本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：帕博西尼(palbociclib)，化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8h-吡啶并[2-3-d]嘧啶-7-酮，商品名为ibrance，是辉瑞公司开发的一种口服的治疗转移性乳腺癌的新药，帕博西尼是细胞周期素依赖性激酶4、6的抑制药物，主要通过抑制cdk4/6活性来阻止细胞由g1期到s期进而抑制dna的合成。临床试验研究发现，帕博西尼联合来曲唑对绝经后的局部浸润性乳腺癌患者或新近诊断的雌激素受体(er)阳性，her-2阴性的患者非常有效。帕博西尼已于2015年2月3日获得了美国食品和药物管理局(fda)批准上市。美国食品药监局(fda)称该药是一种突破性药物，能够提供比现在市场上的药物更加持久的药效。帕布昔利布有2个pka值，分别为3.9和7.4。在ph值低于4时，溶解度高；ph值高于4时，药物溶解度显著下降，约为0.009mg/ml。其普通胶囊剂的绝对生物利用度约为46％，并且吸收受是否进食影响，在未进食状态下，生物利用度约为13％。由此，可见，未进食，导致药物胃排空时间降低，快速到达小肠(生理ph高于4)而相助降低药物溶解度，进而降低生物利用度。帕博西尼原料流动性差，对辅料要求高，通过制粒可提高其流动性，现有技术采用干法制粒或粉末直接装胶囊，通过控制粒径解决其溶出的问题。现有技术经过粒径控制，其虽然能提高粒径溶出度，但发明人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成装量差异较大，影响产业化。而粒径过大又会对其溶出度产生很大影响，因此粒径的控制至关重要，既要满足流动性，又要满足溶出度的要求。采用干法制粒其虽然也能提高流动性，但是其对处方工艺有较多限制和要求，普通物料无法干压；必须使用可压性好流动性好的辅料如无水乳糖、可压性淀粉、部分型号微晶纤维素，成本高；单位时间产量比湿法制粒少很多，不适合工业化生产。湿法制粒首先是粘合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定性状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等有点，在医药工业中的应用最为广泛。帕博西尼有冲击后粘性强的性质，而这种粘性是与粒径的比表面积相关的，所以其粒径要控制在一定范围。根据国际专利申请公开wo2014128588，需要使用帕博西尼较大粒径的原料药，以便改善其理化性质和制剂产品的生产能力，但是如果粒径大了，其流动性就不好满足，尤其是采用粉末直接压片或干法制粒，其都需要控制较小的粒径才能满足溶出的要求。cn106667952a公开了一种帕布昔利布药物组合物的制备方法，是先将乳糖、微晶纤维素、帕布昔利布原料药和一部分羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后，干法制粒，再与二氧化硅、剩余的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合制得；所得药物组合物的含量均匀度和药物稳定性好，药物溶出度高；但是采用干法制粒产量太低，并且需要原辅料多次分开加入，不能实现自动连续生产，不是现代工业化生产的最佳选择，同时，选择粒径d903.2-2.8微米，流动性较差。cn105213322a公开了一种干法制粒工艺制备的药物组合物，其采用内外加法，提高了产品的溶出度及稳定性，但是干法制粒同样存在产量低，流动性差等问题。cn105816437a公开了一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法，将帕布昔利布与酸性辅料混合后，再共同粉碎后制成制剂，控制粒径在20微米，药物在ph6.0下60分钟的累积溶出度进一步提高到了68.7％。其采用干法制粒，但其粒径过小，流动性不好，装量差异较大，不适合工业化生产，其溶出度对ph敏感性增强，在ph>4时溶出度稳定性不好。cn105748435a公开了一种帕布昔利布药物组合物及其制备方法，其通过控制帕布昔利布原料粒径大小(50μm～150μm)，结合采用流动性较好的辅料，并筛选合理的处方配比，采用原辅料直接混合装胶囊工艺，可以获得与原研公司参比制剂溶出行为相当的制剂。但是其粒径过大，对其混合物料的影响较大，溶出度不好。cn101001857a其公开了一种帕博西尼片剂，以乳糖、玉米淀粉为填充剂，加入粘合剂(玉米淀粉糊)制粒，干燥后加入1％硬脂酸镁润滑，压片。其采用湿法制粒压片，以玉米淀粉加水制成粘合剂，得到的组合物溶出度低，其颗粒含水量高、片重差异大，稳定性差，有关物质含量高、溶出度不好。本发明通过对辅料的筛选，获得了适合湿法制粒的药物组合物，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好，更适合工业化生产。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种适合湿法制粒的治疗乳腺癌的药物组合物，其采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好，更适合工业化生产，为了实现本发明目的，本发明提供如下技术方案：一种治疗乳腺癌的药物组合物，包括以下质量百分含量的组分：帕博西尼26％-30％，乳糖醇38％-40％，微晶纤维素28％-32％，波拉克林钾1％-3％，甲基纤维素1％-3％。作为优选，所述的一种治疗乳腺癌的药物组合物，包括以下质量百分含量的组分：帕博西尼28％，乳糖醇39％，微晶纤维素30％，波拉克林钾2％，甲基纤维素2％。作为优选，该药物组合物制成片剂。现有技术的组合物多数采用流动性较好的乳糖、微晶纤维素为填充剂，加上崩解剂(羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮)和润滑剂(二氧化硅、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸)，采用直接混合装胶囊或者干法制粒制得组合物，其虽然通过控制原料粒径控制解决了溶出度的问题，但是发明人经过大量实验发现对于这种流动性差的药物粒径过小，比表面积太大，原料在处方中的比例较大，造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成压片片重差异较大，影响产业化。本发明通过辅料的筛选，得到了一种流动性好、杂质含量低、稳定性好、溶出度高且无需使用润滑剂即可使得片重差异小的组合物。本发明的另一发明目的在于提供一种治疗乳腺癌的药物组合物的制备方法，具体技术方案如下：一种治疗乳腺癌的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕博西尼、乳糖醇、微晶纤维素、波拉克林钾加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，干燥，整粒，控制颗粒粒径和水分；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。作为优选，所述步骤(2)中甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19。作为优选，所述步骤(3)所述搅拌时间为150-180s，搅拌频率为40hz。作为优选，所述步骤(4)所述干燥温度为60-65℃，干燥时间为3-4h。作为优选，所述步骤(4)所述颗粒粒径为280μm-320μm。作为优选，所述步骤(4)所述颗粒水分含量为0.55％-0.65％。颗粒中有适量含水量，有利于压制有足够硬度的片剂。颗粒中的水分在冲模对颗粒进行压缩时被挤压到颗粒的表面形成薄膜，形成薄膜可起到润滑作用改善压力的传递从而增加片剂的硬度。同时原料中含水溶性成分并含有水时，压成的药片失水可使可溶性成分重新结晶而在粒间架上形成固体，增大片剂的硬度。完全干燥的颗粒弹性大、塑性小，难以压成片。适量的水分存在能够增加脆碎粒子的塑性变形，减少弹性增强片剂硬度。但如果颗粒的含水量太高，在压片过程中既容易粘冲，也影响颗粒的流动性从而影响片重的控制。每一品种片剂其颗粒含水量必须控制在适宜范围；本发明帕博西尼颗粒控制水分含量为0.55％-0.65％，既保证了片剂的硬度，在压片过程中也不易粘冲，得到的颗粒流动性好，片重差异小。粘合剂的种类及用量对颗粒粒度、硬度、溶出、有关物质等指标影响也较大，制粒时加入的粘合剂用量对于颗粒大小的均匀性、硬度、崩解以及颗粒的压缩成形性起着重要作用。粘合剂用量越多，饱和度越高，颗粒之间结合力从钟摆状，索带状，毛细管状到泥浆状变化，颗粒结合力逾强，从而干燥后颗粒较大且相对颗粒粒度不易均匀，引起压片时颗粒填模不均匀，使冲头压力分布不均匀，使冲头压力分布不均匀，片剂硬度减少。另一方面粘合剂用量不足时，颗粒在被压缩时，弹性增大，造成片子松散，硬度低。本发明经过大量的粘合剂种类及用量筛选(如75％乙醇水溶液、淀粉浆、玉米淀粉糊、聚维酮k30、高取代羟丙纤维素、明胶浆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素)中，甲基纤维素水溶液作为粘合剂效果最好，同时筛选了甲纤维素与纯化水重量百分比为1:19效果最好，得到的片剂溶出度高、杂质含量低、片剂硬度合适。另外，干燥温度及时间对杂质含量、溶出度及水分影响较大，过低水分含量高、溶出不好，过高杂质含量则较大。其他工艺参数对杂质和溶出度也具有一定的影响。因此，要想得到一种杂质少、溶出高、片重差异小，硬度适宜的湿法制粒工艺，其工艺控制是非常重要的。本发明经过大量的处方及工艺控制筛选，不仅获得了适合湿法制粒的药物组合物，同时采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、流动性好、片重差异小、稳定性好，更适合工业化生产。本发明具有如下有益效果：1、药物组合物流动性好、溶出度高、杂质含量低，适合湿法制粒工艺制备。2、本发明制备方法简单易控，更适合工业化生产，得到的产品稳定性好。具体实施方式下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。实施例1-3制备方法：(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕博西尼、乳糖醇、微晶纤维素、波拉克林钾加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌150-180s，搅拌频率为40hz，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥3-4h，整粒，控制颗粒粒径280μm-320μm和水分含量0.55％-0.65％；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。实施例4组成各组分的质量百分含量(％)帕博西尼28％乳糖醇41％微晶纤维素30％波拉克林钾2％将帕博西尼、乳糖醇、微晶纤维素、波拉克林钾加入到混合机中进行混合4min，直接压片。实施例5组成各组分的质量百分含量(％)帕博西尼28％乳糖醇41％微晶纤维素30％波拉克林钾2％(1)按组分的质量百分含量，称取各组分；(2)将称取的帕博西尼粉碎过100目筛，乳糖醇、波拉克林钾分别过60目筛，然后将其混合均匀，干法制粒；(3)将上述得到的颗粒与微晶纤维素混匀，压片。对比实施例1成分量帕博西尼50mg乳糖80mg玉米淀粉(混合用)10mg玉米淀粉(成糊用)8mg硬脂酸镁(1％)8mg将帕博西尼与乳糖和玉米淀粉(混合用)混合，掺合均匀，得到粉末。将玉米淀粉(成糊用)悬浮在6ml水中，在搅拌的同时加热形成糊。将糊加入到混合后的粉末中，将混合物造粒。使湿颗粒通过no.8硬筛，在50℃下干燥。将混合物用1％硬脂酸镁润滑，压制成片。对比实施例2成分用量(g)帕博西尼(d90＝103μm)125.0微晶纤维素185.0乳糖93.0羧甲淀粉钠27.0胶体二氧化硅11.0硬脂酸镁9.0(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕博西尼、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、胶体二氧化硅加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌150-180s，搅拌频率为40hz，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥3-4h，整粒，控制颗粒粒径280μm-320μm和水分含量0.55％-0.65％；加入硬脂酸镁混合均匀；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。对比实施例3组成各组分的质量百分比(％)帕博西尼27.78％微晶纤维素43.48％乳糖21.74％羧甲基淀粉钠5％二氧化硅0.5％硬脂酸镁1.5％(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕博西尼、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌150-180s，搅拌频率为40hz，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥3-4h，整粒，控制颗粒粒径280μm-320μm和水分含量0.55％-0.65％；加入硬脂酸镁混合均匀；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。对比实施例4组成各组分的用量帕博西尼1500mg酒石酸1200mg微晶纤维素840mg乳糖345mg羧甲基淀粉钠210mg二氧化硅84mg硬脂酸镁21mg(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕博西尼、酒石酸、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、二氧化硅加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌150-180s，搅拌频率为40hz，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥3-4h，整粒，控制颗粒粒径280μm-320μm和水分含量0.55％-0.65％；加入硬脂酸镁混合均匀；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。对比实施例5(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕博西尼、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠(内加)、硬脂酸镁(内加)、胶态二氧化硅加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌150-180s，搅拌频率为40hz，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥3-4h，整粒，控制颗粒粒径280μm-320μm和水分含量0.55％-0.65％；加入羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁(外加)混合均匀；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。对比实施例6组成用量帕博西尼148.5g羟乙基淀粉钠40.5g聚乙烯吡咯烷酮27.0g甘露醇48.0g聚山梨酯805.4g二氧化硅0.6g(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕博西尼、羟乙基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、聚山梨酯80加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌150-180s，搅拌频率为40hz，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥3-4h，整粒，控制颗粒粒径280μm-320μm和水分含量0.55％-0.65％；加入二氧化硅混合均匀；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。对比实施例7(1)按处方量进行称量；(2)粘合剂配制：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；(3)将帕博西尼、羟丙甲纤维素、硬脂酸、碳酸钠、微晶纤维素加入到湿法混合制粒机中混合后，加入配制好的粘合剂，搅拌150-180s，搅拌频率为40hz，制备软材；(4)将制粒后的软材置于流化床干燥机中，60-65℃干燥3-4h，整粒，控制颗粒粒径280μm-320μm和水分含量0.55％-0.65％；加入硬脂酸镁混合均匀；(5)采用高速压片机进行压片；(6)包装。实验例1组合物流动性、片重差异及溶出度检测检测方法：1、流动性检测：固体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angleofrepose)表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。发明人采用注入法：将粉体从漏斗上方慢慢加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。共测定3次，取平均值，结果见表1。2、片重差异检测：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，按规定超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍(片重差异限度±7.5％)，结果见表1。3、溶出度检测参照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录xc第二法)，分别加入ph4.0醋酸盐溶液、ph6.8磷酸盐溶液，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，分别于投药后的180min、240min取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.45um水系微孔滤膜滤过(当介质为ph6.8磷酸盐溶液或水溶液时，选用0.8um微孔滤膜)，弃去初滤液3ml，取续滤液，hplc测定含量，并计算每片在不同时间的累积溶出量。表1组合物流动性、片重差异及溶出度检测综上所述，本发明的组合物相对于现有技术颗粒流动性好，片重差异小，片剂溶出度高。实验例2颗粒水分含量对压片的影响实验控制实施例2处方及其他工艺条件不变，调整湿法制粒工艺中干燥温度、干燥时间及水分含量，测定干燥温度、干燥时间及水分含量对片剂质量的影响，实验结果见表2：表2颗粒水分对压片的影响实验结果综合考虑，选择干燥温度为60-65℃干燥3-4h，控制水分含量为0.55％-0.65％，既保证了片剂的硬度，在压片过程中也不易粘冲，得到的颗粒流动性好，片重差异小。实验例3粘合剂种类及浓度筛选实验控制实施例2处方及其他工艺条件不变，调整粘合剂种类及用量，测定片剂硬度、杂质含量及溶出度，实验结果见表3和表4：粘合剂1：将甲基纤维素加入到80-90℃纯化水中，甲基纤维素与纯化水的重量百分比为1:19，搅拌至完全溶解，待自然降温至30℃后待用；粘合剂2：75％乙醇水溶液粘合剂3：5％淀粉浆粘合剂4：玉米淀粉糊(将玉米淀粉悬浮在6ml水中，在搅拌的同时加热形成糊)。粘合剂5：5％聚维酮k30水溶液粘合剂6：5％羟丙纤维素乙醇溶液粘合剂7：5％明胶浆粘合剂8：5％羧甲基纤维素钠粘合剂9：5％羟丙甲纤维素甲基纤维素水溶液作为粘合剂效果最好，同时筛选了甲纤维素与纯化水重量百分比为1:19效果最好，得到的片剂溶出度高、杂质含量低、片剂硬度合适。表3粘合剂种类筛选实验结果表4粘合剂浓度筛选实验结果综合考虑，选择甲基纤维素水溶液作为粘合剂效果最好，同时筛选了甲纤维素与纯化水重量百分比为1:19效果最好，得到的片剂溶出度高、杂质含量低、片剂硬度合适。实验例4影响因素实验按2015《中国药典》二部附录xixc原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对实施例1、2、3、4、6、7、9及对照品所述帕博西尼药物组合物进行影响因素试验。高温试验：取实施例及对照实施例置60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。高湿试验：取实施例及对照品置rh92.5％±rh5％下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例及对照实施例放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；影响因素试验结果见表5。表5影响因素试验结果综上所述，本发明的组合物采用湿法制粒制得的片剂溶出度高、杂质含量低、稳定性好。当前第1页12