oaks，CA)。
[0113] 帕尼单抗是对表皮生长因子受体（在人中，又称为EGF受体、EGFR、ErbB-1和 HER1)特异性的全人源单克隆抗体。帕尼单抗于2007年由European Medicines Agency (EMEA)，并且于2008年由Health Canada批准用于"在具有非突变（野生型）KRAS的患者 中治疗难治性表达EGFR的转移性结直肠癌"。
[0114] 帕尼单抗（Vectibix?)的推荐剂量为每千克体重6mg，每两周通过输注给药一次。 推荐的输注时间为约60分钟，但是更大剂量可能需要90分钟。如果出现严重的皮肤反应， 可能需要修改剂量。
[0115] 根据本发明帕尼单抗每10至20天，最优选地约每14天施用。在一些实施方案中， 帕尼单抗以每平方米6 mg/kg mg的最初剂量施用，随后每两周输注6 mg/kg。在一些实施 方案中，使用抗原结合蛋白的输注疗法与小分子EGFR抑制剂的施用组合，其在下文被更详 细的描述。在一些实施方案中，对象首先使用抗原结合蛋白治疗约1至约2、3、4、5、6、7、8、 9或10周的时期，并随后转换至使用小分子EGFR抑制剂治疗（其可以优选地口服施用）。
[0116] 在优选的实施方案中，基于抗体的疗法按下文描述的药物组合物配制。在优选的 实施方案中，本发明的抗体组合物的施用导致神经障碍症状的可测量的减少。
[0117] 小分子疗法 本发明的一些实施方案利用抑制EGFR的一种或多种生物活性的小分子。小分子治 疗剂例如使用本文描述的药物筛选方法进行鉴定。在一些实施方案中，在本发明中有用 的小分子治疗剂包括但不限于阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来那替尼和凡 德他尼。在一些优选实施方案中，小分子是吉非替尼或厄洛替尼，商业名称分别为易瑞 沙（Iressa) (AstraZeneca，London，UK)和特罗凯（Tarceva) (Genentech，South San Fransisco， CA) (Activation of epidermal growth factor receptors in astrocytes: from development to neural injury. Liu B, Neufeld AH. J Neurosci Res. 2007 Dec;85 (16):3523-9. Review)。
[0118] 在一些实施方案中，本发明提供了小分子EGFR抑制剂的口服施用，以减少或减轻 神经性疼痛的一种或多种症状。在一些实施方案中，本发明提供了治疗方案，其中在施用抗 原结合蛋白EGFR抑制剂之前，或更优选地在施用抗原结合蛋白EGFR抑制剂之后，施用小分 子EGFR抑制剂。在一些实施方案中，小分子EGFR抑制剂在抗原结合蛋白EGFR抑制剂的输 注后约7至14天开始施用。在一些优选的实施方案中，小分子药物是吉非替尼并且所述施 用为每天10至250mg。在其它优选的实施方案中，小分子药物是厄洛替尼并且所述施用为 每天10至300mg。
[0119] 药物组合物 本发明进一步提供了用于在上述方法中使用的药物组合物（例如包含调节EGFR的表 达或活性的药学试剂）。本发明的药物组合物可以以许多方法施用，这取决于是需要局部 治疗还是全身治疗，并且取决于待治疗的区域。施用可以是局部的（包括眼和向粘膜，包括 阴道和直肠递送）、肺（例如通过粉末或气溶胶的吸入或吹入，包括通过雾化器；气管内、鼻 内、表皮和经皮）、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射 或输注；或颅内例如鞘内或心室内施用。
[0120] 用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括经皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴 剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药学载体，水性、粉末或油性基质，增稠剂等可能是必需 的或期望的。
[0121] 用于口服施用的组合物和制剂包括粉末或颗粒剂、栓剂或在水或非水介质中的溶 液、胶囊、药囊（sachet)或片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或结合剂可能 是期望的。
[0122] 用于肠胃外、鞘内或心室内施用的组合物和制剂可以包括无菌水溶液，其还可以 含有缓冲剂、稀释剂及其他合适添加剂例如但不限于渗透增强剂、载体化合物及其他药学 可接受的载体或赋形剂。
[0123] 本发明的药物组合物还包括但不限于溶液、乳状液和含脂质体制剂。这些组合物 可以由多种组分生成，所述组分包括但不限于预制成的液体、自乳化固体和自乳化半固体。 本发明的药物组合物进一步包括纳米颗粒组合物，诸如无机纳米颗粒、聚合纳米颗粒、固体 脂质纳米颗粒、脂质体、纳米晶体、纳米管和枝状颗粒（dendrimeric particle)。
[0124] 可以方便地以单位剂型呈现的本发明的药物制剂可以根据制药工业中公知的常 规技术进行制备。此类技术包括使活性药学试剂与一种或多种药学载体或赋形剂结合的步 骤。一般而言，所述制剂通过下述进行制备：使活性成分与液体载体或精细分开的固体载体 或两者均匀地且紧密地结合，并且随后，需要时，使产物成型。
[0125] 本发明的药物组合物可以配制成许多可能剂型中的任何剂型，所述剂型例如但不 限于片剂、胶囊、液体糖浆剂、软凝胶、栓剂和灌肠剂。本发明的组合物还可以配制为在水 性、非水性或混合介质中的悬浮液。水性悬浮液可以进一步含有增加悬浮液粘度的物质，包 括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。悬浮液还可以含有稳定剂。
[0126] 本发明的组合物可以另外含有常规地见于药物组合物中的其他附加组分。因此， 例如，组合物可以含有另外的相容的药学活性材料，例如，如止痒药、收敛剂、局部麻醉药或 抗炎剂，或可以含有用于物理配制本发明的组合物的多种剂型的另外材料，例如染料、调味 剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，当添加时，此类材料不应不适当地干 扰本发明组合物的组分的生物活性。所述制剂可以是稳定的，并且在需要时，与辅助试剂混 合，所述辅助试剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲 剂、着色剂、调味物质和/或芳香物质等，其不有害地与制剂的一种或多种核酸相互作用。
[0127] 给药取决于待治疗的疾病状态的严重性和应答性，其中疗程持续数天到数月，或 直至实现治愈或实现疾病状态的减小。最佳给药方案可以由药物在患者体内的测量进行计 算。施用医生可以容易地决定最佳剂量、给药方法和重复率。最佳剂量可以取决于单个试 剂的相对功效而变化，并且一般可以基于发现在体外和体内动物模型中有效的ec5(i或基于 本文描述的实施例进行估计。一般而言，剂量为0.01呢-100 g/kg体重，并且可以每天、 每周、每月或每年给予一次或多次。治疗医生可以基于测量的药物在体液或组织中的停留 时间和浓度来估计给药的重复率。在成功治疗后，可能期望使对象经历维持疗法以预防疾 病状态的复发，其中试剂以在0.01呢-100 g/kg体重范围的维持剂量施用，每天一次或 多次到每20年一次。
[0128] 组合疗法 本发明的EGFR抑制剂可以与其它治疗药物组合，所述其它治疗药物可以支持使用本 发明的EGFR抑制剂（任选地通过允许本发明的EGFR抑制剂的较低剂量）的对象的神经 障碍和神经性疼痛的疗法。因此，在一些实施方案中，本发明提供了包括与另外试剂（例 如用于治疗神经障碍或神经性疼痛的试剂）组合的本文描述的一种或多种组合物（例 如EGFR抑制剂）的治疗方法。本发明并不限于特定试剂。例子包括但不限于：抗炎剂例 如NSAID和类固醇；阿片类止痛剂；抗抑郁药例如三环抗抑郁药（tricyclics)和5-羟色 胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI);抗惊厥药例如加巴喷丁；抗癫痫药；苯二氮卓类 (benzodiazapines);抗焦虑药例如选择性5-轻色胺再摄取抑制剂（SSRI);饮食补充剂例 如a硫辛酸和苯磷硫胺；大麻类物质等。
[0129] 用于组合疗法的有用试剂的类别包括例如非留体抗炎药（NSAID)例如阿司匹林 (Anacin、Ascriptin、Bayer、Bufferin、Ecotrin、Excedrin)、水杨酸胆喊和水杨酸儀（CMT、 Tricosal、Trilisate)、水杨酸胆喊（Arthropan)、塞来昔布（Celecoxib) (Celebrex)、双 氯芬酸钾（Cataflam)、双氯芬酸钠（Voltaren、Voltaren XR)、双氯芬酸钠和米索前列醇 (Arthrotec)、二氯尼柳（Dolobid)、依托度酸（Lodine、Lodine XL)、非诺洛芬妈（Nalfon)、 氟比洛芬（八11831(1)、布洛芬（4(1￥；[1、]\1〇1：1'；[11、]\1〇1：1'；[11113、1^即1'；[11)、吲噪美辛（111(10(3；[11、 Indocin SR)、酮洛芬（Actron、0rudis、0rudis KT、0ruvail)、水杨酸儀（Arthritab、Bayer Select、Doan，s Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic)、甲氯灭酸钠（Meclomen)、甲灭酸 (Ponstel)、美洛昔康（Mobic)、萘丁美酮（Relafen)、萘普生（Naprosyn、Naprelan)、萘普生 钠（Aleve、Anaprox)、奥沙普秦（Daypro)、吡罗昔康（Feldene)、罗非考昔（Vioxx)、双水杨 酯（Amigesic、Anaflex 750、Disalcid、Marthritic、Mon0-Gesic、Salflex、Salsitab)、水杨 酸钠（各种非专利药物）、舒林酸（Clinoril)、托美丁钠（Tolectin)、伐地考昔（Bextra); 甾体抗炎药包括氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙、倍氯米松、倍氯米松、布地奈德、氟尼缩 松、丙酸氟替卡松、曲安西龙等；和基于鸦片剂的止痛剂包括但不限于芬太尼、氢吗啡酮、 美沙酮、吗啡、羟考酮和羟吗啡酮；抗抑郁药包括三环化合物例如安非他酮、去甲替林、地 昔帕明、阿米替林、氧阿米替林、布替林、氯丙咪嗪、地美替林、二苯西平、二甲他林、度硫平 (dosulepin)/度琉平（dothiepin)、多塞平、丙咪嘆、安咪奈丁、伊普n引噪、奥匹哌醇、噻奈 普汀、曲米帕明、氧米帕明、洛非帕明、美利曲辛（melitracin)、美他帕明、硝沙西平、诺昔替 林、哌泊非嘆、丙吡西平、普罗替林（protriptyine)和奎纽帕明，和SNRI例如度洛西汀、文 法拉辛、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑、西布曲明、比西发定和SEP-227162 ;抗惊 厥药例如普瑞巴林、加巴喷丁、卡马西平和奥卡西平与苯二氮卓类（例如阿普唑仑、溴他西 尼、溴西泮、溴替唑仑、氯氮卓、西诺西泮、氯硝西泮、氯拉卓酸、氯噻西泮、氯噁唑仑、地洛西 泮、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氟硝西泮、氟西泮（flurazapam)、氟托西泮、哈拉西泮、凯 他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、咪达唑仑、尼美西泮（nemetazepam)、硝 西泮、去甲西泮、奥沙西泮、芬纳西泮、匹那西泮（pinazepaam)、普拉西泮、普瑞西泮、夸西 泮、替马西泮、四氢西泮、三唑仑、氯巴占、DMCM、氟马西尼、右佐匹克隆、扎拉普隆、唑吡坦和 佐匹克隆）；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)例如西酞普兰、达帕西汀、依地普仑、 氟西汀、氟伏沙明、吲达品（indalpin)、帕罗西汀、舍曲林和齐美利定；和大麻类物质例如 S -9-四氢大麻酚和大麻隆。
[0130] 根据本发明的药物和药物组合物可以进一步连同上文描述的镇痛药以外的其它 药物共施用或组合。例如，如果神经性疼痛是癌症相关的，疗法可以包括与抗癌药或与减少 所述抗癌药或化学疗法或放射疗法的副作用的药物共施用。因此，可使用抗癌药物并且同 时地或随后地使用根据本发明的EGFR抑制剂治疗癌症患者，以治疗神经性疼痛或神经障 碍，。
[0131] 提供以下15个病例报告（参见表1)，以证明和进一步阐述某些本发明优选的实施 方案和方面，并且不应被解释为限制其范围。
[0132] 表1:下文详细提及的15个病例的概述。M=男性；F=女性；NP=神经性疼痛；CRPS= 复杂局部疼痛综合征；hrs=小时；CIPN=化学疗法诱导的周围神经病变；NRS=数字评定表； *=较短持续的疼痛突发；#根据疼痛检测工具，19和38之间的得分使得疼痛的神经性组分 的可能性超过90%。
[0133] 病例 1 具有转移性结肠癌的68岁男性患有由于对其坐骨神经的骨盆复发性卡压的神经性疼 痛。经过数年的疗程，在缓解这种疼痛的尝试中，他用强力阿片类镇痛药、抗癫痫药、抗抑郁 药、抗炎剂、放射疗法、化学疗法、高压氧和针灸进行治疗。这些治疗仅是少量有效的，并且 剂量递增受副作用限制，参见图la)。
[0134] 约三年后，在使其骨盆肿瘤萎缩的另外一次努力中，患者给予XEL0X化学疗法（卡 培他滨和奥沙利铂）和EGFR抗体西妥昔单抗的组合，并且从而缓解其疼痛。在这个治疗开 始时，患者需要200mg吗啡（dolcontin)/24小时。在两次治疗后，在他的第一次随访预约 时，他报告实际上已停止所有鸦片剂使用，参见图lb)表2a)。
[0135] 轰逆。在导致神经性疼痛的直肠癌复发的进展期间西妥昔单抗单一疗法的效果。 a)在治疗第一个月期间患者的临床病程的详细描述（如在图Id中描述的）。 # _对应图1 中线Id ;a-对应图1中MRI 4 (图2中MRI 2c)。
[0136] 四个月后获得的骨盆MRI显示其骨盆肿瘤大小没有变化，但神经性骨盆疼痛在那 时完全消失，参见图2a)和b)。
[0137] 在后续治疗暂停期间，患者的疼痛复发，并且他需要更高剂量的阿片类药物。然 而，在XEL0X和西妥昔单抗的每次后续再引入时，重复镇痛应答并且疼痛在四到五小时内 完全或几乎完全消失。
[0138] 在用XEL0X和西妥昔单抗治疗22个月后，患者的肺转移进展，并且化学疗法和抗 体治疗都中断，参见图lc)。在后续数月期间，患者的疼痛急剧增加，并且他的贮藏（depot) 阿片类药物剂量上升至320mg/24小时，但没有满意的效果。在疼痛恶化约四个月后，在没 有任何针对肿瘤的治疗的情况下，在缓解其疼痛的尝试中恢复西妥昔单抗单一疗法450 mg 静脉内/250mg/m2。再一次，在第一次西妥昔单抗输注后数小时内，患者的疼痛显著改善，并 且他能够在后续四周内将其贮藏阿片类药物剂量减半，参见图Id)。
[0139] 对于接下来的20个月，虽然他的癌症明确进展，但患者继续大约每12天接受西妥 昔单抗输注用于疼痛缓解。尽管来自其转移性疾病的症状和并发症的发展，慢性骨盆神经 性疼痛继续由西妥昔单抗最佳控制。
[0140] 重要地，为了测试这种相当昂贵的药物治疗的镇痛作用是否是剂量依赖性的，患 者给予20%的正常西妥昔单抗剂量（他不知道这种变化），这导致无镇痛作用。西妥昔单抗 剂量因此增加至先前有效剂量，并且他继续约每12天接受输注，其中有效镇痛在4-5小时 内达到，持续正好在2周以内。在新输注前的末几天过程中，患者需要更高剂量的阿片类药 物，但这可以在后续西妥昔单抗输注后立即再次减少至约三分之一的剂量。
[0141] 在开始西妥昔单抗单一疗法用于止痛后八个月，骨盆的MRI显示令人不快的损伤 的增加，参见图2c)。尽管这个发现，西妥昔单抗继续具有所述显著镇痛效果，并且患者能够 维持好得多的生活质量。
[0142] 直到他的生命结束，患者需要增加剂量的贮藏（cbpot)吗啡并且趋向于经历更短 的时间间隔，而没有"难以忍受的"顶点疼痛。在他最后一次进行西妥昔单抗输注（在单一 疗法20个月后的施用）的前一天，患者带有强烈疼痛住进医院。仅仅在西妥昔单抗输注后 数小时，在没有增加镇痛药物或任何其它干预下，患者报告在10分数字评定表（表2b)上， 静止时的疼痛已经从5减少至2,并且运动中的疼痛已经从9减少至2。患者在1个月后死 亡。
[0143] 病例 2-15 基于在病例1中观察到的EGFR抑制的显著抗-NP效果（Kersten C, Cameron MG. Cetuximab alleviates neuropathic pain despite tumour progression. BMJ Case Rep 2012; 2012)，我们对患有慢性的、使人衰弱的和治疗抗性NP的6名另外的患者提供了使用