本发明涉及雷贝拉唑肠溶干混悬剂及其制备方法。
背景技术
消化道溃疡是一种发生于胃肠道与胃液接触区域的常见多发性疾病，全球患病率占总人口的5~10%。近几年来，由于生活节奏加快，工作压力加大，该病的发病率不仅未见下降，反而有上升趋势。
质子泵抑制剂是目前治疗消化道溃疡的主流药物。一系列研究分析表明，质子泵抑制剂对消化道溃疡的疗效远远高于传统的抗酸剂和受体阻滞剂。雷贝拉唑是一种新型的质子泵抑制剂。与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑具有结合靶点最多，活化速度最快，起效时间最短，抑酸能力最强，持续时间最长的优势。
已上市的雷贝拉唑剂型主要为肠溶片剂和肠溶胶囊，但是对于吞咽片剂和胶囊存在困难或更喜欢液体药物的患者，给药方式会导致患者顺应性降低。
基于上述问题，我们拟开发雷贝拉唑肠溶干混悬剂。
雷贝拉唑水溶性极差，在酸性环境中容易降解，在高温和水溶液中稳定性较差，故增加其溶解度，进而增加其体内生物利用度，并且提高稳定性是制剂技术的一个难点和关键问题。
本发明通过使用干法制粒技术制备雷贝拉唑肠溶微片，进而制备成雷贝拉唑肠溶干混悬剂，能达到增加雷贝拉唑溶解度和生物利用度的目的，并且制备成干混悬剂也能克服片剂不易给药，口服混悬液携带不方便，给药方式麻烦等问题。与已报道的雷贝拉唑肠溶干混悬剂制备方法相比，本发明的制备方法有效降低了雷贝拉唑在生产过程中降解的风险，提高了雷贝拉唑的稳定性，并且大大提升了生产效率。
技术实现要素：
本发明的目的在于一种雷贝拉唑肠溶微片制备得到的雷贝拉唑肠溶干混悬剂，能达到增加雷贝拉唑溶解度和生物利用度的目的。
本发明的另一目的在于提供一种有效降低雷贝拉唑生产过程中降解风险，提高雷贝拉唑稳定性，生产效率高的雷贝拉唑肠溶制剂的制备方法。
为了解决背景技术中存在的问题，实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
雷贝拉唑肠溶干混悬剂，由雷贝拉唑肠溶微片混合干混悬剂辅料制备得到，所述的雷贝拉唑肠溶微片按重量百分比计包括雷贝拉唑1~20%，氧化镁1~10%，乳糖15~60%，微晶纤维素10~80%，羧甲基淀粉钠5~40%，硬脂酸镁1~20%，隔离包衣材料1~20%，肠溶包衣材料1~50%。
所述的隔离包衣材料是欧巴代03k19299。
所述的肠溶包衣材料是尤特奇l30d50。
本发明还公开了雷贝拉唑肠溶干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）取雷贝拉唑、氧化镁、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过60目筛，混合均匀，干法制粒，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制微片；
（2）制备得到的微片在流化床中顶喷包裹隔离衣层；参数为：床温30~40℃，雾化压力0.1~0.2mpa，鼓风频率22~25hz，喷液速度3~4ml/min，结束后干燥10~30min，包衣增重1~20%；
（3）将步骤（2）得到的微片置于流化床顶喷包裹肠溶衣层得雷贝拉唑肠溶微片；参数为：床温30~40℃，雾化压力0.1~0.2mpa，鼓风频率22~25hz，喷液速度3~4ml/min，结束后干燥10~30min，包衣增重1~50%；
（4）雷贝拉唑肠溶微片和蔗糖、黄原胶、三氯蔗糖、橘子香精和樱桃香精混合至均匀即得。
本发明所得的雷贝拉唑肠溶干混悬剂，具有较好的稳定性，在胃内不溶出，在肠道内快速溶出并达到有效血药浓度，保证了药物活性成分的生物利用度；由于采用了微片技术，降低了制备工艺步骤，降低了生产成本，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的保护范围并不为实施例所限。
实施例1：制备雷贝拉唑肠溶干混悬剂
雷贝拉唑微片处方：雷贝拉唑10g，氧化镁8g，乳糖20g，微晶纤维素30g，羧甲基淀粉钠20g，硬脂酸镁3g。
雷贝拉唑肠溶干混悬剂处方：
工艺：1.取雷贝拉唑、氧化镁、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过60目筛，混合均匀，干法制粒，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制微片
2.制备得到的微片在流化床中顶喷包裹隔离衣层，隔离包衣材料采用欧巴代03k19299。床温35℃，雾化压力0.15mpa，鼓风频率25hz，喷液速度3ml/min，结束后干燥30min，包衣增重5%。
3.制备得到的薄膜衣微片流化床顶喷包裹肠溶衣层，肠溶包衣材料采用尤特奇l30d50。床温30℃，雾化压力0.15mpa，鼓风频率22hz，喷液速度3ml/min，结束后干燥20min，包衣增重50%。
4.雷贝拉唑肠溶微片和蔗糖、黄原胶、三氯蔗糖、橘子香精和樱桃香精混合至均匀。
5上述混合物灌装后即得。
取上述制备的雷贝拉唑肠溶干混悬剂进行释放度测定，参照中国药典2015版溶出度与释放度测定法中的第二法。结果显示，本实例制备的雷贝拉唑肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的3.5%，在三羟甲基氨基甲烷缓冲液中释放量为标示量的94.5%，符合药典要求。
实施例2：雷贝拉唑微片处方：雷贝拉唑10g，氧化镁8g，乳糖20g，微晶纤维素30g，羧甲基淀粉钠20g，硬脂酸镁3g
雷贝拉唑肠溶干混悬剂处方：
制备工艺：
1.取雷贝拉唑、氧化镁、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过60目筛，混合均匀，干法制粒，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制微片
2.制备得到的微片在流化床中顶喷包裹隔离衣层，隔离包衣材料采用欧巴代03k19299。床温35℃，雾化压力0.2mpa，鼓风频率25hz，喷液速度3ml/min，结束后干燥30min，包衣增重5%。
3.制备得到的薄膜衣微片流化床顶喷包裹肠溶衣层，肠溶包衣材料采用尤特奇l30d50。床温30℃，雾化压力0.15mpa，鼓风频率22hz，喷液速度3ml/min，结束后干燥20min，包衣增重50%.
4.雷贝拉唑肠溶微片和蔗糖、黄原胶、三氯蔗糖、橘子香精和樱桃香精混合至均匀。
5上述混合物灌装后即得。
取上述制备的雷贝拉唑肠溶干混悬剂进行释放度测定，参照中国药典2015版溶出度与释放度测定法中的第二法。结果显示，本实例制备的雷贝拉唑肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的4.8%，在三羟甲基氨基甲烷缓冲液中释放量为标示量的92.4%，符合药典要求。
实施例3
雷贝拉唑微片：雷贝拉唑10g，氧化镁5g,乳糖30g，微晶纤维素30g，羧甲基淀粉钠15g，硬脂酸镁5g。
雷贝拉唑肠溶干混悬剂处方：
制备工艺：
1.取雷贝拉唑、氧化镁、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过60目筛，混合均匀，干法制粒，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制微片
2.制备得到的微片在流化床中顶喷包裹隔离衣层，隔离包衣材料采用欧巴代03k19299。床温35℃，雾化压力0.2mpa，鼓风频率25hz，喷液速度3ml/min，结束后干燥30min，包衣增重5%。
3.制备得到的薄膜衣微片流化床顶喷包裹肠溶衣层，肠溶包衣材料采用尤特奇l30d50。床温30℃，雾化压力0.15mpa，鼓风频率22hz，喷液速度3ml/min，结束后干燥20min，包衣增重50%.
4.雷贝拉唑肠溶微片和蔗糖、黄原胶、三氯蔗糖、橘子香精和樱桃香精混合至均匀。
5上述混合物灌装后即得。
取上述制备的雷贝拉唑肠溶干混悬剂进行释放度测定，参照中国药典2015版溶出度与释放度测定法中的第二法。结果显示，本实例制备的雷贝拉唑肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的6.4%，在三羟甲基氨基甲烷缓冲液中释放量为标示量的92.6%，符合药典要求。