用于植入物表面的表面处理的制作方法

优先权的要求

本申请要求于2015年8月11日提交的美国临时专利申请no.62/203,733的权益，由此要求该专利申请的优先权，并且该专利申请被通过参引全部结合到本文中。

本发明主要涉及植入物，并且尤其涉及具有分别处于粗糙微米范围、精细微米范围和亚微米范围中的一层形貌复合物(topographicalcomplexity)的牙科植入物。

背景技术：

以假牙来替代缺失牙变得更为普遍，该假牙被放置在牙科植入物上并附接于该牙科植入物。牙科植入物通常包括金属和金属合金，这些金属和金属合金包括钛(ti)和钛合金。牙科植入物用作与口腔的牙龈和骨组织相结合的人造牙根。

为了使牙科植入物成功起作用，需要足够的骨整合。换言之，必须在植入物与骨骼之间形成结合且保持住该结合。可使植入物的表面粗糙化，以便有助于提高该骨整合过程。用于使植入物表面粗糙化的过程的非限制性示例包括酸蚀处理和喷砂处理，这在表面上给予粗糙度。

其它现有技术涉及形成骨整合物质的通常薄(例如，通常小于10微米)的涂层，用于在植入物与骨骼之间形成直接化合物，该骨整合物质例如为羟磷灰石(ha)、其它磷酸钙或其它骨整合化合物。等离子喷雾和溅射是两种主要技术，其已经被用于将例如ha沉积到植入物表面上。

美国专利申请公开文献no.2008/0220394和no.2007/0110890和no.2007/0112353公开了离散化沉积羟磷灰石结晶以便给予纳米级形貌的方法。尽管是有效的，但所公开的过程要求将残余物质(即，ha结晶)留在该表面上，对该表面进行后加工以便将纳米级形貌给予该表面。

本发明涉及一种改进的植入物以及制造该改进的植入物的方法，该改进的植入物具有叠置在双微米形貌上的亚微米形貌，用于提高骨整合的速率和程度。

技术实现要素：

在本文中所述的一个过程中，公开了一种形成待被植入到活体骨骼中的植入物的方法。该植入物由包括钛的材料形成。该方法包括使植入物的表面的至少一部分变形以产生第一微型形貌。该方法还包括移除该表面的至少一部分以产生被叠置在第一形貌上的第二微型形貌。该第二微型形貌与第一微型形貌相比通常不那么粗糙。该方法还包括添加被叠置在第一微型形貌和第二微型形貌上的亚微米形貌，该亚微米形貌包括管状结构。

在另一过程中，公开了形成待被植入到活体骨骼中的植入物的另一方法。该方法包括对植入物的表面的至少该部分进行喷砂处理，以产生包括约10微米到约30微米的峰谷高度的第一粗糙表面。该方法还包括对喷砂处理后的表面进行酸蚀处理，以产生被叠置在第一粗糙表面上的具有小于约10微米的峰谷高度的第二粗糙表面。该方法还包括提供被叠置在第二粗糙表面上的亚微米形貌，该亚微米形貌包括纳米级管状结构。

在一个实施例中，公开了待被植入到活体骨骼中的植入物。该植入物由包括钛的材料形成。该植入物包括第一微型形貌。该植入物还包括第二微型形貌，该第二微型形貌被叠置在第一形貌上。该第二微型形貌与第一微型形貌相比通常不那么粗糙。该植入物还包括亚微米形貌，该亚微米形貌被叠置在第一微型形貌和第二微型形貌上。该亚微米形貌包括管状结构。

本发明的上述概述并不意在表示本发明的每个实施例或每个方面。这是所述附图和详细说明的目的。

附图说明

一旦参照附图阅读下列详细描述，本发明的前述和其它优点就将变得明白。

图1是根据一个实施例的植入物的侧视图。

图2a是根据第二实施例的植入物的侧视图。

图2b是图2a的植入物的插入端视图。

图2c是图2a、图2b的植入物的牙龈端视图。

图3a是根据第三实施例的植入物的侧视图。

图3b是图3a的植入物的插入端视图。

图3c是图3a、图3b的植入物的牙龈端视图。

图4a是根据第四实施例的植入物的侧视图。

图4b是图4a的植入物的端视图。

图5是详细描述了根据一个实施例的形成植入物的方法的流程图。

图6是图1中的具有粗糙化外表面的植入物的侧视图。

图7是详细描述了根据另一实施例的形成植入物的方法的流程图。

图8a是示出了5kx下的具有粗糙微米形貌、精细微米形貌和亚微米形貌的商用纯钛的场发射扫描电子显微镜(fesem)图像。

图8b是示出了10kx下的图8a的植入物的fesem图像。

图8c是示出了30kx下的图8a、图8b的植入物的fesem图像。

尽管本发明易于受到多种变型和替代形式的影响，但具体实施例已经在附图中被作为示例示出并且将被在本文中详细地进行描述。然而，应该明白的是，本发明并不意在受限于所公开的具体形式。相反，本发明意在涵盖落入到本发明的由所附权利要求所限定的精神和范围内的所有变型、等效方案和替代方案。

具体实施方式

本文中所讨论的实施例涉及具有处于截然不同的且变化的等级范围下的多层形貌表面复合物的植入物及制造该植入物的方法。具体来说，本文中所讨论的植入物包括处于粗糙微米级范围、微米级范围和亚微米级范围中的形貌复合物。

在本发明的技术背景中的植入物意指待被放置在人体内以便连接骨骼结构(例如，髋关节植入物)或用作用于身体部分的固定装置(例如，用于人造牙齿的固定装置)的装置。尽管本申请的其余部分涉及牙科植入物，但所设想到的是，本文中所讨论的实施例可同样应用于其它(例如，医用)植入物。

图1示出了包括头部12、最下端14和螺纹底部16的标准牙科植入物10。该植入物10可例如由钛、钽、钴、铬、不锈钢或其合金制成。下面所讨论的图2a-c、图3a-c和图4a-b描述了同样可与本发明一起使用的替代植入物设计。

在图1的植入物中，头部12包括非旋转特征。在所示实施例中，该非旋转特征包括多边形凸部20，该多边形凸部20可以是能够与将植入物10旋入到骨组织中的工具接合的。在所示实施例中，该多边形凸部20是六边形的。多边形凸部20可同样被用于非旋转地接合位于被附接于植入物10的恢复或假体部件上的对应成形的承窝。

螺纹底部16的外部有助于与骨骼或牙龈相结合。螺纹底部16包括螺纹18，该螺纹18在植入物10的周围制成多个圈。螺纹底部16可还包括带有渐增的切割边缘17的自攻区域，该自攻区域允许在无需骨抽液的情况下安装该植入物10。这些渐增的切割边缘17被在名为“自攻螺纹型牙科植入物(self-tapping,screw-typedentalimplant)”的美国专利no.5,727,943中详细地进行了描述，该美国专利被通过参引全部结合到本文中。

图2a-c公开了一种植入物36，该植入物36在限定炉温底部16’的外部的切割边缘17’和螺纹轮廓的细节方面不同于图1的植入物10。当在横截面中查看(参见图2b)时，螺纹外表面16’在螺纹和/或位于螺纹之间的槽的区域中是非圆形的。这类螺纹结构在名为“摩擦力减小的螺纹型牙科植入物(reducedfriction,screw-typedentalimplant)”的美国专利no.5,902,109中详细地进行了描述，该美国专利被通过参引全部结合到本文中。

在图3a-c中，示出了在螺纹底部42的区域中具有宽直径的植入物41。该直径处于从约4.5mm到约6.0mm的范围中，其中，5.0mm的直径对于宽直径植入物而言是相当常见的尺寸。这种植入物41被用于接合一个或两个致密骨，以便特别是在安装后的一段时间内提供增强的稳定性。

图4a-b示出了根据另一实施例的植入物110，该植入物110可被与本发明一起使用。该植入物110包括中间区段114，该中间区段114被设计成延伸穿过牙龈。优选地，正是平滑表面包括氮化钛涂层，由此，下层的钛或钛合金并不是通过牙龈易于看到的。植入物110还包括螺纹部分120，该螺纹部分120可包括多种螺纹结构并且优选地被粗糙化，以便增强该骨整合过程。所设想到的是，与图1-4中所示的植入物不同的植入物可被与本发明一起使用。

根据本文中所述的实施例，公开了包括具有明显不同且变化的等级范围的“多层”表面的形貌复杂的植入物表面。形貌复杂的表面通常包括具有管状结构的亚微米粗糙表面，该表面被叠置到植入物的表面的至少一部分(例如，螺纹底部)的一个或多个微型粗糙表面上。本文中所使用的“微型”应该被理解为描述了通常以微米为单位测量到(例如，1微米到100微米)的物品或特征。本文中所使用的“亚微米”或“纳米级”应该被理解为通常以纳米为单位测量到(例如，1纳米到500纳米)的物品或特征。

在一个实施例中，该植入物为钛或钛合金植入物(例如，由eliti-6al4v合金制成)，并且亚微米的管状结构是利用使用包括氟离子的水溶液进行的恒电位阳极氧化形成的纳米级二氧化钛(tio2)。亚微米的管状结构的属性(例如，高度、直径、壁厚、间距)可被通过操纵阳极氧化装置和制备直接进行控制。

现在转向图5，阐述了根据一种实施例的形成植入物的一般方法。在步骤500处，提供植入物。在步骤501处，使该植入物表面的至少一部分粗糙化，以便形成第一微型形貌。步骤501的粗糙化可包括例如通过喷砂处理使该植入物表面变形，以便形成粗糙微米形貌。该粗糙微米形貌可包括约1微米到约30微米的峰谷高度。在一个实施例中，该粗糙微米形貌包括约10微米到约20微米的峰谷高度。作为示例，图6示出了图1的具有粗糙表面630的植入物10。

在步骤502处，使植入物表面的该部分进一步粗糙化，以便形成第二微型形貌。该第二粗糙化步骤502可包括例如通过对该植入物表面进行酸蚀处理来移除/蚀刻植入物表面的至少一部分，以便形成精细微米形貌。该精细微米形貌的峰谷高度通常小于约10微米。在一个实施例中，峰谷高度从约1微米到约3微米变化。峰谷距离可小于约3微米。

在步骤503处，可将包括纳米级管状结构的亚微米形貌叠置在第一微型形貌和第二微型形貌上。该亚微米形貌通常包括纳米级管状结构的不规则承窝，这些承窝在高度和直径方面是大致一致的。纳米级形貌可被利用使用包括氟离子的电解质水溶液进行的恒电位阳极氧化形成，以便形成管状结构。纳米级管状结构的高度可从约10纳米到若干微米变化。纳米级管状结构的直径可从约10纳米到约400纳米变化。在一些实施例中，纳米级管状结构由植入物自身的tio2层制成。步骤503的亚微米形貌有助于影响和加速该植入物表面与相邻骨骼之间的骨整合的初期。

纳米级管状结构通常被形成于第二微型形貌的谷部的基底处，从而使第二微型形貌是大致完整的。第二微型形貌的每个谷部的基底处的可用表面通常指定了给定束管状结构的尺寸。这样一来，管状结构以大致不规则的方式形成。当给定表面分别包括第一和第二微型形貌的粗糙微米特征和精细微米特征时，束状结构的该不规则度被进一步扩大。

现在参照图7，更为详细地示出了形成根据另一实施例的植入物的方法。在步骤700处，提供包括钛(例如，化学纯度为3级的(化学)钛)或钛合金(例如，钛6al-4veli合金)的牙科植入物。该牙科植入物可以是螺纹牙科植入物。该植入物的表面通常是清洁而干燥的。在步骤701处，对植入物的至少一部分(例如，用于接触骨骼的螺纹底部)进行喷砂处理，以便形成粗糙微米形貌。在一个实施例中，植入物的用于接触软组织的一部分被遮蔽住，使得它并不是粗糙化的，而是保持大致平滑。可被用于喷砂处理该表面的介质的一个非限制性示例包括生物可吸收的羟磷灰石(ha)介质。喷砂处理后的介质可具有尺寸小于约500μm的颗粒尺寸。在其它实施例中，用于获得所需表面粗糙度的喷砂处理后的介质的颗粒尺寸为约180-300μm或300-425μm。该粗糙微米形貌可包括约1微米到约30微米的峰谷高度。在一个实施例中，该粗糙微米形貌包括约10微米到约30微米的峰谷高度。

随后，在步骤702处，对植入物的螺纹底部进行酸蚀处理，以形成精细微型粗糙表面。酸蚀处理可包括从该植入物表面移除原生氧化层。该原生氧化层可被通过第一酸性溶液移除，该第一酸性溶液可包括含水氢氟酸。随后对螺纹底部进行酸蚀处理，该酸蚀处理可包括将植入物沉浸在由硫酸和盐酸构成的混合物中。在商用纯(cp)钛上使用的这类粗糙化方法被在名为“植入物表面制备(implantsurfacepreparation)”的美国专利no.5,876,453中进行了详细的描述，该美国专利被通过参引全部结合到本文中。在钛6al-4veli合金上使用的附加粗糙化方法被在名为“用于由钛合金制成的植入物的表面处理工艺(surfacetreatmentprocessforimplantmadeoftitaniumalloy)”的美国专利申请公开文献no.2004/0265780中进行了详细的描述，该美国专利申请公开文献被通过参引全部结合到本文中。精细微型形貌的峰谷高度通常小于约10微米。在一个实施例中，峰谷高度从约1微米到约3微米变化。峰谷距离可小于约3微米。

所设想到的是，其它表面粗糙化技术可被用于获得本文中所述的预期粗糙微米和精细微米表面形貌。这种粗糙化技术可包括但不限于喷砂处理、酸蚀处理、钛等离子喷涂及其组合。

对螺纹底部进行喷砂处理和酸蚀处理以形成双层微型粗糙表面通常导致被叠置在峰谷高度从约10微米到约30微米变化的表面上的包括双层形貌的表面，该表面例如具有小于约10微米的峰谷高度。

在步骤703处，将双层微型粗糙表面沉浸到包括氟离子的电解质水溶液中，并且遭受到恒电位阳极氧化，以产生包括被叠置在双层微型粗糙表面上的纳米级管状结构的亚微米形貌。该溶液可包括例如氢氟酸(hf)、氟化钠(naf)、氟化铵(nh4f)、氟化钾(kf)、可在溶液中产生足够多的氟离子的任何其它化合物、其组合等。通常，本文中所描述的恒电位阳极氧化导致了纳米级管状结构，这些结构具有约10纳米到若干微米的高度，直径从约10纳米到约400纳米变化。在一个实施例中，纳米级管状结构的高度从约200纳米到约400纳米变化、直径从约75纳米到约125纳米变化。

对于包括氟离子的水溶液，所获得的管状结构的直径通常取决于所施加的系统电压。管状结构的高度通常取决于诸如处理时间、水溶液温度、水溶液含量(例如，高/低h2o含量、氟离子源/浓度等)、电压、阴极材料(例如，钛或铂-钛)等之类的因素。管状结构的特性的变型从大致平坦的蜂窝状结构到高度高达若干微米的管变化。

在一个示例中，具有重量百分比(w/w)为约0.125％到约0.50％的氢氟酸(hf)溶液的电解质水溶液可被利用重量百分比(w/w)为约49％的hf原料进行制备。遍及该阳极氧化过程，该溶液可被保持处于或接近室温(约23℃到约26℃)。

根据一个实施例的阳极氧化过程，110v电源的正极导线被连接于紧固有钛植入物的固定装置(阳极)。电源的负极导线被连接于钛或具有铂涂层的钛金属板或网格结构(阴极)。阴极和阳极被以彼此接近的方式固定在容器中。电解质溶液被倾注到该容器中，从而完全浸没阳极和阴极。电源可在电流为约1毫安到约2安培最大输出的情况下施加从约5伏特到约60伏特变化的电压。电压变化通常导致所获得的管状结构的直径的变化。在一个实施例中，电源被在约2安培最大输出的情况下设定为约20v。接通该电源，并将电压施加于该系统(阳极、阴极、电解质溶液)持续预定时间(例如，约30分钟±30秒)。

在步骤704处，漂洗该植入物。该植入物可被漂洗任何适用的次数。在一个实施例中，在两个连续的反渗透(ro)/去离子水(di)浴槽中漂洗该植入物，每次持续约30秒。ro/di浴槽可具有从约23℃到约26℃变化的温度。ro/di浴槽分别提供室温拖动漂洗和最终漂洗，这两种漂洗被用于从处理移除残余溶液(步骤703)。随后可在温度从约60℃到约70℃变化的加热的ro/di浴槽中漂洗该植入物，该漂洗持续约30秒，以便有助于急骤干燥。

在步骤705处，可烘干该植入物，以便进一步有助于植入物的急骤干燥。在一个实施例中，紧接着步骤704的漂洗之后，将植入物放置到强制对流炉中。可允许该植入物在该炉中干燥持续约20分钟到约40分钟。在一个实施例中，该植入物被在约100℃的温度下干燥持续约30分钟。

在步骤706处，将植入物在温度从约475℃到约550℃变化的高温炉中持续热处理约115分钟到约125分钟。在一个实施例中，该植入物被在约525℃的温度下持续热处理约2小时。

在步骤707处，可随后可选择地将羟磷灰石(ha)纳米晶体沉积在植入物的亚微米管状结构的复合物上，并且遍及该复合物进行沉积，从而形成第四层形貌复合物。ha纳米晶体的尺寸可从约1纳米到约100纳米变化。在一个实施例中，ha纳米晶体的尺寸从约5纳米到约20纳米变化。ha纳米晶体可被施加为离散的纳米晶体，使得该植入物的表面的用于接触骨骼的一(多个)部分是暴露的。来自亚微米管状结构和ha纳米晶体的添加的形貌复合物的增加进一步增强了骨整合的初期。

ha纳米晶体可通过将植入物沉浸在包括ha纳米颗粒的溶液中而被引入到植入物的纳米级粗糙表面上。在一个实施例中，包括ha纳米颗粒的溶液呈胶质状。ha在该胶质中的代表量通常处于重量百分比为约0.01％到约1％的范围中(例如，重量百分比为0.10％)。为了形成胶质，ha纳米晶体可被与2-甲氧基乙醇溶剂结合成溶液并且被以超声的方法分散和解聚团。胶状溶液的ph值可被利用氢氧化钠、氢氧化铵等调节到约7到约13的ph值。这样一来，胶状溶液可包括ha纳米晶体、2-甲氧基乙醇和ph调节剂(例如氢氧化铵和/或氢氧化钠)。这类ha沉积物被在名称均为“离散的纳米颗粒在植入物表面上的沉积(depositionofdiscretenanoparticlesonanimplantsurface)”的美国专利申请公开文献no.2007/0110890和no.2007/0112353中进行了详细描述，这两篇公开文献被通过参引全部结合到本文中。

在步骤709处，可随后在ro/di水中漂洗该植入物，以便移除残余溶剂和ha。该植入物可被漂洗任何适用的次数。在一个实施例中，在两个连续的ro/di浴槽中漂洗该植入物，每次持续约30秒。ro/di浴槽可具有从约23℃到约27℃变化的温度。在一个实施例中，漂洗浴槽的温度为约25℃。随后，可在温度从约60℃到约70℃变化的加热的ro/di浴槽中持续漂洗该植入物约28秒到约32秒。

在步骤714处，可随后干燥(例如，烘干)该植入物，以有助于植入物的急骤干燥。可将植入物在约90℃到约110℃的温度下持续干燥约20分钟到约40分钟。在一个实施例中，紧接着步骤709的漂洗之后，将该植入物直接放置在强制对流炉中，并且在约100℃的温度下持续干燥约30分钟。可选择地，在步骤716处，利用例如伽马射线灭菌对该植入物进行消毒。

作为选择或者除了在步骤707处沉积ha纳米晶体的动作之外，可将乳酸钠或其它无毒盐施加在亚微米管状结构的复合物上并且遍及这些复合物施加和/或施加在植入物的ha纳米颗粒上。乳酸钠或其它无毒盐可有助于增强该植入物表面的亲水性，从而提高骨整合。

该植入物表面可被利用场发射扫描电子显微镜(fesem)进行表征。根据器械的分辨率，管状结构可通常被在10kx或更大的放大倍率下进行观察。

示例1

图8a、图8b和图8c是示出了在商用纯钛植入物上具有粗糙微米形貌(其外边界被以数字80表示)、精细微米形貌82、和包括纳米级管状结构的亚微米形貌84的表面复合物的fesem图像。图8a的图像被利用fesem在5kx下获取到。图8b的图像被利用fesem在10kx下获取到。图8c的图像被利用fesem在30kx下获取到。

图8a、图8b和图8c的表面被首先通过利用生物可吸收的羟磷灰石(ha)介质对商用纯钛表面进行喷砂处理。该ha介质的颗粒尺寸通常小于约500μm。ha介质被利用加压空气在自动喷砂机中向该植入物表面射击。喷砂处理后的植入物随后被利用超声波在加热的(约50-70℃)体积百分比为约25％的硝酸(hno3)溶液中持续清洁约5分钟(±15秒)。随后将植入物沉浸在三个连续的环境(约20-26℃)ro/dih2o浴槽中，每次持续约30秒(±2秒)，以有助于移除残余酸。随后，利用强制热空气对流炉在约100℃(±10℃)下持续干燥该植入物约30分钟(±10分钟)。

所获得的植入物随后被通过将植入物在环境(约20-26℃)中在容积百分比为约7.5％的氢氟酸(hf)溶液中持续沉浸约15秒(±2秒)而进行酸蚀处理。hf与原生二氧化钛层起反应，并且从该植入物表面上移除该原生二氧化钛层。该植入物随后被沉浸在三个连续的环境(约20-26℃)ro/dih2o浴槽中，每次持续约2-4秒，以有助于移除残余酸。该植入物随后被沉浸在加热的(约60-70℃)的硫酸/盐酸(h2so4/hcl)中持续7分钟(±10秒)。该酸与钛表面起反应并且形成具有从约1μm到约3μm变化的峰到峰凹陷(pit)的微米粗糙形貌。该植入物随后被沉浸在三个连续的环境(约20-26℃)ro/dih2o浴槽，每次持续约30秒(±2秒)，以便有助于移除残余酸。随后利用强制热空气对流炉在约100℃(±10℃)下持续干燥该植入物约30分钟(±10分钟)。

图8a-8c的纳米级管状结构被如上所讨论的那样利用恒电位阳极氧化、施加约30伏特±0.2伏特的电压来形成。纳米级管状结构被发现具有从约200纳米到约400纳米变化的高度和从约75纳米到约125纳米变化的直径。

所设想到的是，变量(例如，所施加的系统电压、处理时间、水溶液容量等)的多种组合可被用于形成所需表面属性。

利用本文中所述的方法形成的植入物被发现具有许多优点。例如，具有处于特定且变化的等级范围(即，粗糙微米、精细微米和亚微米)的切口的本文中所述的形貌复杂的表面特征会严重且独立地影响骨整合的多个阶段。即，植入物与相邻骨骼的骨整合被通过增强早期骨愈合的骨传导活动和骨结合能力而得到加速，该骨传导活动例如为蛋白质吸附、血块形成和滞留、成骨细胞募集(例如，增大的细胞迁移、增殖)。具有彼此叠置其上的粗糙微米、精细微米和亚微米形貌复杂表面特征的组合的植入物已经被示出为在早期时间点和晚期时间点中(例如，在机械破裂力检测方面)优于具有较少表面复合物的其它植入物。例如，植入物的至少接触硬组织(例如，骨骼)的该部分上的微米级粗糙度提供了提高了的骨整合强度，这通过亚微米管状结构得到加速。成功的且延长的植入物整合有助于并且取决于处于截然不同的等级范围下的形貌复合物。

此外，本文中所述的植入物并不需要对其施加任何附加的材料。相反，下层微米和亚微米形貌被通过基底(例如，钛)自身形成。这样一来，无需将杂质沉积到植入物的表面上。这导致了大致上更为一致的形貌，而无需例如处理或控制合成的库存溶液或检验(和重新检验)用于生产用途的溶液参数(例如，ph、颗粒尺寸分析(psa)、浓度)。与需要将附加材料沉积到其上的植入物相比，利用本文中所述的方法形成的植入物同样是大致制造廉价的。

尽管已经相对于植入物的接触骨组织的那部分描述了本发明，但所设想到的是，本文中所述的喷砂处理、酸蚀处理、粗糙化、形成纳米级管状结构以及沉积可被在整个植入物上加以实施。

尽管本发明已经参照一个或多个具体实施例进行了描述，但本领域技术人员将认识到可对其做出许多改变而并不背离本发明的精神和范围。这些实施例中的每一个及其明显变型被设想成落入到所要求保护的发明的在所附权利要求书中所阐述的精神和范围内。