一种西罗莫司纳米药物组合物及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其是涉及一种西罗莫司纳米制剂及其制备方法。

背景技术：

西罗莫司(sirolimus)，化学名称:(3s,6r,7e,9r,10r,12r,14s,15e,17e,19e,21s,23s,26r,27r,34as)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1r)-2-[(1s,3r,4r)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3h-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4h,6h,31h)-戊酮。分子式为c51h79no13，相对分子质量为914.19，熔点在183-185℃之间，其分子结构式如下：

西罗莫司(sirolimus，srl)是一种新型、强效的大环内酯类免疫抑制剂，主要用于治疗器官移植后的抗排异反应，商品名为雷帕鸣(rapamycin)。西罗莫司作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的有巨大潜力的免疫抑制剂，正成为肾移植患者长期免疫抑制治疗的基本药物。西罗莫司通过与其他免疫抑制剂不同的机制响应于抗原和细胞因子(il-2，il-4)刺激而发生的t淋巴细胞活化和增殖。在细胞中，西罗莫司结合免疫蛋白，fk结合蛋白-12(fkbp-12)，以产生免疫抑制复合物。西罗莫司阻滞g1期细胞周期进程中的中后时段,抑制il-2依赖和il-4依赖性淋巴b细胞增殖，抑制免疫球蛋白a、m和g的产生，从而防止导致免疫系统的活化和器官排斥反应信号的传导，实现免疫抑制作用。

西罗莫司水溶性差，几乎不溶于水(2.6μg/ml)，属于bcs(biopharmaceuticsclassificationsystem)ii类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的吸收速率取决于溶出速率。由于西罗莫司水溶性差，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，因此限制其在人体内发挥作用，从而导致该药物制剂的生物利用度较低。

为了提高西罗莫司药物的溶出速率，现有技术公开了大量相关的文献。例如，公开号为cn103655486a的中国发明专利申请文件中，公开了一种西罗莫司微乳颗粒及其制备方法和应用，该发明使用加热熔融法制备得到西罗莫司微乳颗粒，可以提高制剂的稳定性和溶出速率。公开号为cn1771910a的中国发明专利申请文件中，公开了一种难溶性药物纳米粒及其制备方法，该发明中使用高压乳匀的方式，借助于机械外力，使药物细小粒子被均质化，形成药物纳米粒。公开号为cn103239399a的中国发明专利申请文件中，公开了一种西罗莫司纳米混悬剂的制备方法，该方法将西罗莫司与共聚维酮的乙醇溶液滴入共聚维酮水溶液中，制得纳米混悬液。公开号为cn105640886a的中国发明专利申请文件中，公开了一种西罗莫司自微乳制剂的制备方法，该方法将西罗莫司加入油相，乳化剂中溶解后，再加入其他原料混合均匀，制得微乳制剂。但是，这些方法存在制备工艺复杂，生产成本高等缺点，或制得粒径较大，不适用于大规模工业化连续生产。

因此，针对以上问题，需要提供一种新的制备西罗莫司纳米药物组合物的方法。

技术实现要素：

本发明要解决的第一个技术问题是提供一种西罗莫司纳米药物组合物。该纳米药物组合物颗粒平均粒径50-400nm，且分布窄，分散性好，应用范围广泛，可应用于片剂，胶囊，口服溶液的制备；纳米药物组合物颗粒5min的药物溶出度≧85％。

本发明要解决的第二个技术问题是提供一种西罗莫司纳米药物组合物的制备方法。制备的西罗莫司纳米药物颗粒粒径小(50-400nm)，粒径分布窄。

为解决上述第一个技术问题，本发明采用如下的技术方案：

一种西罗莫司纳米药物组合物，包括如下重量百分比的原料：

西罗莫司10％-30wt％，辅料10％-50wt％，保护剂20％-80％。

作为技术方案的进一步改进，所述辅料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、海藻酸钠、乳糖中的一种或几种。

作为技术方案的进一步改进，所述保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种。

为解决上述第二个技术问题，本发明采用如下的技术方案：

一种西罗莫司纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

s01、分别配制西罗莫司药物溶液和辅料水溶液；

s02、将步骤s01配制得到的西罗莫司药物溶液与辅料水溶液分别通入超重力旋转填充床进行混合，控制体系温度为为0-40℃，得到西罗莫司纳米悬浮液；

s03、向步骤s02制备的纳米悬浮液中加入喷干保护剂，之后进行喷干处理，得到粉末状的纳米药物组合物。

本发明中，创造性的将超重力技术应用于制备西罗莫司纳米药物颗粒，通过超重力技术能够制备得到较小粒径的纳米颗粒，并显著缩短药物重结晶的时间，便于工业化持续生产。本发明主要通过减小药物颗粒平均粒径，控制药物颗粒的粒径分布，以促进药物的溶解，从而提高药物的溶出度，最终达到提高药物生物利用度的目的。而现有液相沉淀结晶法制备的药物颗粒粒度分布不均、批次间重现性差。

本发明中，超重力旋转填充床内体系温度的控制对于得到的纳米药物的平均粒径的大小、粒径分布以及产品的药物溶出速率起到重要的作用。所述纳米药物的平均粒径的大小、粒径分布以及产品的药物溶出速率与体系温度之间并不是简单的线性关系。优选地，所述超重力旋转填充床内体系温度为0-40℃。此时制备得到的纳米药物粒径小且均一，药物溶出速率快。更优选地，所述超重力旋转填充床内体系温度为10-25℃，此时效果最佳。

根据西罗莫司的溶解性质，溶剂优选能够溶解西罗莫司，同时为毒性较低的溶剂。优选地，步骤s01中，所述西罗莫司药物溶液中的溶剂选自甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或几种。

本发明中，所述辅料与药物西罗莫司之间的相互作用，最终会影响西罗莫司的成核速率以及生长速率，即合适的辅料有助于增大药物成核速率，降低晶体生长速率，从而得到平均粒径小、粒径分布均匀的药物颗粒。

优选地，所述辅料包括表面活性剂和助表面活性剂；所述表面活性剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述助表面活性剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、海藻酸钠和乳糖中的一种或几种；更优选地，所述表面活性剂为聚乙烯吡咯烷他，所述助表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

作为技术方案的进一步改进，步骤s01中，所述西罗莫司药物溶液的浓度为5g/l-150g/l；所述辅料水溶液的浓度为0.5g/l-10g/l。辅料水溶液的浓度过高会出现架桥现象因其药物颗粒团聚，辅料水溶液的浓度过低，则不能有效地增大药物成核速率，降低晶体生长速率。在此条件下，西罗莫司药物溶液中的西罗莫司溶解度高，且有助于药物颗粒分散均匀以及晶体生长。更优选地，所述西罗莫司溶液的浓度为10g/l-100g/l；所述辅料水溶液的浓度为0.5g/l-5.5g/l。

本发明中，过饱和度是制备西罗莫司纳米颗粒主要推动力，较大的过饱和程度有利于减小纳米颗粒粒径以及有助于控制颗粒粒度分布。优选地，步骤s01中，所述西罗莫司药物溶液与所述辅料水溶液的体积比为1:1-1:20。

优选地，步骤s02中，所述西罗莫司药物溶液中的西罗莫司与辅料水溶液中的辅料的质量比为1:0.05-1:10，此时能保证制剂的溶出速度，还能满足该制剂的功能性需求。更优选地，前述质量比为1:0.05-1:3；最优选地，前述质量比为1:0.5-1:1。

本发明中，所述西罗莫司药物溶液与辅料水溶液的添加速度过大或过小均会影响所得悬浮液中颗粒的粒径以及粒径分布，不是简单的线性关系。优选地，步骤s02中，所述西罗莫司药物溶液加入超重力旋转填充床的速度为1ml/min-10ml/min；辅料水溶液加入超重力旋转填充床的速度为20ml/min-300ml/min。

本发明中，超重力旋转填充床转速影响液体流动状态，从而影响颗粒的成核和生长速率。优选地，步骤s02中，所述超重力旋转填充床转速为500rpm～2840rpm，此时得到的悬浮液中颗粒的粒径更均一。

优选地，所述超重力旋转填充床为外循环超重力旋转填充床。例如，外循环超重力旋转填充床的结构组成及设备参数可与文献(chenjf.etal.,indengchemres,2015,54(33):946-951.)一致。

优选地，步骤s03中，所述喷干保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷和聚乙烯比咯烷酮中的一种或多种；所述喷干保护剂的加入量与形成西罗莫司药物的重量比为1-3:1；喷雾干燥处理的条件为进口温度100-160℃，出口温度60-90℃，进料速度2-20ml/min，气流速度500-800l/min压缩空气压力0.5-0.7mpa。

优选地，所述西罗莫司纳米药物组合物以无定型的形式存在；所述西罗莫司纳米药物组合物的平均粒径为50-400nm；更优选为50-200nm；最优选为80-120nm，

本发明的制备方法制备得到的西罗莫司纳米药物组合物还可同时与一种或几种药学上可接受的赋形剂结合，用于制备片剂、胶囊剂或颗粒制剂。

本发明中，辅料的选择、对体系温度的控制、对原料浓度的控制、原料溶液的添加速度以及干燥方式的选择构成了一个统一的技术方案，各个技术特征相互影响、相互配合，才可以得到平均粒径50-400nm，粒径分布均匀，且5min的药物溶出度≧85％的西罗莫司纳米药物组合物颗粒。

本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。

如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

1、本发明利用超重力旋转填充床、对超重力旋转填充床体系温度的控制、辅料的选择、原料浓度的控制、原料溶液的添加速度以及干燥方式的选择形成的统一整体技术方案，得到平均粒径可控、分布窄、稳定性高的西罗莫司纳米颗粒--平均粒径50-400nm，粒径分布均匀，且5min的药物溶出度≧85％。

2、本发明采用喷雾干燥处理方法处理有机溶剂，操作简单且有机溶剂的去除效果好。本发明通过加入喷干保护剂，在喷干过程能中避免纳米药物颗粒破裂团聚。将浆料进行喷雾干燥，就能得到便于运输和贮存的干粉。从浆料到干粉的整个制备过程可连续进行，易于放大与规模化生产。喷干粉遇水后会自动形成纳米分散体，颗粒粒径小、粒径分布较窄。室温下放置两周后，平均粒径基本保持不变，显示出良好的稳定性。

3、本发明工艺过程简单，容易实现，能耗少，效率高，成本低，且非常容易放大，达到工业化生产的发明目标。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明

图1示出实施例1西罗莫司原料药的扫描电镜图。

图2示出实施例1纳米悬浮液中药物颗粒的扫描电镜图。

图3示出实施例1所得西罗莫司纳米药物组合物水再分散的扫描电镜图。

图4示出实施例1制备得到的西罗莫司纳米药物组合物、物理混合粉体、与西罗莫司原料药的x射线衍射(xrd)图。

图5示出实施例1制备得到的西罗莫司纳米药物组合物、物理混合粉体与西罗莫司原料药的溶出曲线图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

一种西罗莫司纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

s01、将西罗莫司原料药(扫描电镜图如图1所示)与乙醇配制成浓度为10mg/ml的西罗莫司乙醇溶液10ml；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成0.5mg/ml的辅料水溶液200ml，同时向辅料水溶液加入5mg十二烷基硫酸钠；

s02、开启外循环超重力旋转填充床，调节转速至2272rpm；开启进料泵，将西罗莫司乙醇溶液和辅料水溶液同时输送至超重力旋转填充床内进行重结晶反应，并控制西罗莫司乙醇溶液进料速率为2ml/min、药物辅料水溶液进料速率为40ml/min，控制体系的温度为20℃，得到纳米悬浮液；

s03、将得到的纳米悬浮液(图2示出悬浮液中药物颗粒的扫描电镜图)加入甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮后进行喷雾干燥，得到西罗莫司纳米药物组合物，所得药物颗粒的平均粒径为200nm左右，粒径分布±20nm。

图3为所得西罗莫司纳米药物组合物水再分散的扫描电镜图，从图中可知经喷雾干燥得到纳米粉体水再分性良好，较悬浮液中颗粒粒径有所增大。

作为对比，将西罗莫司与辅料按等量进行物理混合，得到物理混合粉体。

图4为所得西罗莫司纳米药物组合物、物理混合粉体与西罗莫司原料的x射线衍射(xrd)图。从图中可知本发明得到西罗莫司处于无定型状态。

西罗莫司纳米药物组合物的溶出速度测试：

测试方法为：分别取一定质量的上述得到的西罗莫司纳米药物组合物、物理混合粉体以及西罗莫司原料药分别加入300ml水ph6.8磷酸缓冲溶液(加0.5％sds(十二烷基硫酸钠))中，置37℃水浴中，转速100rpm缓慢搅拌，分别在预定时间点取样4ml，以0.45微米注射器过滤至离心管中，每次取样完成后加等温等量的溶出空白介质。为使测定得到的吸光度值在规定范围内，取样得到的澄清溶液用相应的空白介质稀释一定的倍数，在最大吸收波长处测定所制备溶液的吸光度。每个样品平行测定3次。取上述溶液照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅳ)，在277.5nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。

图5示出采用上述制备方法制备得到的西罗莫司纳米药物组合物、物理混合粉体与西罗莫司原料药的溶出曲线图。从图中可知制备得到的的西罗莫司纳米药物组合物有效的改善了药物的溶出速度，5min的药物溶出度达到90％。

实施例2

一种西罗莫司纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

s01、将西罗莫司原料药与甲醇配制成浓度为10mg/ml的西罗莫司乙醇溶液10ml；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成0.5mg/ml的辅料水溶液200ml；

s02、开启外循环超重力旋转填充床，调节转速至2840rpm；开启进料泵，将西罗莫司乙醇溶液和辅料水溶液同时输送至超重力旋转填充床内进行重结晶反应，并控制西罗莫司乙醇溶液进料速率为5ml/min、药物辅料水溶液进料速率为50ml/min，控制体系的温度为20℃，得到的纳米悬浮液；

s03、将得到的纳米悬浮液加入甘露醇与聚乙烯吡咯烷酮后进行喷雾干燥，得到西罗莫司纳米药物组合物，所得药物颗粒的平均粒径为250nm左右，粒径分布±30nm。

按实施例1相同的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的西罗莫司纳米药物组合物有效的改善了药物的溶出速度，5min的药物溶出度达到87％。

实施例3

一种西罗莫司纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

s01、将西罗莫司原料药与二甲基亚砜配成浓度为50mg/ml的西罗莫司二甲基亚砜溶液10ml；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成8mg/ml的辅料水溶液200ml；

s02、开启外循环超重力旋转填充床，调节转速至2250rpm；开启进料泵，将西罗莫司乙醇溶液和辅料水溶液同时输送至超重力旋转填充床内进行重结晶反应，并控制西罗莫司乙醇溶液进料速率为10ml/min、药物辅料水溶液进料速率为200ml/min，控制体系的温度为20℃，得到的纳米悬浮液；

s03、将得到的纳米悬浮液加入甘露醇与聚乙烯吡咯烷酮后进行喷雾干燥，得到西罗莫司纳米药物组合物，所得药物颗粒的平均粒径为320nm左右，粒径分布±20nm。

按实施例1相同的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的西罗莫司纳米药物组合物有效的改善了药物的溶出速度，5min的药物溶出度达到88％。

实施例4

一种西罗莫司纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

s01、将西罗莫司原料药与乙醇配制成浓度为100mg/ml的西罗莫司乙醇溶液10ml；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成5mg/ml的辅料水溶液200ml，同时向辅料水溶液加入5mg十二烷基硫酸钠；

s02、开启外循环超重力旋转填充床，调节转速至2272rpm；开启进料泵，将西罗莫司乙醇溶液和辅料水溶液同时输送至超重力旋转填充床内进行重结晶反应，并控制西罗莫司乙醇溶液进料速率为2ml/min、药物辅料水溶液进料速率为40ml/min，控制体系的温度为20℃，得到的纳米悬浮液；

s03、将得到的纳米悬浮液加入甘露醇与聚乙烯吡咯烷酮后进行喷雾干燥，得到西罗莫司纳米药物组合物，所得药物颗粒的平均粒径为200nm左右，粒径分布±20nm。

按实施例1相同的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的西罗莫司纳米药物组合物有效的改善了药物的溶出速度，5min的药物溶出度达到90％。

实施例5

一种西罗莫司纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

s01、将西罗莫司原料药与乙醇配制成浓度为100mg/ml的西罗莫司乙醇溶液10ml；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成5mg/ml的辅料水溶液200ml，同时向辅料水溶液加入5mg十二烷基硫酸钠；开启外循环超重力旋转填充床，调节转速至2272rpm；

s02、开启进料泵，将西罗莫司乙醇溶液和辅料水溶液同时输送至超重力旋转填充床内进行重结晶反应，并控制西罗莫司乙醇溶液进料速率为2ml/min、药物辅料水溶液进料速率为40ml/min，控制体系的温度为20℃，得到的纳米悬浮液；

s03、将得到的纳米悬浮液加入海藻糖后进行喷雾干燥，得到西罗莫司纳米药物组合物，所得药物颗粒的平均粒径为400nm左右，粒径分布±25nm。

按实施例1相同的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的西罗莫司纳米药物组合物有效的改善了药物的溶出速度，5min的药物溶出度达到85％。

实施例6

一种西罗莫司纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

s01、将西罗莫司原料药与丙酮配制成浓度为10mg/ml的西罗莫司乙醇溶液10ml；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成0.5mg/ml的辅料水溶液200ml，同时向辅料水溶液加入10mg十二烷基硫酸钠；

s02、开启外循环超重力旋转填充床，调节转速至1500rpm；开启进料泵，将西罗莫司乙醇溶液和辅料水溶液同时输送至超重力旋转填充床内进行重结晶反应，并控制西罗莫司乙醇溶液进料速率为2ml/min、药物辅料水溶液进料速率为40ml/min，控制体系的温度为10℃，得到的纳米悬浮液；

s03、将得到的纳米悬浮液(图2示出悬浮液中药物颗粒的扫描电镜图)加入甘露醇与乳糖后进行喷雾干燥，得到西罗莫司纳米药物组合物，所得药物颗粒的平均粒径为300nm左右，粒径分布±20nm。

按实施例1相同的溶出速度测试方法，结果显示，制备得到的西罗莫司纳米药物组合物有效的改善了药物的溶出速度，5min的药物溶出度达到88％。

对比例1

重复实施例1，区别在于，西罗莫司药物溶液的浓度为1mg/ml，其他条件不变，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为120nm左右，粒径分布±100nm。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为75％。虽然本对比例的药物组合物平均粒径符合要求，但是药物浓度过小导致粒径分布的控制变得很困难，从而影响了药物溶出度，且太低的浓度在工业化生产上没有实际意义。

对比例2

重复实施例1，区别在于，西罗莫司药物溶液的浓度为160mg/ml，其他条件不变，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为450nm左右。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为61％。

对比例3

重复实施例3，区别在于，将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成0.3mg/ml的辅料水溶液200ml，其他条件不变，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为320nm左右，粒径分布±120nm。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为57％。虽然本对比例的药物组合物平均粒径符合要求，但是辅料水溶液浓度过小导致粒径分布不易控制，从而影响了药物溶出度。

对比例4

重复实施例3，区别在于，将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成12mg/ml的辅料水溶液200ml，其他条件不变，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为410nm左右。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为44％。

对比例5

重复实施例1，区别在于，将反应体系温度改为60℃，其余条件不变，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为500nm左右。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为75％。

对比例6

重复实施例1，区别在于，将反应体系温度改为-5℃，其余条件不变，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为220nm左右，粒径分布±150nm。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为59％。虽然本对比例的药物组合物平均粒径符合要求，但反应体系温度过小导致粒径分布的不易控制，从而影响了药物溶出度。

对比例7

重复实施例1，区别在于，步骤s2中，所述西罗莫司药物溶液加入超重力旋转填充床的速度为0.5ml/min；辅料水溶液加入超重力旋转填充床的速度为15ml/min，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为270nm左右，粒径分布±130nm。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为67％。虽然本对比例的药物组合物平均粒径符合要求，但药物溶液加入超重力旋转填充床的速度过小导致粒径分布的不易控制，从而影响了药物溶出度。

对比例8

重复实施例1，区别在于，步骤s2中，所述西罗莫司药物溶液加入超重力旋转填充床的速度为12ml/min；辅料水溶液加入超重力旋转填充床的速度为350ml/min，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为300nm左右，粒径分布±150nm。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为59％。虽然本对比例的药物组合物平均粒径符合要求，但药物溶液加入超重力旋转填充床的速度过小导致粒径分布的不易控制，从而影响了药物溶出度。

对比例9

重复实施例1，区别在于，将纳米悬浮液干燥方式改为冷冻干燥，冷冻温度-74℃--20℃，其余条件不变，制得的西罗莫司纳米药物组合粉体平均粒径为600nm左右。溶出速度测试结果为：5min的药物溶出度仅为45％。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。