涉及血管破坏剂和靶向缺氧的药剂的组合疗法
【专利说明】涉及血管破坏剂和靶向缺氧的药剂的组合疗法
[0001] 提交日期
[0002] 本申请与在2012年6月1日提交的澳大利亚专利申请no. 2012902291相关，并且 要求所述澳大利亚专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本发明一般地涉及新的化学组合以及其在增殖性疾病并且特别是癌症治疗中使 用的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 通常用化学疗法和/或放射疗法来治疗癌症。尽管这些疗法经常有效地破坏大 量的肿瘤细胞，但是其往往留下许多对该治疗有抗性的肿瘤细胞。这些抗性细胞可增殖以 形成接下来对治疗有抗性的新肿瘤。化疗药物的已知组合的使用已导致产生多重抗药性 (multidrug resistant，' MDR'）的肿瘤细胞。
[0006] 增殖性疾病（例如癌症）的模式是多因素的。例如，在过去的四十年的研宄已导致 实现了细胞毒剂（或抗增殖剂），其包括干扰微管装配的抗代谢剂、能够交联DNA的烷化剂、 能够通过阻断DNA复制来干扰DNA烷化之基于铂的药剂、抗肿瘤抗生素剂、拓扑异构酶抑制 剂等。在这样的疾病的治疗中，可将具有不同机制的药物相组合（例如，组合疗法）以具有 包括有效治疗MDR肿瘤细胞在内的有益效果和最小化的副作用（例如不期望的细胞毒性）。 然而这样的困难是，并非所有已知的抗增殖剂在组合中提供有用或有益的效果，因而许多 实验室的研宄目前集中于开发新的并且有用的抗增殖组合伙伴（combination partner)。
【发明内容】
[0007] 本发明人已经发现，血管破坏剂（vascular disrupting agent，VDA)(特别 是BNC105)与革El向缺氧（hypoxia)的药剂（特别是帕挫帕尼（Pazopanib)或硼替佐米 (Bortezomib))联合起来使用提供了增殖性疾病治疗的高效组合。BNC105与帕唑帕尼以及 BNC105与硼替佐米的组合确实已经示出了协同效应。
[0008] 因此，本发明提供了用于治疗增殖性疾病的药物组合，其包含：（a)VDA，和（b)至 少一种其他的靶向缺氧的药剂。
[0009] 本发明还提供了用于治疗增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用以下 药剂的步骤：(a) VDA，和（b)至少一种其他的祀向缺氧的药剂。
[0010] 本发明还提供了以下药剂在制备用于增殖性疾病治疗之药物中的用途：(a) VDA， 和（b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂。
[0011] 本发明还提供了（a)VDA在制备用于增殖性疾病治疗之药物中的用途，其与（b)至 少一种其他的靶向缺氧的药剂组合使用。
[0012] 本发明还提供了（b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂在制备用于增殖性疾病治 疗之药物中的用途，其与（a)VDA组合使用。
[0013] 本发明还提供了药物组合物，其包含（a) VDA，和（b)至少一种其他的靶向缺氧的 药剂。
[0014] 认为使用包含：(a) VDA，与（b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂的组合来治疗增 殖性疾病的效果要好于单独使用（a)或（b)所达到的效果。换言之，认为本组合具有累加 或协同效应。
【附图说明】
[0015] 图1涉及BNC105与肿瘤缺氧靶向剂组合的治疗原理。
[0016] 图2使用BNC105P、帕唑帕尼或BNC105P+帕唑帕尼处理的具有RENCA肾肿瘤之小 鼠的存活。
[0017] 图3使用BNC105P、帕唑帕尼或BNC105P+帕唑帕尼处理的具有RENCA肾肿瘤之小 鼠的右肾重量（mg) 土 SEM。
【具体实施方式】
[0018] 除非上下文另有要求，否则贯穿本说明书和随后的权利要求书的词语"包括 (comprise) "以及变体例如"包含"和"含有"将被理解为意指包括所述的整体或步骤或者 整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。
[0019] 本说明书中对任何现有出版物（或从其中得出的信息）或对任何已知的内容的引 用不是并且不应该被视为承认或认可或以任何形式暗示该现有出版物（或从其中得出的 信息）或已知的内容形成本说明书所尽力涉及之领域的公知常识的部分。
[0020] 组合伙伴（a):血管破坏剂（VDA)
[0021] 本文所使用的术语"血管破坏剂"是指能够破坏脉管系统（vasculature)，特别是 肿瘤脉管系统的任何以及所有化合物。
[0022] 合适的VDA的实例包括：
[0023] 合成的化合物
[0024] ABT-75KE7010, Abbott)
[0025] MPC-6827 (Azixa?, Myriad Pharmaceuticals)
[0026] CYT997(Cytopia)
[0027] MN-029(Denibulin, MediciNova/Angiogene)
[0028] EPC2407(EpiCept)
[0029] 天然产物衍生物
[0030] 考布他汀（Combretastatin)
[0031] CA4 (Zybrestat?, OXiGENE)
[0032] 0xi4503(OXiGENE)
[0033] AVE8062(AC7700, Sanofi Aventis)
[0034] NPI-2358(Nereus Pharmaceuticals)
[0035] TZT1027(Soblidotin)。
[0036] VDA在癌症治疗中是重要的，主要因为其能够选择性地阻断血液流经肿瘤。
[0037] VDA干扰微管完整性，导致内衬于肿瘤血管之内皮细胞的细胞骨架发生变化。结 果，这些通常扁平的细胞变得更圆，并且失去其细胞与细胞的接触。这些事件导致肿瘤血管 的变窄以及流经血管的血液的最终阻塞。与这些药剂相关的肿瘤选择性起因于肿瘤脉管系 统比正常脉管系统更弱并且更易于萎陷（collapse)的事实。然而，许多与VDA相关的剂量 限制性毒性是由于健康组织中血流的减少。
[0038] 在一个实施方案中，VDA作用于秋水仙碱结合位点并且基于环形（annulated)呋 喃（例如苯并呋喃、呋喃并[2,3-d]嘧啶-2(1H)_酮等）、苯并噻吩和吲哚结构骨架，例 如在以下中公开的那些：US 7,456,214、US7, 429, 681、US 7, 071，190、US 6, 849, 656、US 5, 886, 025、US 6, 162, 930、US 6, 350, 777、US 5, 340, 062、WO 06/084338、WO 02/060872、 W007/087684 和 WO 08/070908。
[0039] 在一个实施方案中，VDA 选自 TO 06/084338、TO 07/087684 或者 TO 08/070908 中 公开的药剂。
[0040] 在一个实施方案中，VDA选自式（I)化合物及其盐
【主权项】
1. 用于治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用以下药剂的步 骤：a)血管破坏剂和（b)至少一种缺氧靶向剂。
2. 用于治疗增殖性疾病的药物组合，其包含：(a)血管破坏剂和（b)至少一种缺氧靶向 剂。
3. (a)血管破坏剂和（b)至少一种缺氧靶向剂在制备用于治疗增殖性疾病之药物中的 用途。
4. (a)血管破坏剂在制备用于治疗增殖性疾病之药物中的用途，所述（a)血管破坏剂 与（b)至少一种缺氧靶向剂组合使用。
5. (b)至少一种缺氧靶向剂在制备用于治疗增殖性疾病之药物中的用途，所述（b)至 少一种缺氧靶向剂与（a)血管破坏剂组合使用。
6. 药物组合物，其包含（a)血