本发明涉及一种用于介入治疗肿瘤疾病的可显影羧基改性聚乙烯醇微球栓塞剂及其制备工艺。
背景技术：
全世界每年大概有70万例左右的新发肝癌病人，其中35万例以上在中国。中国是肝病大国，同时也是肝癌大国。肝癌是中国最为常见的恶性肿瘤之一，尤其在40～50岁的壮年男性发病较多，恶性程度很高，仅次于肺癌居恶性肿瘤死亡率的第二位，对健康和生命的手术治疗。其中包括了肝脏移植、肝切除；消融。消融就是用物理的方法把肝脏里面的肿瘤毁损掉，比如用高温、低温、化学物质。包括射频消融、微波消融、无水酒精注射、冷冻、热疗等。介入，或者叫导管化疗，我们医学术语叫tace。介入疗法的原理是借助高清晰度的医学影像仪引导，经小切口将导管置入人体内的肿瘤部位，再通过供血动脉灌注抗肿瘤药物或阻断肿瘤组织的供血，使肿瘤在短时间内坏死、萎缩，达到治疗的目的。通过用堵塞供应肿瘤的血管来达到控制肿瘤生长的目的。随着介入疗法的日趋成熟，其在医疗技术领域得到越来越广泛的应用。介入疗法的关键技术在于选择合适的用于阻断肿瘤组织供血的栓塞剂。
目前临床上尚无同时具有显影与栓塞功能的栓塞剂，由于不具备显影功能，在临床上使用极为不便，且会带来一定的医源性损害。因此带显影功能的栓塞剂作为一种新型栓塞剂型引起了广大研究者的兴趣。经对现有技术的文献检索发现，中国专利cn102139128a，提出可显影聚乙烯醇微球/颗粒栓塞剂及其制备工艺，由能在血管中植入的高分子材料和不透x射线的显影材料组成，聚乙烯醇高分子材料包裹显影材料形成颗粒结构。产品为永久性栓塞不可降解；x光下可视性好的，便于观察栓塞部位；栓塞后能进行核磁共振(mri)检查；比重适中，能在血液中悬浮，能随血液的流动向末稍血管漂移，便于在血管中沉积、栓塞、定位性好；但上述发明一直未得到产业化，且该发明中因为没有体现出微球最大的价值载药性和可控药物释放性，没有形成与经典的碘油c-tace相比更优越的特点，达不到相应临床医生的要求。而临床应用中的微球栓塞均要求具备可载药性，上述发明未体现这点。本发明所要提供一种可显影羧基改性聚乙烯醇微球栓塞剂是由羧基改性聚乙烯醇或水溶性聚合物类经加工处理后制成的栓塞剂，该栓塞剂由聚乙烯醇、分散剂、显影剂三部分任意比例组成。通过正负离子的电荷相互作用，羧基作为一种负离子基团可以对于阳离子化的抗肿瘤药物有很好的负载共能。因此，我们制备的羧基改性聚乙烯醇微球具有栓塞、可载药和显影三大功能。该可显影羧基改性聚乙烯醇微球栓塞微球进行了动物试验和初步临床结果表明，完全能达到tace的临床使用疗效，且对于抗癌药物有很好的缓释效果。其工艺简单，能实现产业化。
技术实现要素：
本发明所要提供一种可显影羧基改性聚乙烯醇微球栓塞剂是由羧基改性聚乙烯醇经由反相悬浮交联制成的栓塞微球，该栓塞剂由羧基改性聚乙烯醇、分散剂、显影剂三部分任意比例组成。因为聚合物聚乙烯醇有含羧基负离子基团，因此通过正负离子的电荷相互作用，羧基作为一种负离子基团可以对于阳离子化的抗肿瘤药物有很好的负载共能。因此，我们制备的羧基改性聚乙烯醇微球具有栓塞、可载药和显影三大功能。
本发明还要提供上述可显影羧基改性聚乙烯醇微球栓塞剂的制备工艺。该制备工艺简单，可控，且可以通过对相关参数控制直接得到各种粒径的窄分布系数的微球。亦可以制备得到不同弹性模量，不同羧基含量，不同显影剂含量的各种规格的微球，以适应不同临床医生的需求。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明中的可显影羧基改性聚乙烯醇微球栓塞剂是由羧基改性聚乙烯醇、分散剂、显影剂交联固化而成的微球，本发明的栓塞剂可直接用于栓塞，也可以载药后用于栓塞。该栓塞剂形状较统一，表面大小均一，粒径分布在50～1000um任一较窄的范围。
本发明中的栓塞剂如果载药可选用抗肿瘤药，如阿霉素、伊立替康等。
为使栓塞剂具有栓塞功能、可载药和显影性，采用羧基改性聚乙烯醇、类似羧基改性聚乙烯醇其他水溶性聚合物类高分子材料或羧基改性聚乙烯醇与其他水溶性聚合物类高分子材料的组合物作为主要材料结构，添加分散剂，并用醛类化合物交联固化成海绵状。也可以是其他类似羧基改性聚乙烯醇性质的其他高分子材料如乙基纤维素等。
为使栓塞剂具有显影功能，选用了显影剂，可以为水溶性显影剂和水不溶性显影剂两种。其中水溶性显影剂如碘海醇、碘佛醇、泛影葡胺、碘曲仑等，我们优选水不溶性显影剂例如微米-纳米级的金属钽粉，或者是微米-纳米级的铂钨合金的粉末，或者微米-纳米级硫酸钡粉末等。
本发明的制备工艺包括如下步骤：
聚合过程：
羧基改性聚乙烯醇聚合物由包括单体、引发剂和溶剂为原料制得，所述单体包括醋酸乙烯和第二共聚单体，所述第二共聚单体为马来酸、衣康酸、戊烯二酸和衣康酸酐中的一种或多种任意组合。采用连续聚合，最后经醇解制得该羧基改性聚乙烯醇。
交联成球过程：
在不停搅拌情况下，将羧基改性聚乙烯醇与显影剂的混合物加入适当的分散剂溶液，充分溶解，调节溶液为酸性，加热至40℃以上，酯化数小时。将该溶液加入在适宜的介质中，用二醛(如戊二醛)类、或是二异氰酸酯类化合物交联固化，洗去或挥去介质和交联剂，冷冻干燥成各种不同粒径的微球。即可。
栓塞剂配制：
控制羧基改性聚乙烯醇、显影剂的混合物与分散剂溶液的比例，可以得到不同大小、粒径均一的栓塞微球。
本发明的优点在于可显影羧基改性聚乙烯醇微球栓塞剂其在体内不可降解，具有永久栓基、可载药和显影三大功能。可载药的性能特性能显著提高临床疗效，节省临床配制栓塞剂和显影剂的过程，从而大大降低血管再通的可能性和医源性损害的发生，临床操作可控性更强，而且还可以在制作过程中加入抗肿瘤药物，可以形成对抗肿瘤药物的缓释作用。且羧基改性聚乙烯醇有良好的生物相容性和被可降解性，临床安全性也得到了保证。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。下列实施例中，除非特别注明，所有％和分数都是以重量为单位。
一、测定评价各性能参数的标准及方法
聚合度：按照gb12010.9-89测定；
粘度：按照gb12010.5-89测定；
二、羧基改性聚乙烯醇的制备方法：
原料配制：
单体：醋酸乙烯、占醋酸乙烯重量0.7％马来酸配成质量浓度为10％的马来酸乙醇溶液；
溶剂：占醋酸乙烯重量20％的乙醇；
引发剂：占醋酸乙烯重量0.i％的偶氮二异丁腈配成质量浓度为2.0％的偶氮二异丁腈乙醇溶液；
制备方法：
将上述配制好的醋酸乙烯单体、马来酸乙醇溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液加入第一聚合釜，其中醋酸乙烯和偶氮二异丁腈乙醇溶液是全部加入，马来酸乙醇溶液加入占马来酸乙醇溶液总重量的50％，聚合反应温度为60±5℃、时间为80分钟；再进入第二聚合釜中，马来酸乙醇溶液加入占马来酸乙醇溶液总重量的30％，聚合反应温度为60±5℃、时间为80分钟；再进入第三聚合釜中，加入马来酸乙醇溶液，聚合反应温度为60±5℃、时间为80分钟；将从第三聚合釜的反应液送入吹出塔上部，在吹出塔的底部吹入乙醇蒸汽，从吹出塔顶吹出未聚合反应的残余醋酸乙烯单体，在塔底得到醋酸乙烯共聚物的乙醇溶液，再加入氢氧化钠乙醇溶液混合，在温度是40±2℃下醇解反应20分钟即可制得本发明羧基改性聚乙烯醇。
三、微球的制备(反相悬浮交联)
实施实例1
将上述制备的羧基改性聚乙烯醇配制成10％的溶液500ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、50g金属钽粉(10微米直径)的混台物，加热至40℃以上搅拌水浴充分溶解。滴加至10倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入5％戊二醛溶液80ml，继续搅拌60min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节羧基改性聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例2
将上述制备的羧基改性聚乙烯醇配制成10％的溶液500ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、50g金属钽粉(1微米直径)的混台物，加热至40℃以上搅拌水浴充分溶解。滴加至10倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入5％戊二醛溶液80ml，继续搅拌60min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节羧基改性聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例3
将上述制备的羧基改性聚乙烯醇配制成10％的溶液500ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、50g金属铂钨合金粉(10微米直径)的混台物，加热至40℃以上搅拌水浴充分溶解。滴加至10倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入5％戊二醛溶液80ml，继续搅拌60min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节羧基改性聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例4
将上述制备的羧基改性聚乙烯醇配制成10％的溶液500ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、100g碘海醇的混台物，加热至40℃以上搅拌水浴充分溶解。滴加至10倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入5％戊二醛溶液80ml，继续搅拌60min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节羧基改性聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例5
将上述制备的羧基改性聚乙烯醇配制成10％的溶液500ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、50g金属铂钨合金粉(10微米直径)的混台物，加热至40℃以上搅拌水浴充分溶解。滴加至30倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入5％戊二醛溶液80ml，继续搅拌60min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节羧基改性聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例6
将上述制备的羧基改性聚乙烯醇配制成10％的溶液500ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、50g金属铂钨合金粉(10微米直径)的混台物，加热至40℃以上搅拌水浴充分溶解。滴加至20倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入5％戊二醛溶液50ml，继续搅拌60min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节羧基改性聚乙烯醇溶液浓度、加入醛类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例7
将上述制备的羧基改性聚乙烯醇配制成10％的溶液500ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、50g金属铂钨合金粉(10微米直径)的混台物，加热至40℃以上搅拌水浴充分溶解。滴加至20倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入10％二异氰酸酯溶液80ml，继续搅拌60min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节羧基改性聚乙烯醇溶液浓度、加入二异氰酸酯类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。
实施实例8
将上述制备的羧基改性聚乙烯醇配制成10％的溶液500ml，待充分溶解后，加入10g聚乙烯醇、50g金属铂钨合金粉(10微米直径)的混台物，加热至40℃以上搅拌水浴充分溶解。滴加至20倍量的液体石蜡中，搅拌20min，加入10％二异氰酸酯溶液40ml，继续搅拌60min，冰浴30min，过滤，固体部分用无水乙醇、水交替洗涤3次，冷冻干燥，即得。
调节羧基改性聚乙烯醇溶液浓度、加入二异氰酸酯类化合物比例及液体石蜡或植物油的比例，可以得到不同粒径的微球。