一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制作方法

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统。

背景技术：

近年来随着环境污染，哮喘、肺炎、肺癌及其他肺部疾病多发，肺部给药系统发展较快。其中干粉吸入剂给药系统是使用最广、效果最好的肺部给药方式，它采用微粉载体（1~5微米）将药物颗粒通过肺部气管传递至肺部深处，起到给药作用。

现有技术中记载的“蛋白及多肽药物干粉吸入剂研究新进展”（《药学学报》2015年50卷7期814-823页），论述了三元给药系统的优点，即采用粗粉载体、细粉载体和含药细粉混合组成三元给药系统，有利于药物细粉在肺部给药系统中的传递，对药效有所提升。

现有技术中记载了“氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔萘酸酯复方干粉吸入剂及其制备工艺”（申请号cn200810204741.6），采用氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔萘酸酯药物、细粉乳糖和粗粉乳糖载体组成了三元给药系统，实现了较好的药物的传递能力和吸入剂给药效果；但药物颗粒的水溶性并没有得到提升，人体吸收率低，乳糖细粉和粗粉尺寸较大，药物吸附能力较差。

现有技术中记载了“一种干粉吸入剂及其制备方法”（申请号cn201310581101.8），采用硫酸沙丁胺醇（药物）、颗粒添加物（乳糖细粉）和载体（乳糖粗粉）组成的三元给药系统，实现了较好的吸入剂给药效果；但同样的，药物颗粒的水溶性并没有得到提升，乳糖细粉和粗粉均为一水乳糖晶体，水溶性、药物吸附能力都较差。

为了提高乳糖载体的药物吸附能力，现有技术中记载了“干粉吸入剂、其制备方法和用途”（申请号cn200810151281.5），采用碳酸铵或/和碳酸氢铵作为发泡剂，添加到喷雾干燥制备糖类微粉载体的过程中，制备得到了密度较小的糖类微粉载体，提升了糖类载体的药物传递能力；但所制备的糖类载体不具备纳米孔结构，对药物的吸附能力没有得到优化。

因此，寻求更为高效的干粉吸入剂肺部给药过程，通过采用更为优化的三元给药系统，提高三元给药系统的药物传递能力，提升非水溶性药物的水溶性、疗效、人体吸收率，是当前需要解决的问题。

技术实现要素：

针对现有技术中的缺陷，本发明目的在于提供一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统，通过融合运用微纳米材料制备技术、纳米孔吸附药物限制技术和三元系统吸入剂技术，制备新型的、用于干粉吸入剂的三元给药系统，实现高的药物传递能力和药物水溶性，以取得更佳的药物疗效。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统，其特征在于：所述干粉吸入剂三元给药系统包括0.5~20%的吸入剂药物细粉（中值直径为1~5µm）、10~70%的含微、介孔的乳糖细粉（中值直径为5~50µm）和10~70%的含微、介孔的乳糖粗粉（中值直径为50~200µm）；所述含微、介孔的乳糖细粉和所述含微、介孔的乳糖粗粉均为具有多孔结构的颗粒，孔表面积均为10~80m²/g，孔体积均为0.15~0.99cc/g，并含有直径小于2nm的微孔和直径为2~50nm的介孔。

应当说明的是，三元给药系统包含药物部分和粗、细粉载体两部分，由于药物部分容易被载体紧密吸附而影响释放效率，所以采用细粉载体先和粗粉载体结合，细粉占据了粗粉载体上的高能量面，则再与药物部分混合后，药物与粗粉载体的结合强度有所下降，药物的释放效率也就得到提升；同时药物的释放效果收到三元给药系统的配比控制，细粉载体使用过多则药物细粉在粗粉载体上的吸附能力则较弱，更容易被释放，但载药吸附量有所下降，反之则难以被释放、药物吸附量有所提高。

所述含微、介孔的乳糖细粉和所述含微、介孔的乳糖粗粉均为具有多孔结构的颗粒，则表面积极大、孔隙率较高，对药物成分的吸附能力较大；且采用溶液吸附法时，药物分子能被吸附到微、介孔中，起到纳米限制效果，有更好的药物吸附、传递能力。

也就是说，本发明提供的一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统，通过设计载体高孔隙率纳米孔系统和三元给药系统，提高了干粉吸入剂载体的运载药物、释放药物的能力，更为实用。

另一方面，本发明提供了一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制备步骤，包括：在有机溶液中结晶出含微、介孔的乳糖细粉；在有机溶液中结晶出含微、介孔的乳糖粗粉；将所述乳糖细粉和所述乳糖粗粉分别干燥后混合；将混合物与吸入剂药物细粉混合，得到产品。

在本发明的进一步实施方式中，所述有机溶液的溶剂优选为低毒性、易挥发的有机溶剂，以乙醇为最优选。应当说明的是，在结晶制备过程中，首先将乳糖水溶液或不定形固体加入有机溶剂中，由于乳糖不溶于有机溶剂，在有机溶液中即产生乳糖的超饱和相，结晶过程随即发生；作为结晶，可选用的有机溶剂包括醇、醚、酸、酯、酮、氯仿等，但考虑到有机物残留和干燥问题，优选其中低毒性、易挥发的有机溶剂，故以乙醇最为优选。

在本发明的进一步实施方式中，所述结晶为在超饱和态下结晶出乳糖晶体，当超饱和溶液中乳糖浓度为15~100g/l时结晶出来的乳糖尺寸的中值直径为5~50µm，即所述的含微、介孔的乳糖细粉；当超饱和溶液中乳糖浓度为1~15g/l时结晶出来的乳糖尺寸的中值直径为50~200µm，即所述的含微、介孔的乳糖粗粉。应当说明的是，超饱和结晶速度、程度受溶液中溶质的超饱和度控制，其中浓度是控制超饱和程度的最大因素，此外温度、空间、搅拌速度、震荡、溶液中悬浮颗粒等因素在热动力学上通过影响成核浓度、生长，间接影响超饱和度。由于超饱和度越高，则成核越快，成核快则晶核数量越多，由于浓度一定，故形成的晶体尺寸越小，因此，当超饱和溶液中乳糖浓度高时结晶出来的乳糖尺寸的中值直径较小，即形成所述的含微、介孔的乳糖细粉；当超饱和溶液中乳糖浓度低时结晶出来的乳糖尺寸的中值直径较大，即形成所述的含微、介孔的乳糖粗粉。

在本发明的进一步实施方式中，所述干燥过程的方式为吹干或低压蒸干，温度优选为30~50度，所述吹干即采用除湿后的气体吹除有机溶剂，所述低压蒸干即采用0.01~0.5atm气压下蒸除有机溶剂。应当说明的是，所述吹干或低压蒸干过程容易导致产品板结，干燥过程中应较为均匀分散的排布待干燥产品，抑或辅以机械或风力震荡来均匀分散待干燥产品；且所述干燥温度不宜加温超过50度，否则在残留有机溶剂的情况下，乳糖晶体会发生形变，导致孔隙率下降。

在本发明的进一步实施方式中，所述吸入剂药物细粉为通过直接研磨药物制得1~5微米大小的吸入剂药物细粉微粒，或通过尺寸在5微米及以下的含微、介孔的乳糖细粉在有机溶剂中吸附药物分子后获得。应当说明的是，市售吸入剂药物粗品的尺寸较大，采用直接研磨制粉的方式是较为常用的以粗制细的方式，通过机械研磨能得到1~5微米大小的吸入剂药物细粉微粒，呈结晶态；更优选的方法为将市售吸入剂药物粗品溶于有机溶剂，选用制备的尺寸在5微米及以下的所述含微、介孔的乳糖细粉作为药用多孔吸附载体，在有机溶液中进行药物吸附，由于微、介孔的药物吸附能力较好，试验测得的吸附量为0.5~20%（w/w），且被吸附的药物分子以纳米颗粒大小均匀分布在所述含微、介孔的乳糖细粉中，具有提升的水溶性和药物稳定性。

本发明提供的一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统，首次将微纳米材料制备技术、纳米孔吸附药物限制技术和三元系统吸入剂技术融合运用，制备得到了新型的、用于干粉吸入剂的三元给药系统，实现高的药物传递能力、药物水溶性和稳定性的药物理化特性，取得更佳的药物疗效。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1为本发明实施例中的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制备方法流程图。

图2为本发明实施例二中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的sem扫描电镜图。

图3为本发明实施例三中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的sem扫描电镜图。

图4为本发明实施例四中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的sem扫描电镜图。

图5为本发明实施例五中制备的所述微、介孔乳糖载体粗粉、细粉分别在吸附药物成分前后的孔径分布图。

图6为本发明实施例五中制备的所述微、介孔乳糖载体粗粉、细粉的激光粒度测量图。

图7为本发明实施例六中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的照片。

图8为本发明实施例六中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统对比基于常规一水乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的水溶速率图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一

本实施例提供一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统，其特征在于：所述干粉吸入剂三元给药系统包括0.5~20%的吸入剂药物细粉（中值直径为1~5µm）、10~70%的含微、介孔的乳糖细粉（中值直径为5~50µm）和10~70%的含微、介孔的乳糖粗粉（中值直径为50~200µm）；所述含微、介孔的乳糖细粉和所述含微、介孔的乳糖粗粉均为具有多孔结构的颗粒，孔表面积均为10~80m²/g，孔体积均为0.15~0.99cc/g，并含有直径小于2nm的微孔和直径为2~50nm的介孔。

针对本发明的基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统，本发明设计了该干粉吸入剂三元给药系统的制备方法。

图1为本发明实施例中的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制备方法流程图，如图1所示，本发明提供的干粉吸入剂三元给药系统的制备方法，包括以下步骤：

s1：在有机溶液中结晶出含微、介孔的乳糖细粉；

s2：在有机溶液中结晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：将所述乳糖细粉和所述乳糖粗粉分别干燥后混合；

s4：将混合物与吸入剂药物细粉混合，得到产品。

下面结合具体实施例对本发明提供的基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制备方法作进一步说明。

实施例二

本实施例提供了一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制备方法，包括如下步骤：

s1：在常温常压下，向400l乙醇溶液中加入40kg不定形乳糖，搅拌结晶出含微、介孔的乳糖细粉；

s2：在常温常压下，向400l乙醇溶液中加入1kg不定形乳糖，搅拌结晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：将所述乳糖细粉和所述乳糖粗粉分别干燥后混合；所述干燥过程的方式为吹干（除湿后的压缩空气吹除有机溶剂），温度为30度；

s4：配置1m的布地奈德乙醇溶液，选用中值直径为5微米的含微、介孔的乳糖细粉在乙醇中吸附布地奈德分子后，将干燥得到的吸入剂药物细粉与乳糖粗、细粉混合物混合，得到产品。

实施例三

本实施例提供了一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制备方法，包括如下步骤：

s1：在常温常压下，向100l乙醇溶液中加入5kg乳糖水溶液（乳糖质量分数为50%），搅拌结晶出含微、介孔的乳糖细粉；

s2：在常温常压下，向50l乙醇溶液中加入0.6kg乳糖水溶液（乳糖质量分数为50%），搅拌结晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：将所述乳糖细粉和所述乳糖粗粉分别干燥后混合；所述干燥过程的方式为低压蒸干，采用0.01atm气压下蒸除乙醇，温度为40度；

s4：配置5m的噻托溴铵丙酮溶液，选用中值直径为3微米的含微、介孔的乳糖细粉在乙醇中吸附噻托溴铵分子后，将干燥得到的吸入剂药物细粉与乳糖粗、细粉混合物混合，得到产品。

实施例四

本实施例提供了一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制备方法，包括如下步骤：

s1：在常温常压下，向50l丙酮溶液中加入5kg不定形乳糖，搅拌结晶出含微、介孔的乳糖细粉；

s2：在常温常压下，向50l丙酮溶液中加入0.1kg不定形乳糖，搅拌结晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：将所述乳糖细粉和所述乳糖粗粉分别干燥后混合；所述干燥过程的方式为低压蒸干，采用0.5atm气压下蒸除丙酮，温度为50度；

s4：直接研磨氟替卡松药物制得1~5微米大小的吸入剂药物细粉微粒，并与乳糖粗、细粉混合物混合，得到产品。

根据上述实施例二、实施例三、实施例四制备得到的干粉吸入剂三元给药系统的形貌测定：

图2为本发明实施例二中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的sem扫描电镜图；

图3为本发明实施例三中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的sem扫描电镜图；

图4为本发明实施例四中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的sem扫描电镜图。

通过sem扫描电镜图测定，所述乳糖载体材料的形态呈多孔微粒，三元给药系统较为均匀的分布，满足肺部给药的药物设计。应当说明的是，三元给药系统包含药物部分和粗、细粉载体两部分，由于药物部分容易被载体紧密吸附而影响释放效率，所以采用细粉载体先和粗粉载体结合，细粉占据了粗粉载体上的高能量面，则再与药物部分混合后，药物与粗粉载体的结合强度有所下降，药物的释放效率也就得到提升；同时药物的释放效果收到三元给药系统的配比控制，细粉载体使用过多则药物细粉在粗粉载体上的吸附能力则较弱，更容易被释放，但载药吸附量有所下降，反之则难以被释放、药物吸附量有所提高。

同时，所述含微、介孔的乳糖细粉和所述含微、介孔的乳糖粗粉均为具有多孔结构的颗粒，且部分具有花形外貌，则表面积极大、孔隙率较高，对药物成分的吸附能力较大；且采用溶液吸附法时，药物分子能被吸附到微、介孔中，起到纳米限制效果，有更好的药物吸附、传递能力。

在制备所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的过程中，应当说明的是，在结晶制备过程中，首先将乳糖水溶液或不定形固体加入有机溶剂中，由于乳糖不溶于有机溶剂，在有机溶液中即产生乳糖的超饱和相，结晶过程随即发生；作为结晶，可选用的有机溶剂包括醇、醚、酸、酯、酮、氯仿等，但考虑到有机物残留和干燥问题，优选的低毒性的种类，如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、脂肪醇、正壬醇、正癸醇、正十一烷醇、正十二烷醇、正十四烷醇、正十六烷醇、正十八烷醇、正二十烷醇、正二十二醇、二十八烷醇、三十烷醇、2-丙醇、2-丁醇、2-己醇、环己醇、叔丁醇、三苯甲醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、3-甲基-1-丁醇、戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、甲基异丁酮、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸和氯仿等中的一种或几种，其中乙醇（酒精）为最优选。

进一步，所述结晶为在超饱和态下结晶出乳糖晶体，当超饱和溶液中乳糖浓度为15~100g/l时结晶出来的乳糖尺寸的中值直径为5~50µm，即所述的含微、介孔的乳糖细粉；当超饱和溶液中乳糖浓度为1~15g/l时结晶出来的乳糖尺寸的中值直径为50~200µm，即所述的含微、介孔的乳糖粗粉。应当说明的是，超饱和结晶速度、程度受溶液中溶质的超饱和度控制，其中浓度是控制超饱和程度的最大因素，此外温度、空间、搅拌速度、震荡、溶液中悬浮颗粒等因素在热动力学上通过影响成核浓度、生长，间接影响超饱和度。由于超饱和度越高，则成核越快，成核快则晶核数量越多，由于浓度一定，故形成的晶体尺寸越小，因此，当超饱和溶液中乳糖浓度高时结晶出来的乳糖尺寸的中值直径较小，即形成所述的含微、介孔的乳糖细粉；当超饱和溶液中乳糖浓度低时结晶出来的乳糖尺寸的中值直径较大，即形成所述的含微、介孔的乳糖粗粉。

进一步，所述干燥过程的方式为吹干或低压蒸干，温度优选为30~50度，所述吹干即采用除湿后的气体吹除有机溶剂，所述低压蒸干即采用0.01~0.5atm气压下蒸除有机溶剂。应当说明的是，所述吹干或低压蒸干过程容易导致产品板结，干燥过程中应较为均匀分散的排布待干燥产品，抑或辅以机械或风力震荡来均匀分散待干燥产品；且所述干燥温度不宜加温超过50度，否则在残留有机溶剂的情况下，乳糖晶体会发生形变，导致孔隙率下降。

进一步，所述药物成分为包括β2-受体激动剂（优选为沙丁胺醇、沙美特罗）、m-受体拮抗剂（优选为溴化异丙托品、噻托溴铵）、皮质激素剂（优选为布地奈德、氟替卡松）、抗肿瘤药物、特布他林、酚丙喘宁、福米特罗、丙卡特罗、氨茶碱、茶碱、羟丙茶碱、二羟丙茶碱、二丙酸培氯米松、氟尼缩松、曲安缩松及其衍生物在内的一种或多种混合药物；所述吸入剂药物细粉为通过直接研磨药物制得1~5微米大小的吸入剂药物细粉微粒，或通过尺寸在5微米及以下的含微、介孔的乳糖细粉在有机溶剂中吸附药物分子后获得。应当说明的是，市售吸入剂药物粗品的尺寸较大，采用直接研磨制粉的方式是较为常用的以粗制细的方式，通过机械研磨能得到1~5微米大小的吸入剂药物细粉微粒，呈结晶态；更优选的方法为将市售吸入剂药物粗品溶于有机溶剂，选用制备的尺寸在5微米及以下的所述含微、介孔的乳糖细粉作为药用多孔吸附载体，在有机溶液中进行药物吸附，由于微、介孔的药物吸附能力较好，试验测得的吸附量为0.5~20%（w/w），且被吸附的药物分子以纳米颗粒大小均匀分布在所述含微、介孔的乳糖细粉中，具有提升的水溶性和药物稳定性。

下面结合具体实施例对本发明提供的所述干粉吸入剂三元给药系统的在药物吸附和水溶测试上作进一步说明。

实施例五

本实施例提供了含微、介孔乳糖粗、细粉载体的制备方法，包括如下步骤：

s1：在常温常压下，向40l乙醇溶液中加入1kg不定形乳糖，搅拌结晶出含微、介孔的乳糖细粉；

s2：在常温常压下，向40l丙酮溶液中加入0.1kg不定形乳糖，搅拌结晶出含微、介孔的乳糖粗粉。

本实施例测量了含微、介孔乳糖细、粗粉载体的在药物吸附前后的孔隙率变化，图5为本发明实施例五中制备的所述微、介孔乳糖载体粗粉、细粉分别在吸附药物成分前后的孔径分布图，图5左上、右上图分别表示了细粉在吸附药物后的孔体积、孔表面积变化，图5左下、右下图分别表示了粗粉在吸附药物后的孔体积、孔表面积变化。

如图5所示，所述乳糖载体细粉在吸附药物分子后主要表现为介孔（2~50微米）的孔体积降低和微孔（<5微米）的孔表面积降低，说明了药物分子被吸附到了该载体的微、介孔中；所述乳糖载体粗粉在吸附药物分子后主要表现为介孔（2~50微米）的孔体积降低，说明了药物分子主要被吸附到了该载体的介孔中。

为了验证sem扫描图给出的粒径尺寸精确度，本实施例还采用mastersizer仪器测量了含微、介孔乳糖粗、细粉载体的激光粒度分布图。

图6为本发明实施例五中制备的所述微、介孔乳糖细、粗粉载体的激光粒度测量图，图6上、下图分别为所述乳糖细、粗粉载体的粒径分布，均在本发明的描述范围内，即细粉中值直径为5~50µm，粗粉中值直径为50~200µm。

实施例六

本实施例提供了一种基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的制备方法，包括如下步骤：

s1：在常温常压下，向30l乙醇的混合溶液中加入5kg不定形乳糖，搅拌结晶出含微、介孔的乳糖细粉；

s2：在常温常压下，向30l乙醇溶液中加入0.1kg不定形乳糖，搅拌结晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：将所述乳糖细粉和所述乳糖粗粉分别干燥后混合；所述干燥过程的方式为低压蒸干，采用0.1atm气压下蒸除乙醇，温度为40度；

s4：直接研磨溴化异丙托品药物制得1~5微米大小的吸入剂药物细粉微粒，并与乳糖粗、细粉混合物混合，得到产品。

为了说明所述干粉吸入剂三元给药系统的产品形貌，图7为本发明实施例六中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的照片，为白色粉末。

为了说明所述干粉吸入剂三元给药系统的水溶性，图8为本发明实施例六中制备的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统对比基于常规一水乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统的水溶速率图，对比表面本发明提供的所述基于微、介孔乳糖载体的干粉吸入剂三元给药系统有较好的水溶性。

应当说明的是，由于所述多孔乳糖载体具有粗糙的表面，且内部多孔，故跟外界接触面积较大，易溶于水；而常规乳糖载体为研磨的一水乳糖晶体，水溶性较差。则作为干粉吸入剂三元给药系统的载体时，多孔乳糖载体组的水溶速度较快，能在6分钟后达到80%的药物释放效率；而常规乳糖载体组的水溶速度较慢，水溶10分钟后的药物释放效率仅50%。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，而并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。