可植入医用器件的表面处理方法与流程

本申请是申请日为2010年2月19日、申请号为201080016140.8、发明名称“可植入医用器件的表面处理方法”的专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及可植入医用器件的表面处理方法以及用该方法处理的医用器件的领域。

背景技术：

在许多类型的可植入医用器件(例如整形外科植入物、椎弓根螺钉、牙齿植入物、脊椎植入物和传感器)中，为了负荷和应力传递，需要在器件表面和周围组织(最常见为骨)之间具有强相互作用。这样的器件用于稳定骨折、强化脆弱的骨和锚定假体。

这种器件(在下文中提及时称为“植入物”)的表面在被骨环绕时已显示骨融合(osseointegrate)。在植入物就位之后因新骨形成或者因与植入物表面直接接触的已有骨的重塑而发生骨融合(在植入物和周围的活骨之间形成结构连接)。可以在植入物表面上直接形成骨，或者可存在非常薄的插入蛋白层。在许多研究中已经证实了这种骨融合，包括组织学、x-光成像学以及拔出(pullout)、移除扭矩、共振频率分析和其它机械测试。

植入物通常为纯金属、合金或陶瓷器件。钛、氧化锆、铪、钽、不锈钢和钴铬是常用材料。应理解植入物的表面形貌(topography)(粗糙度、表面特征是随机的还是重复的)会影响植入物-组织界面处的骨形成的速度和质量。通常认为已在纳米和微米尺度上进行粗糙化的植入物能提高骨形成的速度和质量。由此得到的用于痊愈和骨融合的时间缩短是非常理想的，这使得能够进行早期装填和减少治疗时间。另外，对于具有特定形貌的表面来说，植入物-骨界面的强度和硬度可以更大。

有多种已见诸文献的改变植入物表面形貌或粗糙度的方法。这些包括喷砂(particleblasting)(粗砂、沙子或其它磨蚀性颗粒)、酸蚀刻、等离子体喷雾、阳极化处理、微电弧氧化或者这些方法的组合。这可导致单一水平的粗糙度或者范围在1nm～100μm尺度范围内的多种可调水平的粗糙度。这些类型的形貌和纹理对于商购产品是已知的，并且例如可从ep0388576得知。

以上所述的表面修饰方法也可改变表面的化学。通常金属在暴露于空气和水时形成表面氧化物。这种暴露可在生产或外科手术定位或处理期间发生。与水的反应可发生在植入物表面，其中形成羟基(boehmh.p.,1971acidicandbasicpropertiesofhydroxylatedmetaloxidesurfaces,discussionsofthefaradaysociety,52,264-275)。在化学上，植入物的表面可以是金属自身、金属氧化物或羟基化表面，例如钛、二氧化钛或钛羟基。碳和其它杂质可能因生产、储存或处理过程而存在于植入物表面上。

非常希望在将植入物置于组织或骨中时其被身体的天然组织液彻底润湿。组织液包含营养素、电解质、蛋白质、生长因子以及在康复和骨形成过程中非常重要的其它物质。植入物也可在例如生产过程中或治疗前用液体或凝胶、生长因子进行预处理。接触植入物的任何液体、凝胶或溶液应彻底润湿表面并渗透任何形貌特征(topographicalfeature)。

已显示在基质或植入物表面上的生物相容性、生物粘附和表面张力或接触角之间存在关联(baier,1972,theroleofsurfaceenergyinthrombogenesis,bull,n.y.acad.med.48,257-272)。具有粗糙化表面的植入物的主要问题之一在于当将液体施加到植入物表面上时可能的疏水性或者表面不能彻底润湿。这可归因于表面被有机或疏水性材料污染或归因于因表面张力而妨碍了液体渗透的表面几何形状。作为接触角测量的表面的亲水性和疏水性可使用量角器或wihelmy板而容易地推知。

关键在于组织液或施加液体彻底渗入表面形貌以确保营养素、蛋白质和生长因子能维持细胞代谢、康复和骨形成。然而表面的形貌或纹理的性质是重要的。提高表面的粗糙度可导致空气被捕捉到液体层下方，从而妨碍了润湿。另外，形貌的纵横比(槽或孔的高度或深度相对于其宽度或圆周)非常重要，因为这会导致桥接和桥形成，由此使液体不能渗入这样的纹理。

因此，本发明的一个目的使提供一种处理植入物方法，由此可提高植入物表面的亲水性或湿润度以提高液体在表面上的渗入。或者，或另外，特定生物分子可被吸引到表面。这些目标可在植入物的部分或整个表面上实现。

技术实现要素：

根据本发明的第一方面，提供了一种包含表面介电绝缘层的可植入医用器件的表面处理方法，所述方法包括将离子施加到所述介电绝缘层上，所述离子能形成静电荷并在向所述表面施加液体时局部产生与所述可植入医用器件的至少部分表面相关联的电场。

在一个实施方式中，所述电场用于将特定生物分子吸引到所述介电绝缘层，例如通过电泳。优选所述生物分子选自肽、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸、rna、反义核酸、小干扰rna、核酶、基因、碳水化合物、血管生成因子、细胞周期抑制剂和抗再狭窄剂。优选所述液体是电解质溶液。

优选将所述离子施加到所述介电绝缘层的部分而不是全部表面上。不必用离子包被或彻底覆盖介电绝缘层。

在一个实施方式中，所述施加的离子能够改变所述可植入医用器件的至少部分表面的可湿性。

所述方法还可包括在将所述离子施加到其上的所述介电绝缘层上产生电极图案和/或形貌特征。

优选所述静电荷不足以引发电泳。

在一个优选形式中，介电绝缘层设置在所述植入物表面上，隔开所述植入物的金属部件和导电性流体。所述介电绝缘层可包括金属氧化物层(例如二氧化钛层)和/或可具有在1nm～100μm范围内的厚度。

在一个实施方式中，所述介电绝缘层包括疏水涂层，例如玻璃、陶瓷或无定形含氟聚合物涂层。

在一个实施方式中，通过以下方式将所述离子的水溶液施加到所述介电绝缘层：喷洒、浸泡或将所述植入物部分浸入所述水溶液中，所述水溶液优选包括挥发性有机化合物。另外，所述水溶液可以是生理等渗的盐溶液，优选浓度为0.1～2.0％。

可通过等离子体气相淀积将所述离子施加到所述介电绝缘层。

优选所述离子包括在体液中天然发现的离子。在一个实施方式中，所述离子包括na⁺或k⁺或mg²⁺阳离子或者cl^-或po4^-阴离子。

优选所述施加的离子的厚度在1nm～100μm的范围内。

所述表面处理方法优选还包括干燥植入物的步骤，例如通过提供高温、提供干燥剂或者将植入物置于空气或其它气流中。

在另外的实施方式中，使用外部交流或直流电源来施加所述静电荷，优选10mv～400v范围内的电压，和/或其中所述静电荷的频率在0～20khz的范围内。所述静电荷可具有正弦、矩形、三角或斜坡波形。

根据本发明的第二方面，提供了一种用前述任一段落中所述的表面处理方法处理的可植入医用器件。

根据本发明的第三方面，提供了一种可植入医用器件，优选牙齿植入物，所述可植入医用器件包括其上设有表面介电绝缘层的金属层，所述介电绝缘层上具有能够形成静电荷的离子，所述静电荷能够在向所述表面施加液体时局部产生与所述可植入医用器件的至少部分表面相关联的电场。

根据本发明的第四方面，提供了一种改变可植入医用器件的可湿性的方法，包括以下步骤：

用前述任一段落中所述的方法处理可植入医用器件；

将经处理的器件与液体接触，从而引发电润湿。

优选在所述医用器件的植入过程中引发电润湿。或者，在引发电润湿之前植入所述医用器件。优选所述液体是体液，例如血液。

本发明的其它特征在所附权利要求中描述。

附图说明

现在将仅通过举例的方式参考以下附图来更具体地描述本发明的优选实施方式，其中：

图1是用本发明方法处理过的植入物的部分剖面示意图；且

图2是显示在用本发明方法处理过的植入物表面处产生的表面电荷的图表。

具体实施方式

电润湿在数字微流体领域中是已知的方法，其中可使用外部施加电场来改变疏水性表面的润湿特性。

通过以下方式来实施电润湿方法：在对其施加静电荷(电荷或电压)的基质表面上产生合适的电极图形或形貌特征，从而引起接触角的变化、液滴形状的变化、流体运动和总的表面可湿性的提高。

这种电润湿使得能操纵流体和发展具有可控可湿性的表面。电润湿是非常成功的，并且能常规地实现几十度的接触角变化。

在可植入医用器件(包括牙齿植入物)的领域中，外部施加静电荷是无法实现和/或不合需要的。因此，在一个方面，本发明涉及一种可植入医用器件的表面处理方法，该方法消除了对外部施加静电荷的需要。

图1显示了通过下述方法处理的可植入医用器件的部分剖面示意图。植入物1包括金属或金属合金的植入体2，所述植入体2在其表面上具有绝缘介电层3。植入体2可具有喷砂与蚀刻或者其它起纹理的表面。介电层3可为金属氧化物层，例如诸如二氧化钛，其经常存在于钛医用植入物上。介电层可固有地存在于表面上(诸如上面所提及的金属氧化物层)或者可通过以下方法步骤而产生：所述方法步骤包括用疏水性的薄表面涂层覆盖植入体2。可能的涂层包括玻璃、陶瓷和无定形含氟聚合物，但其它也可被考虑。介电层3可具有1nm～100μm范围内的典型厚度。

所述方法的下一个步骤包括用离子处理植入物的表面。在一个实施方式中，植入物1被浸入或浸泡在1％的mgcl2·6h2o溶液中并进行超声搅拌以确保在粗糙化表面中不会俘获任何空气气泡。其它适于施加离子的溶液也可被考虑。例如，cl^-离子可由nacl的盐溶液来施加。

可通过喷雾、浸泡或者将植入物部分或完全浸入电解质水溶液而将离子施加到植入物表面。或者可使用等离子体气相淀积。溶液可仅为电解质与水，或者可加入挥发性有机化合物以增强渗透。电解质的浓度可以是可变的。一个例子是0.9％的盐溶液，其是生理等渗的。另外，有机化合物的量可变。

然后将湿的植入物干燥，例如在50～90℃的烘箱中5～15分钟，以驱除水并将离子保留在植入物的表面上。可以以多种可能的方式来进行植入物的干燥，例如：在高温下，在循环空气或干燥剂的存在下，或者在气体或空气流中。干燥对于牵引离子并将其沉积在表面的凹陷、孔和毛细管状特征中来说是重要的。

现在经干燥的植入物1在其表面上具有离子4。离子4并非在常规意义上包被了植入物的表面——离子无需覆盖植入物的整个表面。将离子具体地但不是专有地施加到植入物表面的粗糙化部分的凹陷、孔和毛细管状特征将会产生这种离子的局部集中。所施加的离子的厚度可以是可变的，并且可以在1nm～100μm的范围内。所施加的离子不足以为植入物实施任何类型的保护性涂层功能。

使用被称为在介质上电润湿(ewod)的技术，经处理的植入物表面上的离子能够在其上形成静电荷并且在向所述表面施加液体时产生与植入物的至少部分表面相关联的电场。

如果在金属表面电极和电解质溶液之间施加低于电泳作用启动的电压，则会在固-液界面处自发地积累出电双层(electricdoublelayer)，所述电双层由金属表面上的电荷以及界面液体侧上带相反电荷的抗衡离子云组成。这导致理想的可湿性提高。这样的电润湿导致接触角和界面张力的降低、亲水性和表面形貌渗透的提高，克服了桥接和毛细管阻抗。

在经处理的植入物中，植入体2包括电极。经处理的植入物可以浸入液体、用液体涂布或以其它方式与液体接触以启动ewod，所述液体例如是导电性的电解质溶液。液体可以是在与施加到经处理的植入物上的离子接触时变为导电性的非导电性液体。介电绝缘层3将植入体电极与将会在ewod中使用的电解质溶液相绝缘。在这种ewod构造中，在介电-电解质界面处积累电双层。

用于ewod的电解质溶液可以是组织液、血液、盐水或载有药物、生长因子等的载液(carrierfluid)。电解质溶液的类型或浓度对可湿性没有显著影响。因此，该溶液可以是单一的盐溶液或盐组合的溶液。典型的碱金属阳离子诸如na⁺或k⁺以及对应的离子cl^-、po4^-是许多适用品的例子。因此这样的盐溶液可包括身体组织液。

在这种方式中，在与电解质溶液接触时经处理的植入物可产生局部的静电力，而无需施加外部电压，由此提高了表面的亲水性并且使液体能够完全渗透表面形貌。

图2显示了当使经处理的植入物与合适的液体诸如血液、组织液或盐水接触时产生的电荷(箭头表示植入物与液体接触的时间点)。当液体被引到植入物表面时，电压随时间降低。

如果施加到植入物表面的离子来自盐na⁺cl^-，则还有一个优点是该盐将溶解在电解质溶液中，所述电解液如果是体液则完全无害，将是这种体液或生理液体的组分。

ewod过程可像在体内一样同样良好地在体外进行。

在一个实施方式中，局部产生的电场可用于将特定的生物分子吸引到表面。这能使得在直接邻近表面处进行更好和更高水平的骨形成。示例性生物分子的非穷举式名单包括：肽、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸、rna、反义核酸、小干扰rna、核酶、基因、碳水化合物、血管生成因子、细胞周期抑制剂和抗再狭窄剂。

在另一个实施方式中，施加到包括具有介电层的金属植入物表面和合适液体(其可以是组织液或载有药物、生长因子等的载液)的电路的电压将会引起电润湿，从而导致接触角的减小、亲水性和表面形貌渗透的提高，克服了桥接和毛细管阻抗。或者，或另外地，该方法可用于将诸如上面所列的特定生物分子吸引到表面。所施加的电压可来自直流或交流电流，并且可在10mv～400v的范围内，其频率可为0～20khz，可具有正弦、矩形、三角、斜坡或任意波形。

在本发明的通篇说明书和权利要求书中，词语“包括”和“包含”以及它们的变体均表示“包括但不限于”，且它们并非意图(而且不会)排除其它的部分、添加剂、组分、整数或步骤。在本发明的通篇说明书和权利要求书中，除非上下文中明确要求，单数也包含复数。特别是，当使用不定冠词时，除非上下文中明确要求，申请文件应理解为涵盖复数以及单数。

在与特定方面协同描述特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团时，本发明的实施方式或例子应理解为也适用于本文所述的任何其它方面、实施方式或例子，除非它们不相容。本申请文件(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中披露的所有特征和/或如此披露的任何方法或过程的所有步骤，可以任何组合进行结合，除了这些特征和/或步骤的至少一些特征相互排他之外。本发明不限于任何前述实施方式的细节。本发明延伸至本申请文件(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中披露的特征的任何新的一项或任何新的组合，或者延伸至如此披露的任何方法或过程的步骤的任何新的一项或任何新的组合。

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