自降解心血管支架涂层用缓释材料的制作方法

本发明涉及一种心血管支架涂层材料，尤其涉及一种自降解心血管支架涂层用缓释材料。

背景技术：

心血管支架手术，是改善冠心病引起的心肌供血不足、心脏动脉阻塞的新技术。支架一般通过穿刺手术输送至需要安放的部位。然而，未来医疗的趋势是多功能化和智能化，如果单次手术仅仅只是放一个心血管支架，那么对于患者来说，其承受的代价较大。如果能够在一次手术中，完成长期或多种疾病的治疗，就可以此来减少患者的痛苦和就医成本，提高医疗资源的利用率。从现有技术来看，支架的功能较为单一，对其表面涂层的开发利用程度较浅。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的技术问题，本案的目的是提供一种自降解心血管支架涂层用缓释材料，其能够包裹药物，并在血管中缓慢降解并释放出药物，可在一定时期内对血管中的待治疗部位进行精准施药。

为实现上述目的，本案通过以下技术方案实现：

一种自降解心血管支架涂层用缓释材料，其包括有：

可降解聚合物，该可降解聚合物中至少包括有聚d,l-丙交酯分子链；

其中，该聚d,l-丙交酯分子链的数均分子量为8000-20000g/mol；

该聚d,l-丙交酯分子链的pr值＞0.91。

优选的是，所述的缓释材料，其中，所述聚d,l-丙交酯分子链的数均分子量为10000-15000g/mol。

优选的是，所述的缓释材料，其中，所述聚d,l-丙交酯分子链的数均分子量为12000-13000g/mol。

优选的是，所述的缓释材料，其中，所述聚d,l-丙交酯分子链的pr值＞0.94。

优选的是，所述的缓释材料，其中，所述聚d,l-丙交酯分子链的pr值＞0.97。

优选的是，所述的缓释材料，其中，所述可降解聚合物中还包括有聚β-丁内酯分子链。

优选的是，所述的缓释材料，其中，所述聚β-丁内酯分子链与所述聚d,l-丙交酯分子链的质量比为1-1.5∶10。

优选的是，所述的缓释材料，其中，所述聚β-丁内酯分子链的数均分子量为8000-20000g/mol。

一种如上任一项所述的缓释材料在心血管支架涂层中的应用。

本发明的有益效果是：本案提供的自降解心血管支架涂层用缓释材料，能够包裹药物并在待施药部位缓慢降解并释放出药物，在一定时期内对血管中的待治疗部位进行精准施药，借助支架自身的功能，可实现单次穿刺手术下多种治疗手段的联用，有效提高治疗效率，减少患者的手术痛苦和治疗成本。

附图说明

图1为本案实施例1-3在血液中的降解曲线图。

图2为本案实施例1-3在血液中的缓释曲线图。

图3为本案实施例1和6在血液中的降解曲线图。

图4为本案实施例1和6在血液中的缓释曲线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

丙交酯(la)的单体分子中心含有2个手性中心，工业上可以得到单一的纯光学活性的单体d-丙交酯、l-丙交酯或一种两者混合的d,l-丙交酯(rac-la，即外消旋丙交酯)。通过上述单体的开环聚合可以得到不同微观结构的聚丙交酯。这里的微观结构除了指代常规的分子量和分子量分布外，还包括聚合链的立体规整度。在丙交酯的开环聚合中用pr值来表示racemic(异规)立构的选择性。根据文献报道(k.a.m.thakur,r.t.keanande.s.hall,anal.chem.,1997,69,4303)，它们可以通过测定聚合物的同核去耦核磁氢谱来计算得到，具体测定方法如下：取2-3mg聚合物用适量cdcl3溶解,于brukerac400mhznmr核磁共振仪测定氢谱，采样过程中对甲基质子进行同核去耦。依据公式：pr＝1-{{([mmm]+[mrm]+[rmm])-([rmr]+[mmr])}/{([mmm]+[mrm]+[rmm])+([rmr]+[mmr])}}＝1-{{([iii]+[isi]+[sii])-([sis]+[iis])}/{{([iii]+[isi]+[sii])+([sis]+[iis])}}计算得出。丙交酯的开环聚合反应式如下：

可有多种催化剂能够催化丙交酯单体开环聚合，这些催化剂一般为金属配合物，中心金属一般为过渡金属或稀土金属。其中，金属配合物的配体结构对pr值的影响最大，其次是聚合溶剂和聚合温度，采用四氢呋喃(thf)获得的pr值最好，甲苯和dme次之；在常温(20℃)及以下温度聚合所获得的pr值最好，温度越高，pr值越低。

实施例1

一种缓释材料，其包括有：可降解聚合物，该可降解聚合物中至少包括有聚d,l-丙交酯分子链，其聚合过程如下：在手套箱中，在经脱水脱氧带搅拌子的聚合瓶中，加入d,l-丙交酯，用注射器加入四氢呋喃，室温搅拌5min后，用注射器加入催化剂的四氢呋喃溶液，室温聚合0.5h，用含5％盐酸的酒精终止反应，聚合物用工业酒精沉淀，真空干燥至恒重得聚丙交酯。gpc实测数均分子量(mn)为0.81×10⁴，分子量分布(mw/mn)为1.11，pr值＝0.98。

催化剂结构式为：

其中，中心金属m可选自锆、镍、铁、钇、镱或铕中的一种。实施例1选择镱作中心金属；r可选自甲基或叔丁基，实施例1选择r为叔丁基。

配体合成方法为：在250ml的圆底烧瓶内加入50.0g2,4-二叔丁基苯酚，再加入约150ml的甲醇，磁力搅拌至酚完全溶解，之后按照比例依次加入37％甲醛水溶液(25ml)和n,n-二甲基乙二胺(18ml)，控制油浴温度70℃，反应24h，反应体系出现大量白色浑浊，tlc监测至原料基本消失。抽滤，得到白色固体，用冷甲醇洗涤数次，真空干燥。

催化剂合成方法为：将上述配体的thf溶液加入到等当量的yb[n(sime3)2]2(thf)2的thf溶液中，体系从深红色溶液变成红棕色透明溶液，室温搅拌反应大约12h，用真空泵减压抽去thf溶剂，加入少量正己烷，再减压除去正己烷，以带走高沸点的硅胺，重复三次操作。加入thf/甲苯混合溶剂加热萃取，离心除去少许杂质，随后将清液转入结晶瓶中置于冰箱结晶，数天后析出红色块状晶体，即得催化剂。

可用于制备高选择性聚d,l-丙交酯的催化剂有很多，本实施例只是列出了其中的一种制备手段，但并不限于该手段。

实施例2

在聚合时，将原有的thf溶剂替换为dme(乙二醇二甲醚)，其余与实施例1条件相同。gpc实测数均分子量(mn)为0.93×10⁴，分子量分布(mw/mn)为1.16，pr值＝0.91。

实施例3

将催化剂换为：

其余与实施例1条件相同。gpc实测数均分子量(mn)为1.04×10⁴，分子量分布(mw/mn)为1.12，pr值＝0.96。

实施例4

缓释材料在人血液中的降解速率研究：分别取2g上述实施例1-3所制得的厚度为0.2mm的聚d,l-丙交酯在氮气手套箱中浸泡于10ml人血液(o型血)中，每隔10天取出干燥称重，结果如图1所示。从图1中可以看出，聚d,l-丙交酯在前30天内基本能够保持线性降解，在30-60天中降解逐渐偏离线性，呈现放缓趋势，且聚d,l-丙交酯的pr值越低，越难以降解，在后期的降解速率越不可控，而这种不可控将为涂层的药用设计带来难度。当pr值小于0.90后，基本已失去应用价值。

实验还发现，该缓释材料对血液血型并不敏感，其在a型、b型或ab型血液中的降解效果与在实施例1的o型血液中的结果一致，本案在此就不再赘述其他血型的结果。

实施例5

缓释材料在人血液中的缓释性能研究：分别取2g上述实施例1-3所制得的聚d,l-丙交酯和0.5g含fitc荧光基团分子在thf中溶解混匀，后抽干溶剂，制得厚度为0.2mm的片状固体；在氮气手套箱中浸泡于10ml人血液(o型血)中，每隔10天对血液中的含fitc荧光基团分子通过对受激产生的荧光光强进行测定从而获知含fitc荧光基团分子的含量，结果如图2所示。从图2中可以看出，该缓释材料在前期对荧光分子的释放基本保持线性，但在后期释放速度变缓。聚d,l-丙交酯的pr值越低，其在后期的释放速率降幅越大，甚至释放趋于停止(实施例2)。这种后期非线性的释放性能将导致涂层的施药量不可控，若涂层的释放药量未达阈值，将导致涂层在后期无法形成治疗效果。

为了提高上述缓释材料在中长期缓释的线性程度，本案引入了另一种聚酯来稀释聚合物中氧元素的比重，以此来调控缓释材料后期的缓释性能，以期能够开发出中长期的缓释基底材料。

β-丁内酯(β-bbl)与丙交酯都属于内酯，可开环聚合，且可与丙交酯同用催化剂，因为催化剂对内酯开环聚合的机理基本相同。这为β-丁内酯与d,l-丙交酯共聚提供了可能，β-丁内酯聚合的反应式如下：

实施例6

在d,l-丙交酯单体中混入β-丁内酯单体，d,l-丙交酯单体与β-丁内酯单体的质量比为10∶1。其余与实施例1条件相同。聚d,l-丙交酯链：gpc实测数均分子量(mn)为1.20×10⁴，分子量分布(mw/mn)为1.19，pr值＝0.98。聚β-丁内酯链：gpc实测数均分子量(mn)为1.57×10⁴，分子量分布(mw/mn)为1.23。

d,l-丙交酯单体与β-丁内酯单体的质量比应优选控制在10∶1-1.5；若β-丁内酯单体的量过多，则将影响缓释材料在血液中的降解性能。

实施例7

缓释材料在人血液中的降解速率研究：分别取2g上述实施例1和实施例6所制得的厚度为0.2mm的聚合物在氮气手套箱中浸泡于10ml人血液(o型血)中，每隔10天取出干燥称重，结果如图3所示。从图3可以看出，引入了聚β-丁内酯分子链后，整个缓释材料的降解速率在60天的设计周期呈线性降解。

实施例6采用的是无规共聚的手段制得的共聚物，本案发现，即便采用嵌段共聚的手段制得两者的共聚物，其也能获得如实施例6一样的线性降解效果。因此，两段分子链的排布对降解和缓释影响不大，本案在此也不再重复赘述其他共聚物的降解结果。

实施例8

缓释材料在人血液中的缓释性能研究：分别取2g上述实施例1和实施例6所制得的聚合物和0.5g含fitc荧光基团分子在thf中溶解混匀，后抽干溶剂，制得厚度为0.2mm的固体；在氮气手套箱中浸泡于10ml人血液(o型血)中，每隔10天对血液中的含fitc荧光基团分子通过对受激产生的荧光光强进行测定从而获知含fitc荧光基团分子的含量，结果如图4所示。从图4可以看出，引入了聚β-丁内酯分子链后，整个缓释材料的释放速率在60天的设计周期呈线性降解，这有利于对施药方案进行定量设计，使用药量和用药周期可控，为术后患者的持续介入性施药治疗提供新的解决方案。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。