自交联抗体的制作方法

本申请根据35u.s.c.§119(e)要求2016年1月8日递交的美国临时申请no.62/276,803、和2016年4月1日递交的美国临时申请no.62/317,342的权益。两个申请的全部内容通过引用并入本文。通过引用并入序列表本申请与电子格式的序列表一起提交。所述序列表作为2017年1月9日创建的标题为49jv_227262_wo_seq.txt的文件提供，其大小为601千字节。序列表的电子格式中的全部信息通过引用并入。单克隆抗体(mab)用于很多治疗、诊断、和研究应用。治疗和诊断领域包括癌症、抗病毒治疗、自身免疫和炎性疾病、过敏、心血管疾病、骨质疏松、和风湿病。
背景技术：
：：蛋白质工程和其他努力已经产生具有改善的效力和靶向(例如，双特异性mab)，改善的定位、组织穿透、和血液清除(例如，单链fab可变片段(scfv)、双抗体、微抗体(minibody)、和其他片段)，以及改变的免疫刺激性、安全性、毒性、和/或药物代谢动力学/药效学特性的mab，例如含有经修饰的(例如通过突变或糖基化)fc区的那些。已经重新设计mab，从而允许小分子的位点特异性缀合来改善递送(例如，thiomab)，或从而不可逆地与它们的同源表位结合(例如，无限亲和力mab)。还已开发mab从而改善生物活性肽和其他生物制剂(例如covx体)的循环和呈递。与各种试剂的缀合已允许靶向免疫疗法和诊断方法。已开发与抗生物素蛋白融合的异源多聚体scfv和scfv或mab用于预靶向治疗并且改善肿瘤成像的检测极限。尽管mab可以是有效的并且比小分子方法具有优点，但是现有的抗体和方法具有各种限制。这些可包括由脱靶(off-target)相互作用引起的不良副作用、和/或由于尤其是抗体-药物缀合物的长循环时间引起的附带损害。另外，尽管一些抗体能够有效地与细胞表面抗原上的表位结合，但它们可能需要由细胞内化从而产生期望或预期的结果。仅与同源抗原结合可能不足以引发治疗反应。增加细胞表面抗原的内化速率可以改善抗体或抗体疗法的效力。鉴于这些缺点，存在对以下的需要：改进的抗体和相关化合物，包括为新抗体和现有抗体二者提供改善的效力、协同作用、特异性、和安全性的那些，以及所述改进的抗体和相关化合物的方法和用途。本文提供的是抗体、化合物以及包括肽和其他分子的组合物，以及满足这类需要的相关方法。技术实现要素：在一些实施方案中，提供的是一种重组中间位使能性抗体(recombinantmeditopeenabledantibody)或其抗原结合片段，其包含：包含重链可变(vh)区、重链恒定区(ch)的重链或其一部分，和包含轻链可变(vl)区的轻链，其中各链包含氨基末端，中间位结合位点(meditopebindingsite)，包含羧基末端、刚性α螺旋区段(segment)、第一柔性非结构化区段、和氨基末端的接头，其中所述接头的羧基末端与所述重链或所述轻链的氨基末端偶联，和环肽(cyclicpeptide)，其中所述环肽与所述接头的氨基末端偶联，并且其中所述环肽不与所述中间位结合位点结合。在一些实施方案中，所述接头的羧基末端和所述环肽相隔10-120埃(angstrom)之间、包括约10-100埃之间和约10-80埃之间的距离。在一些实施方案中，所述接头的刚性α螺旋区段包含接头的羧基末端。在一些实施方案中，所述接头的第一柔性非结构化区段包含接头的氨基末端。在一些实施方案中，所述轻链或重链的氨基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的羧基末端偶联，所述接头的第一柔性非结构化区段的羧基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的氨基末端偶联，所述环肽与所述接头的第一柔性非结构化区段的氨基末端偶联。在一些实施方案中，所述接头另外包含第二柔性非结构化区段。在一些实施方案中，所述接头的第二柔性非结构化区段包含所述接头的羧基末端。在一些实施方案中，所述轻链或重链的氨基末端与所述接头的第二柔性非结构化区段的羧基末端偶联，所述接头的刚性α螺旋区段的羧基末端与所述接头的第二柔性非结构化区段的氨基末端偶联，所述接头的第一柔性非结构化区段的羧基末端与所述接头的刚性α螺旋区段的氨基末端偶联，所述环肽与所述接头的氨基末端偶联。在一些实施方案中，所述刚性α螺旋区段包含选自由seqidnos:266-274组成的组的序列。在一些实施方案中，所述接头的第一柔性非结构化区段包含seqidno:265。在一些实施方案中，所述接头的第二柔性非结构化区段包含seqidno:265。在一些实施方案中，所述环肽能够与第二中间位使能性抗体的中间位结合位点结合。在一些实施方案中，所述环肽包含中间位。在一些实施方案中，所述中间位包含具有下式的肽：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12(式v)其中：x1为cys、gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在(null)；x2为gln或不存在；x3为phe、tyr、β,β’-二苯基-ala、his、asp、2-溴-l-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、4-溴-l-苯丙氨酸、asn、gln、经修饰的phe、水合性的含有羰基的残基、或含有硼酸的残基；x4为asp或asn；x5为leu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x6为ser或cys；x7为thr、ser或cys；x8为arg、经修饰的arg、或水合性的含有羰基的残基或者含有硼酸的残基；x9为arg或ala；x10为leu；gln；glu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x11为lys；和x12为cys、gly、7-氨基庚酸、β-丙氨酸、二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、天冬氨酸、异天冬氨酸、或不存在。在一些实施方案中，所述中间位包含选自由seqidno:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、和207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。在所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的一些实施方案中，所述重链可变(vh)区包含选自由seqidno:260-261组成的组的氨基酸序列，所述轻链可变(vl)区包含选自由seqidno:258-259组成的组的氨基酸序列，所述刚性α螺旋区段包含选自由seqidno:266-274组成的组的氨基酸序列，所述第一柔性非结构化区段包含seqidno:265的氨基酸序列，所述环肽包含选自由seqidno:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、或207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。在一些实施方案中，本文提供的是一种重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，其包括包含seqidno:255、256、277、278、279、280、或282的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述中间位使能性抗体或抗原结合片段与细胞表面抗原特异性结合。在一些实施方案中，所述中间位使能性抗体或抗原结合片段与由细胞或其组织的疾病或病症表达的抗原特异性结合。在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，所述中间位使能性抗体或抗原结合片段与选自由以下组成的组的抗体或其抗原结合片段竞争抗原结合、或结合相同的表位：阿巴伏单抗(abagovomab)、阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、喷替酸阿妥莫单抗(altumomabpentetate)、安那莫单抗(anatumomab)、麻安莫单抗(anatumomabmafenatox)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿利珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、依妥莫单抗(ectumomab)、贝利木单抗(belimumab)、贝纳利珠单抗(benralizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、布妥昔单抗(brentuximab)、卡那单抗(canakinumab)、卡罗单抗(capromab)、卡罗单抗喷地肽(capromabpendetide)、卡妥索单抗(catumaxomab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、替坦司可利妥珠单抗(clivatuzumabtetraxetan)、达克珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、依库利珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依法利珠单抗(efalizumab)、伊瑞西珠单抗(etaracizumab)、厄马索单抗(ertumaxomab)、法索单抗(fanolesomab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、吉利妥昔单抗(girentuximab)、戈利木单抗(golimumab)、异贝莫单抗(ibritumomab)、伊戈伏单抗(igovomab)、英夫利昔单抗(infliximab)、易普利单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫罗单抗(muromonab)、莫罗单抗-cd3、那他珠单抗(natalizumab)、奈昔木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥玛珠单抗(omalizumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕尼单抗(panitumumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、沙妥莫单抗(satumomab)、硫索单抗(sulesomab)、异贝莫单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、托珠单抗(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)、伏妥昔单抗(votumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、布罗达单抗(brodalumab)、安芦珠单抗(anrukinzumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、达洛妥珠单抗(dalotuzumab)、地默珠单抗(demcizumab)、甘尼妥单抗(ganitumab)、伊妥珠单抗(inotuzumab)、马夫利列单抗(mavrilimumab)、莫妥莫单抗(moxetumomabpasudotox)、利妥木单抗(rilotumumab)、西法木单抗(sifalimumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、曲洛青木单抗(tralokinumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、和乌瑞鲁单抗(urelumab)；或者所述中间位使能性抗体或片段与选自由以下组成的组的抗原特异性结合：ca-125、糖蛋白(gp)iib/iiia受体、tnf-α、cd52、tag-72、癌胚抗原(cea)、白介素-6受体(il-6r)、il-2、白介素-2受体a-链(cd25)、cd22、b-细胞活化因子、白介素-5受体(cd125)、vegf、vegf-a、cd30、il-1β、前列腺特异性膜抗原(psma)、cd3、epcam、egf受体(egfr)、muc1、人白介素-2受体、tac、rank配体、c5或其他补体蛋白、cd11a、α-vβ-3整联蛋白、her2、neu、cd15、cd20、干扰素γ、cd33、ca-ix、ctla-4、il-5、cd3ε、cam、α-4-整联蛋白、ige、igefc区、rsv抗原、呼吸道合胞体病毒(rsv)的f(或融合)蛋白、nca-90(粒细胞抗原)、il-6、gd2、gd3、il-12、il-23、il-17、ctaa16.88、β-淀粉状蛋白、igf-1受体(igf-1r)、δ-样配体4(dll4)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体的α亚基、肝细胞生长因子、ifn-α、神经生长因子、il-13、cd326、cd19、pd-l1、cd47、和cd137。在一些实施方案中，所述中间位使能性抗体或抗原结合片段与治疗剂或诊断剂偶联。在一些实施方案中，所述环肽与治疗剂或诊断剂偶联。在一些实施方案中，所述治疗剂选自由化学治疗剂、治疗性抗体、毒素、放射性同位素、酶、螯合剂、硼化合物、光活性剂(photoactiveagent)、染料、金属、金属合金、和纳米颗粒组成的组；或所述诊断剂为选自由荧光物质、发光物质、染料、和放射性同位素组成的组的成像剂(imagingagent)。在一些实施方案中，本文提供的是一种第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联方法，其中所述第二中间位使能性抗体为本文所述的任意重组中间位使能性抗体，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与所述第二中间位使能性抗体的中间位接触，由此导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。在一些实施方案中，本文提供的是一种改变细胞表面抗原的分布的方法，其包括：将包含细胞表面抗原的细胞与多个如本文所述的任意重组中间位使能性抗体或抗原结合片段接触，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段可以与所述细胞表面抗原结合，和将所述多个中间位使能性抗体的第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联所述第一和第二中间位使能性抗体改变所述细胞表面抗原的分布。在一些实施方案中，本文提供的是一种增加细胞表面抗原或细胞表面受体的共定位的方法，其包括：将包含细胞表面抗原的细胞与多个本文所提供的任意重组中间位使能性抗体或抗原结合片段接触，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与所述细胞表面抗原结合，和将所述多个中间位使能性抗体的第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联所述第一和第二中间位使能性抗体增加所述细胞表面抗原或受体的共定位。在一些实施方案中，本文提供的是一种增加中间位使能性抗体的细胞内化的方法，其包括：将包含细胞表面抗原的细胞与多个本文所提供的任意重组中间位使能性抗体或抗原结合片段接触，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与细胞表面抗原结合，和将所述多个中间位使能性抗体的第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联所述第一和第二中间位使能性抗体增加与所述细胞表面抗原结合的第一和第二中间位使能性抗体的细胞内化。在一些实施方案中，本文提供的是一种增加细胞表面抗原的细胞内化的方法，其包括：将包含细胞表面抗原的细胞与多个本文所提供的任意重组中间位使能性抗体或抗原结合片段接触，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与细胞表面抗原结合；和将所述多个中间位使能性抗体的第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联所述第一和第二中间位使能性抗体增加第一和第二细胞表面抗原的细胞内化。在一些实施方案中，本文提供的是一种增加抗体疗法的效力的方法，其包括：给予有需要的受试者有效量的多个本文所提供的任意重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段能够与细胞表面抗原结合，将包含所述细胞表面抗原的细胞与所述多个重组中间位使能性抗体或抗原结合片段的第一重组中间位使能性抗体或片段接触，将所述第一中间位使能性抗体或抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个重组中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致所述第一和第二中间位使能性抗体的交联，因此交联第一和第二抗体增加所述抗体疗法的效力。在一些实施方案中，本文提供的是一种减少在受试者中实现期望的治疗效果所需要的抗体疗法的剂量的方法，其包括：给予有需要的受试者有效量的多个本文所述的任意重组中间位使能性抗体或抗原结合片段，其中所述重组中间位使能性抗体或抗原结合片段可以与细胞表面抗原结合，将包含所述细胞表面抗原的细胞与所述多个重组中间位使能性抗体或抗原结合片段的第一重组中间位使能性抗体或片段接触，将所述第一中间位使能性抗体或抗原结合片段的中间位结合位点与来自所述多个重组中间位使能性抗体的第二中间位使能性抗体的中间位接触，导致第一和第二抗体的交联，因此交联所述第一和第二抗体减少所述在受试者中实现期望的治疗效果所需要的抗体疗法的剂量。在一些实施方案中，所述第一和第二中间位使能性抗体相同或不同。在一些实施方案中，所述第一和第二中间位使能性抗体或抗原结合片段的至少之一与由细胞或其组织的疾病或病症表达的抗原特异性结合。在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，所述细胞表面抗原为能够进行受体介导的胞吞作用的受体。在一些实施方案中，所述细胞表面抗原包含多个细胞表面抗原。在一些实施方案中，所述多个细胞表面抗原的第一细胞表面抗原与所述多个细胞表面抗原的第二细胞表面抗原不同，所述第一重组中间位使能性抗体与所述第一细胞表面抗原特异性结合，所述第二重组中间位使能性抗体与所述第二细胞表面抗原特异性结合。在一些实施方案中，第一细胞表面分子包含所述第一细胞表面抗原和所述第二细胞表面抗原。在一些实施方案中，第一细胞表面分子包含所述第一细胞表面抗原，所述第二细胞表面分子包含所述第二细胞表面抗原。在一些实施方案中，所述方法包括将所述第二中间位使能性抗体或片段的中间位结合位点与第三中间位使能性抗体或片段的中间位接触，其中所述第三中间位使能性抗体或片段为本文所提供的任意重组中间位使能性抗体或其片段，由此导致所述第二和第三中间位使能性抗体的交联。在一些实施方案中，本文提供的是一种抑制第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联的方法，其中所述第二中间位使能性抗体为所述任意重组中间位使能性抗体或片段之一，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与游离中间位(freemeditope)接触，由此抑制所述第二中间位使能性抗体的中间位与所述第一中间位使能性抗体的中间位结合位点接触，导致抑制所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。在一些实施方案中，本文提供的是一种减少第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联的方法，其中所述第二中间位使能性抗体为本文所述的任意重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段之一，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与游离中间位接触，由此降低所述第二中间位使能性抗体的中间位与所述第一中间位使能性抗体的中间位结合位点接触的能力，导致减少所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。在一些实施方案中，本文提供的是一种干扰第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联的方法，其中所述第二中间位使能性抗体为本文所述的任意重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段之一，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与游离中间位接触，由此使所述第二中间位使能性抗体的中间位从所述第一中间位使能性抗体的中间位结合位点移开，导致干扰所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。在一些实施方案中，本文提供的是一种逆转第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段与第二中间位使能性抗体或其抗原结合片段的交联的方法，其中所述第二中间位使能性抗体为本文所述的任意重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段之一，所述方法包括将所述第一中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点与游离中间位接触，由此使所述第二中间位使能性抗体的中间位从所述第一中间位使能性抗体的中间位结合位点移开，导致逆转所述第一和第二中间位使能性抗体的交联。在一些实施方案中，本文提供的是一种治疗方法，其包括将有效量的本文所述的任意重组中间位使能性抗体或抗原结合片段给予具有疾病或病症的受试者。在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，所述方法另外包括将化学治疗剂给予受试者。在一些实施方案中，本文提供的是一种本文所述的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，本文提供的是一种本文所述的任意抗体药物缀合物和化学治疗剂的组合在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，一种降低中间位使能性自交联抗体对已给予所述抗体的受试者的效果的方法，包括将游离中间位给予受试者。在一些实施方案中，所述游离中间位包含具有下式的肽：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12(式v)其中：x1为cys、gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在；x2为gln或不存在；x3为phe、tyr、β,β’-二苯基-ala、his、asp、2-溴-l-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、4-溴-l-苯丙氨酸、asn、gln、经修饰的phe、水合性的含有羰基的残基、或含有硼酸的残基；x4为asp或asn；x5为leu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x6为ser或cys；x7为thr、ser或cys；x8为arg、经修饰的arg、或水合性的含有羰基的残基或者含有硼酸的残基；x9为arg或ala；x10为leu；gln；glu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x11为lys；和x12为cys、gly、7-氨基庚酸、β-丙氨酸、二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、天冬氨酸、异天冬氨酸、或不存在。在一些实施方案中，所述游离中间位包含选自由seqidno:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、或207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。在一些实施方案中，所述方法包括将游离中间位多次给予受试者，任选地2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。在一些实施方案中，所述游离中间位的半衰期与所述中间位使能性自交联抗体的半衰期相同或大致相同。在一些实施方案中，所述游离中间位的半衰期比所述中间位使能性自交联抗体的半衰期长。在一些实施方案中，所述游离中间位的半衰期比所述中间位使能性自交联抗体的半衰期短。在一些实施方案中，本文提供的是一种暂时控制中间位使能性自交联抗体的效果的方法，其包括：将中间位使能性自交联抗体给予有需要的受试者，将一个或多个游离中间位给予受试者，其中所述游离中间位与所述中间位使能性自交联抗体上的中间位结合位点结合，由此降低所述抗体自交联的能力。在一些实施方案中，将一个或多个游离中间位给予所述受试者的步骤在给予所述中间位使能性自交联抗体后发生。在一些实施方案中，所述方法另外包括多次给予一个或多个游离中间位。在一些实施方案中，所述多次给予一个或多个游离中间位在数分钟、数小时、数天、数月、或数年的时段期间进行。在一些实施方案中，所述一个或多个游离中间位的半衰期比所述中间位使能性自交联抗体的半衰期短。在一些实施方案中，所述方法另外包括停止给予一个或多个游离中间位，由此随着游离中间位的水平降低而恢复所述抗体自交联的能力。在一些实施方案中，所述方法另外包括恢复给予一个或多个游离中间位一次或多次，其中所述游离中间位与所述中间位使能性自交联抗体上的中间位结合位点结合，由此降低所述抗体自交联的能力。在一些实施方案中，本文提供的是一种核酸分子，其包含编码本文所提供的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述核酸另外包含编码游离中间位的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述游离中间位包含具有下式的肽：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12(式v)其中：x1为cys、gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在；x2为gln或不存在；x3为phe、tyr、β,β’-二苯基-ala、his、asp、2-溴-l-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、4-溴-l-苯丙氨酸、asn、gln、经修饰的phe、水合性的含有羰基的残基、或含有硼酸的残基；x4为asp或asn；x5为leu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x6为ser或cys；x7为thr、ser或cys；x8为arg、经修饰的arg、或水合性的含有羰基的残基或者含有硼酸的残基；x9为arg或ala；x10为leu；gln；glu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x11为lys；和x12为cys、gly、7-氨基庚酸、β-丙氨酸、二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、天冬氨酸、异天冬氨酸、或不存在。在一些实施方案中，所述游离中间位包含选自由seqidno:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、或207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。在一些实施方案中，由所述核酸分子编码的游离中间位能够与由所述核酸分子编码的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段上的中间位结合位点结合。在一些实施方案中，所述核酸另外包含可操作地连接的至少一个启动子，从而控制所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的表达。在一些实施方案中，所述核酸另外包含可操作地连接的至少一个启动子，从而控制所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段和所述游离中间位的表达。在一些实施方案中，编码所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列和编码所述游离中间位的核苷酸序列由内部核糖体进入位点(internalribosomeentrysite,ires)、编码自裂解肽的核苷酸序列、或编码引起核糖体跳跃(skipping)的肽、任选的t2a肽的核苷酸序列来分隔。在一些实施方案中，编码所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列与第一启动子可操作地连接，编码所述游离中间位的核苷酸序列与第二启动子可操作地连接，其中所述第一和第二启动子可以相同或不同。在一些实施方案中，一个以上的启动子的至少之一为条件型启动子(conditionalpromoter)。在一些实施方案中，所述条件型启动子为诱导型启动子。在一些实施方案中，所述条件型启动子包含lac操纵子序列、四环素操纵子序列、半乳糖操纵子序列或强力霉素操纵子序列，或为其类似物。在一些实施方案中，所述条件型启动子为阻抑型启动子(repressiblepromoter)。在一些实施方案中，所述条件型启动子包含lac阻抑物或四环素阻抑物，或为其类似物。在一些实施方案中，一个以上的启动子的至少之一选自由cmv、rsv、pgk、ef1α、nse、sv40、ubc、cagg、突触蛋白、β-肌动蛋白、和gfap组成的组。在一些实施方案中，本文提供的是一种载体，其包含本文所提供的任意核酸分子。在一些实施方案中，所述载体为pcep4载体、病毒载体、逆转录病毒载体、慢病毒载体、或γ逆转录病毒载体。在一些实施方案中，本文提供的是一种细胞，其包含本文所提供的任意的核酸分子或载体。在一些实施方案中，本文提供的是一种细胞，其包含第一核酸或载体和第二核酸或载体，所述第一核酸或载体包含编码本文所提供的任意重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列，所述第二核酸或载体包含编码游离中间位的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述游离中间位包含具有下式的肽：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12(式v)其中：x1为cys、gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在；x2为gln或不存在；x3为phe、tyr、β,β’-二苯基-ala、his、asp、2-溴-l-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、4-溴-l-苯丙氨酸、asn、gln、经修饰的phe、水合性的含有羰基的残基、或含有硼酸的残基；x4为asp或asn；x5为leu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x6为ser或cys；x7为thr、ser或cys；x8为arg、经修饰的arg、或水合性的含有羰基的残基或者含有硼酸的残基；x9为arg或ala；x10为leu；gln；glu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x11为lys；和x12为cys、gly、7-氨基庚酸、β-丙氨酸、二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、天冬氨酸、异天冬氨酸、或不存在。在一些实施方案中，所述游离中间位包含选自由seqidno:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、或207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。在一些实施方案中，所述第一载体另外包含可操作地连接的第一启动子，从而控制所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的表达，所述第二载体另外包含可操作地连接的第二启动子，从而控制所述游离中间位的表达，其中所述第一启动子和第二启动子可以相同或不同。在一些实施方案中，所述第一启动子和所述第二启动子的至少之一为条件型启动子。在一些实施方案中，所述细胞为真核细胞。在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。在一些实施方案中，所述细胞为cho细胞、hek-293细胞、或293t细胞。在一些实施方案中，本文提供的是一种制备中间位使能性自交联抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在适于表达编码所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列的条件下培养宿主细胞；和分离所述抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本文提供的是一种制备中间位使能性自交联抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在适于表达编码所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列和编码所述游离中间位的核苷酸序列两者的条件下培养宿主细胞；和分离所述抗体或其抗原结合片段和游离中间位。在一些实施方案中，所述抗原结合片段为fab、fab'、fv、scfv、或f(ab')2片段。在一些实施方案中，所述方法另外包括将药物缀合至所述抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，本文提供的是一种抗体或其抗原结合片段，其通过本文所提供的任意方法制造。在一些实施方案中，本文提供的是一种抗体药物缀合物，其通过本文所提供的任意方法制造。在一些实施方案中，本文提供的是一种组合物，其包含本文所提供的、或由本文所提供的任意核酸编码的、或由本文所提供的任意载体表达的、由本文所提供的任意细胞表达的、或通过本文所提供的任意方法制造的多个任意重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述组合物另外包含多个游离中间位。在一些实施方案中，所述游离中间位包含由本文所提供的任意核酸编码的、由本文所提供的任意载体表达的、由本文所提供的任意细胞表达的、或通过本文所提供的任意方法制造的游离中间位。在一些实施方案中，所述游离中间位包含具有下式的肽：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12(式v)其中：x1为cys、gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在；x2为gln或不存在；x3为phe、tyr、β,β’-二苯基-ala、his、asp、2-溴-l-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、4-溴-l-苯丙氨酸、asn、gln、经修饰的phe、水合性的含有羰基的残基、或含有硼酸的残基；x4为asp或asn；x5为leu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x6为ser或cys；x7为thr、ser或cys；x8为arg、经修饰的arg、或水合性的含有羰基的残基或者含有硼酸的残基；x9为arg或ala；x10为leu；gln；glu；β,β’-二苯基-ala；phe；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x11为lys；和x12为cys、gly、7-氨基庚酸、β-丙氨酸、二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、天冬氨酸、异天冬氨酸、或不存在。在一些实施方案中，所述游离中间位包含选自由seqidno:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、和207组成的组的氨基酸序列，或源自其的环肽。在一些实施方案中，所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段与所述游离中间位的比为1:1和1:1,000之间，包括约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:10、1:15、1:20、1:25、1:50、1:75、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:400、1:500、和1:750。在一些实施方案中，所述游离中间位，以小于或小于约10μm，小于或小于约5μm，或小于或小于约2μm，小于或小于约1μm，小于或小于约500、400、300、200、100nm，或200皮摩尔(picomolar)以下的解离常数，结合所述多个重组中间位使能性抗体的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点。在一些实施方案中，所述多个重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段包含第一和第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，所述游离中间位具有对所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力，所述亲和力比与所述第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的接头的氨基末端偶联的环肽对所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力大。在一些实施方案中，所述游离中间位具有对所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力，所述亲和力比与所述第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的接头的氨基末端偶联的环肽对所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力大2x和1,000,000x之间。在一些实施方案中，所述多个重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段包含第一和第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，所述游离中间位具有对第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力，所述亲和力比与所述第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的接头的氨基末端偶联的环肽对所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力小。在一些实施方案中，所述游离中间位具有对所述重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力，所述亲和力比与所述第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的接头的氨基末端偶联的环肽对所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力小2x和1,000,000x之间。在一些实施方案中，所述多个重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段包含第一和第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，并且与所述第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的接头的氨基末端偶联的环肽，以小于或小于约10μm，小于或小于约5μm，或小于或小于约2μm，小于或小于约1μm，小于或小于约500、400、300、200、100nm，200皮摩尔以下的解离常数，结合所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点。在一些实施方案中，所述组合物具有1和7.35之间或7.45和13之间的ph。在一些实施方案中，所述多个重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段包含第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段和第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，其中与所述第二重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的接头的氨基末端偶联的环肽对所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力，在生理ph下比在非生理ph下高。在一些实施方案中，所述游离中间位具有对所述第一重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中间位结合位点的亲和力，所述亲和力在生理ph下比在非生理ph下低。在一些实施方案中，所述生理ph为在疾病或病症的细胞或组织处的ph。在一些实施方案中，本文提供的是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述的、由本文所述的任意核酸或载体编码的、由本文所提供的任意细胞表达的、通过本文所提供的任意方法制造的任意重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段，或本文所述的任意组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物为人单位剂量形式。附图说明图1示出可用于优化中间位结合参数、并且可根据本文所述的实施方案使用的经修饰的arg8基团(r＝烷基、取代的烷基、芳族或nhr”’，其中r”’＝烷基、取代的烷基、或芳族)。图2示出根据一些实施方案的中间位的化学结构。圆圈表示可以修饰例如从而改善fab的中间位亲和力的位置。方框表示环化策略。‘点击(click)’化学和烯烃复分解，即上部和下部最右的方框，分别是环化中间位的其他途径。图3示出用于facs分析的中间位变体与荧光素的缀合过程。该图说明对于含有内酰胺键的中间位，合成根据一些实施方案的二聚体和三聚体中间位。序列图例：(gqfdlstrrlkg)seqidno:173；(gklrrtsldfqg)seqidno:174。图4a示出与西妥昔单抗(cetuximab)的骨架环(frameworkloop)结合的中间位肽。西妥昔单抗fab(轻链由vl和cl表示；重链由vh和ch表示)和环状cqfdlstrrlkc(在阴影区域内描绘并用词语“中间位”标记)(seqidno:1)的复合物表明中间位与fab骨架的界面结合，所述界面与西妥昔单抗的cdr环不同。图4b(上部)示出cqfd中间位的杆状图和(下部)cqyn中间位的杆状图。n-和c-末端半胱氨酸是暴露于溶剂的并且显示出高的热因子。图5说明cqfd和cqyn中间位不像先前假设的那样与西妥昔单抗的cdr结合。该图示出两个晶体结构的叠加，一个是西妥昔单抗fab和其表位egfr结构域iii，另一个示出cqfd中间位和西妥昔单抗fab，其中cqfd中间位与西妥昔单抗fab的中心腔(cavity)结合。抗原egfr结构域iii在与中间位结合位点显著的距离处的互补决定区处结合。图6示出scfv-中间位接头。通过12-20个氨基酸接头(通常为{gggs}3-5)将轻链可变结构域与重链可变结构域融合(或反之亦然)来产生scfv。在该实例中，柔性接头序列的部分可以用中间位序列替代。图7a示出表达cd-33的细胞，其用phrodotm标记的snap体变体1、snap体变体2、或对照抗体染色用于荧光显微镜法，从而确定受体介导的抗体胞吞作用速率。图7b示出如通过在用phrodotm标记的snap体变体1、snap体变体2、或对照抗体染色并使用共焦显微镜成像的各细胞中检测的荧光的量所计算的抗体内化平均量。值越高表示受体介导的抗体胞吞作用速率越大。图8示出用phrodotm标记的snap体变体1、snap体变体2、或对照抗体染色的表达cd33的细胞的直方图。值和峰越高表示受体介导的抗体胞吞作用速率越大。图9a-9d示出自交联抗体单体、二聚体、和三聚体的尺寸排阻色谱。图9a示出抗体对照的结果。图9b示出snap体变体1的结果。图9c示出snap体变体2的结果。图9d示出snap体变体3的结果。图10示出如在银染色非变性电泳凝胶中描述的自交联抗体单体、二聚体、三聚体、和四聚体。对照抗体、snap体变体1、和snap体变体2在100nm和1nm浓度二者下运行。图11示出如在银染色非变性电泳凝胶中描述的自交联抗体单体、二聚体、三聚体、和四聚体。对照抗体、snap体变体1、snap体变体2、和snap体变体3在添加有或未添加有1μmcqfd中间位肽(seqidno:1)的100nm二者下运行。结果示出自交联可以通过中间位肽调节。图12示出在用snap体处理的sk-ov-3-luc卵巢异种移植小鼠模型中的肿瘤生长减少。图13示出对于包含snap体的试验试剂，没有观察到不良作用。具体实施方式本文提供的是包含接头和中间位的自交联重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段。本发明的接头在抗体或其抗原结合片段上的位置处与中间位并与抗体或抗原结合片段连接，所述位置允许中间位-接头促进中间位使能性抗体或其抗原结合片段的相互作用或交联，而不允许中间位与中间位-接头连接的抗体中存在的中间位结合位点结合。自交联抗体或其片段可通过接头和中间位与其他中间位使能性抗体形成复合物。在一个实施方案中，中间位使能性抗体或其抗原结合片段与存在于细胞的表面上的一个或多个表位结合。所述的自交联抗体或其抗原结合片段的形成复合物的能力允许这些抗体或抗原结合片段改变多个抗体或其抗原结合片段结合的细胞表面抗原的分布。通过自交联抗体和靶抗原上的其同源表位的相互作用的复合物形成可以增加或促进细胞表面抗原在细胞上的簇集(clustering)或共定位，这可以增加或促进复合物的内化。反过来，增加的内化可以用于从靶细胞的表面清除或减少细胞表面抗原的浓度，并且增加复合物内化至靶细胞中的速率。增加的内化速率可以增加某些疗法的效力，或减少实现特定治疗效果所需的药物的量。增加或促进细胞表面抗原的簇集的方法可以包括向细胞给予与细胞表面抗原特异性结合的一个或多个自交联抗体，由此促进细胞表面抗原在靶细胞的表面上的簇集。在某些实施方案中，自交联抗体与一种或多种试剂缀合。i.自交联抗体自交联中间位使能性抗体或其抗原结合片段包含接头、中间位、和中间位使能性抗体或其抗原结合片段。接头包含刚性区段和柔性区段并且适于与中间位结合。设计本文描述的接头，使得与其连接的中间位通常不与同一抗体内包含的中间位结合位点结合，但优选地与其他中间位使能性抗体或其抗原结合片段上的中间位结合位点结合。通常，接头为构建的重复单元例如氨基酸，其在组装时允许接头包含不同的结构特征。例如，在一些实施方案中，接头包含具有有限或减小的运动范围的刚性区段。在一些实施方案中，该刚性可以防止或减少融合至中间位使能性抗体的中间位与在同一抗体或其抗原结合片段上的中间位结合位点结合。在一些实施方案中，接头包含柔性和/或非结构化区段。在一些实施方案中，柔性和/或非结构化区段允许接头弯曲和/或旋转，因此允许中间位与另一抗体的中间位结合位点结合。在一些实施方案中，当接头为肽时，刚性区段通常包含产生具有足够的刚性来限制该区域弯曲和/或旋转的能力的肽的氨基酸序列。在一个实施方案中，刚性区段包含产生具有α螺旋结构的肽的氨基酸序列。在另一实施方案中，柔性和/或非结构化区段包含产生具有足够的柔性来允许柔性区域弯曲和/或旋转的肽的氨基酸序列，从而给予中间位足够的柔性来与中间位结合位点结合。a.接头本文提供的是作为本公开的自交联中间位使能性抗体或抗原结合片段的组分的接头。如本文所用的术语“接头”指的是中间位与抗体或其抗原结合片段通过其连接(linked，connected)的结构，所述接头包括中间位使能性抗体或其抗原结合片段。接头可以是适用于将中间位与抗体连接和分离的任何结构。示例性接头可以包括可用于形成肽的一种或多种天然或非天然氨基酸，在一些实施方案中，其具有修饰的肽骨架、小的化学支架、生物素-链霉抗生物素蛋白、有机或无机纳米颗粒、多核苷酸序列、肽-核酸、或有机聚合物。接头可以与中间位使能性抗体或其抗原结合片段的任何部分连接。在一个实施方案中，接头与中间位使能性抗体或其抗原结合片段的重链或轻链的氨基末端连接。在一些实施方案中，具有中间位的接头与自交联抗体或片段的各重链或各轻链连接。在一些实施方案中，具有中间位的接头与自交联抗体的一个或多个或全部的重链和轻链连接。接头可以经由共价键和/或非共价键与抗体连接。1.接头结构接头可包括提供各种功能或性质的各种序列或其他结构特征。例如，在一些实施方案中降低或抑制接头一端处的中间位结合同一中间位使能性抗体或其抗原结合片段上的中间位结合位点的能力可以是有利的。在一些实施方案中，接头可包含一个或多个区段，所述区段为刚性、结构化、有序的，或在一些实施方案中相对刚性、结构化、或有序的。作为示例性优点，刚性区段可以降低接头弯曲或移动的能力，由此降低接头以允许接头一端处的中间位接触相同或不同的中间位使能性抗体或其抗原结合片段上的中间位结合位点的方式弯曲、转动、或折叠的能力。在优选实施方案中，接头具有足够的刚性从而防止中间位与中间位使能性抗体或其抗原结合片段的相同侧(例如同侧)或相对侧(例如对侧)上的中间位结合位点结合。该中间位自结合的减少可以增强自交联抗体结合其他中间位使能性抗体的能力，例如通过释放其中间位结合位点来结合与其他中间位使能性抗体或其抗原结合片段连接的中间位。接头的刚性结构化区段可以包含任何肽序列或化合物，所述肽序列或化合物降低接头以允许接头一端处的中间位接触在抗体的相同或其他fab区域上的中间位结合位点的方式弯曲、转动、或折叠的能力。在一些实施方案中，刚性结构化区段包含肽。在一些实施方案中，接头可以含有一个或多个结构元件，所述结构元件包含刚性α螺旋区段、区域、结构域、或肽，可以包括倾向于形成α螺旋的氨基酸残基的序列。在一些实施方案中，这些序列可以包括可以在促进α螺旋结构中起作用的met、ala、leu、lys、gln、arg、glu、ser、和pro氨基酸。在一些实施方案中，疏水性残基可以增加蛋白质的不同区段或结构域之间的相互作用。疏水性残基包括gly、ala、val、leu、ile、pro、phe、met、和trp。因此，在一些实施方案中，为了降低接头区段之间和/或接头和中间位或抗体之间的相互作用，接头的刚性区段不包括或包括减少数量的疏水性残基。在一些实施方案中，为了增加包含接头的刚性区段的多种α螺旋之间的相互作用，接头的刚性区段包括疏水性残基可以是有利的。包含多种α螺旋的刚性区段的实例包括四螺旋束1fha(seqidno:272)和肌红蛋白3rgk(seqidno:273)。在一些实施方案中，刚性结构化区段包含多个α螺旋区段、区域、结构域、或肽，其包括两、三、四、五、六、七、八或更多个α螺旋区段。在一些实施方案中，多个α螺旋区段经由转角(turn)、环、和/或发夹连接。示例性转角包括一种或多种α-转角、β-转角、γ-转角、δ-转角、和π-转角。发夹包括β发夹。这类转角、环、和发夹可以允许多个刚性α螺旋区段之间的折叠。折叠可以允许α螺旋结构域之间的相互作用，这种相互作用可以促进刚性区段的刚性。在一些实施方案中，刚性结构化区段包含310-螺旋或π-螺旋，包括例如，在α螺旋的羧基或氨基末端处。在一些实施方案中，增加经由接头与抗体连接的中间位结合另一中间位使能性抗体的中间位结合位点的能力可以是有利的。因此，在一些实施方案中，接头包括增强这种结合的结构特征。例如，在一些实施方案中，接头任选地包括一个或多个区段，所述区段非结构化、柔性、无序，或相对地非结构化、柔性、或无序。作为示例性优点，柔性或无序区段可以增加接头或接头的一部分弯曲或移动的能力，由此增加接头以允许接头一端处的中间位接触和/或保持连接至另一中间位使能性抗体上的中间位结合位点的方式弯曲、转动、或折叠的能力。在一些方面中，可以设计接头的柔性区段以在生理条件下像变性的肽序列那样表现，例如具有肽骨架的大的构象自由度。在一些实例中，例如在生理条件下或在水溶液中，这些区段基本上没有二级结构。在一些实施方案中，柔性区段可以含有一个或多个甘氨酸残基，包括一个或多个连续的甘氨酸残基。甘氨酸残基可以破坏蛋白质结构，包括α螺旋。该破坏可以部分由于甘氨酸的最小侧链，其可以允许增加柔性。因此，在一些实施方案中，接头的柔性区段包括1、2、3、4、5、6或更多个甘氨酸残基，包括1、2、3、4、5、6或更多个连续的甘氨酸残基。在一些实施方案中，柔性区段可以包含一个或多个甘氨酸残基和一个或多个脯氨酸残基。在一些实施方案中，接头的柔性区段包含seqidno:265的氨基酸序列。在一些方面中，接头具有一种或多种以下性质：非结构化构象、构象柔性、增强的水溶性、高程度的蛋白酶抗性、低免疫原性、与哺乳动物受体的低结合、确定程度的电荷、和增加的流体动力学(或斯托克斯(stokes))半径。在一些实施方案中，系统地或随机地设计接头从而防止或引起抗体/表位相互作用、抗体/抗体相互作用、或抗体/中间位相互作用的空间位阻。实例修饰包括氨基酸取代、添加、缺失、或修饰。在一些实施方案中，空间位阻可以防止受体簇集、信号传导，或进行受体介导的胞吞作用。在一些实施方案中，防止空间位阻可以引起受体簇集、信号传导，或进行受体介导的胞吞作用。柔性区段可以单独使用或可以与本文所述的一个或多个刚性区段组合。例如，在一些实施方案中，接头是具有一个或多个链(例如，多肽链)的化合物，所述链具有下式：l1a-l2a(式i)其中l1a为接头的刚性结构化区段，l2a为接头的柔性非结构化区段。在一些实施方案中接头为具有一个或多个链(例如，多肽链)的化合物，所述链具有下式：l2a-l1a(式ii)其中l2a为接头的柔性非结构化区段，l1a为接头的刚性结构化区段。在一些实施方案中，接头可以包括超过一种的柔性非结构化区段。例如，在一些实施方案中接头为具有一个或多个链(例如，多肽链)的化合物，所述链具有下式：l2b-l1a-l2a(式iii)其中l1a为接头的刚性结构化区段，l2a和l2b为接头的柔性非结构化区段。在一些实施方案中接头为具有一个或多个链(例如，多肽链)的化合物，所述链具有下式：l1a-l2a-l1b(式iv)其中l1a和l1b为接头的刚性结构化区段，l2a为接头的柔性非结构化区段。示例性刚性接头区段包括但不限于由seqidnos:266-274编码的肽序列。2.接头和区段长度接头的刚性和柔性区段的长度应为足够的长度，所述长度较佳地足够长以允许与接头连接的中间位结合另一抗体上的中间位结合位点。使用足够短以防止或减少中间位与同一中间位使能性抗体或其抗原结合片段上的中间位结合位点结合的接头也可以是有利的。在一些实施方案中接头的长度可以为至少在一些实施方案中接头的长度为至少优选小于一个fab区域的重链的氨基末端与同一抗体中的对侧fab区域的中间位结合位点之间的距离在一些实施方案中为该距离可以根据抗体的序列、结构、和柔性变化。在一些实施方案中，接头的羧基末端和中间位相隔10-80、10-70、15-60、20-50、或之间的距离。在一些实施方案中，接头的羧基末端和中间位的一端相隔10-80、10-70、15-60、20-50、或之间的距离。在一些实施方案中，接头或接头区段的长度可以通过选择合适的肽序列来变化。在一些实施方案中，接头的长度可以通过包含接头或接头区段的氨基酸的数量来确定。下述的α螺旋区段包含一系列转角。螺旋的各转角可以具有约的螺距并且包含约3.6个氨基酸残基。因此，接头的长度可以通过添加或移除氨基酸来调整。在一些实施方案中，接头或接头区段的长度可以通过接头的二级或三级结构来确定。如以下将描述的，在一些实施方案中接头或区段包含肽序列，所述肽序列包含多个折叠的α螺旋。在一些实施方案中，接头的长度可以通过修饰各肽的二级或三级结构来调整。控制中间位的位置和其与其他中间位使能性抗体上的中间位结合位点结合的能力还可以在一些实施方案中通过改变接头的长度、或通过改变接头的一端和接头的另一端之间的距离来增强。例如，在一些实施方案中，接头的长度比接头所连接的抗体链的氨基末端与接头所结合的中间位使能性抗体或其抗原结合片段的相同侧上的中间位结合位点之间的距离小。在一些实施方案中，接头的长度比接头所连接的抗体链的氨基末端与接头所结合的中间位使能性抗体或其抗原结合片段的另一侧上的中间位结合位点之间的距离小。控制中间位的位置还可以在一些实施方案中通过改变区段的长度和接头的组成来增强。例如，在一些实施方案中，一个或多个刚性区段的长度比一个或多个柔性区段的长度长。这可以通过延伸中间位来远离具有比柔性区域长的刚性区域的抗体fab区域来减小中间位将与同一抗体上的中间位结合位点结合的可能性。接头的长度还可以改变簇集的几何结构。例如，使两个受体紧密接近可以是有利的，潜在地导致细胞内信号分子的较高活性。在此，抗体和中间位之间的接头可以为约以上。可选地，将受体保持在一定距离可以是有利的。在此，抗体和中间位之间的刚性接头和/或较长接头可以用于将特定受体“推”开。在一些方面中，设计接头以具有与要靶向的细胞表面的两个受体之间的距离相同或大致相同的长度。在一些实施方案中，受体可以相同或不同。例如，所述两个受体可以包含不同的氨基酸序列和/或不同的表位。在一些情况下，识别单个抗原上的不同表位的两种mab协同地作用(参见kamat,v.等人,cancerbiolther7,726-733(2008))。在一些实例中，自交联抗体具有能够与任何中间位使能性抗体配对的柔性。在一些方面中，自交联抗体变体(例如，通过改变接头几何结构生成的)进一步增强特异性和协同作用。因此，在一些实例中，设计接头的长度以模拟或近似与细胞表面抗原结合的自交联抗体和与细胞表面抗原结合的另一抗体的中间位结合位点之间的距离。本领域已确立多种方法来辨别二级或三级结构在给定多肽中存在与否。特别地，二级结构可以以分光光度法测量，例如通过在"远-uv"光谱区域(190-250nm)的圆二色光谱法。二级结构元件，例如α-螺旋和β-折叠，各自引起cd光谱的特征形状和大小。对于多肽序列还可以通过某些计算机程序或算法预测二级结构，所述计算机程序或算法例如美国专利申请公开no.20030228309a1所述的广泛公知的chou-fasman算法(chou,p.y.,等人(1974)biochemistry,13:222-45)和garnier-osguthorpe-robson("gor")算法(garnierj,gibratjf,robsonb.(1996),gormethodforpredictingproteinsecondarystructurefromaminoacidsequence.methodsenzymol266:540-553)。对于给定序列，算法可以预测是否存在一些二级结构或根本不存在二级结构，表示为形成例如α-螺旋或β-折叠的序列的残基的总数和/或百分比或预测导致无规卷曲形成(缺少二级结构)的序列的残基的百分比。在一个实施方案中，接头具有如由chou-fasman算法确定的范围为50％至大于约95％的α-螺旋百分比。在另一实施方案中，接头具有如由chou-fasman算法确定的范围为0％至小于约5％的β-折叠百分比。在一些实施方案中，接头具有如由chou-fasman算法确定的范围为50％至大于约95％的α-螺旋百分比和范围为0％至小于约5％的β-折叠百分比。在一些实施方案中，接头具有如由chou-fasman算法确定的大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、或大于约95％的α-螺旋百分比。在一些方面中，设计接头以避免某些蛋白酶切割位点例如由一种(或多种)血清蛋白酶切割的位点的存在和/或避免免疫原性。提供的接头是具有如seqidno:262、263、和264所示的氨基酸序列的那些或其修饰的变体，其中残基的任意1、2、3或4个用缀合的氨基酸任选地取代，例如替代赖氨酸残基。3.修饰接头可以包括提供各种功能或性质的各种序列或其他结构特征从而允许接头衍生化。示例性的结构元件包括存在或不存在蛋白酶切割位点、免疫原性序列和残基，位点或标签包括例如与甲酰甘氨酸生成酶(fge)、赖氨酸、酪氨酸、谷氨酸、天冬氨酸和非天然氨基酸相容的醛标签，可用于例如治疗剂或诊断剂的缀合。在一些方面中，提供的化合物的接头，例如溶酶体区室(lysosomalcompartment)中存在的蛋白酶的切割位点，例如，mmp切割位点、adam切割位点、和/或组织蛋白酶切割位点。在一些方面中，所述接头不含有相同的三个连续的氨基酸，除非氨基酸为丝氨酸或甘氨酸，或具有小于10、9、8、7、6、5、4、3、或2的子序列分数(subsequencescore)，或含有至少一种除了甘氨酸和丝氨酸以外的残基。在一些方面中，接头不含有任何血清蛋白酶的切割位点(或不由血清蛋白酶切割)、或一种或多种或任意以下的切割位点：血液凝固途径家族的蛋白质，因子xiiia、xiia、xia、xa、ixa、和viia，凝血酶，血浆激肽释放酶，活化的pc，凝血酶原酶，hk1，psa/hk3，hk10，hk15，活化的蛋白c(apc)，哈格曼(hageman)因子(凝血因子xii)，因子xa，adamts13，血管性血友病因子(vonwillebrandfactor)-裂解蛋白酶(vwfcp)，蛋白酶微管连接蛋白2，纤溶酶，胰蛋白酶，α-胰凝乳蛋白酶，基质金属蛋白酶-2，基质金属蛋白酶-9，弹性蛋白酶，masp-1(甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-1)，masp-2，masp-3，组织蛋白酶k，组织蛋白酶b，链激酶，血浆羧肽酶原b，凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatablefibrinolysisinhibitor,tafi)，纤溶酶原激活物家族(例如组织纤溶酶原激活物、尿纤溶酶原激活物(urinaryplasminogenactivator,upa))，尿激酶，补体转化酶家族蛋白质，因子c1r、c1s，因子d，和c3转化酶，例如c4b2a、c3bbb、和c3bbbc3b。在一些实施方案中，设计接头从而例如通过最小化一种(或多种)t细胞表位的可能性来避免或减少潜在的免疫原性。肽结合给定的mhcii类分子来在抗原呈递细胞(apc)的表面上呈递的能力取决于多种因素，包括肽的一级结构。一方面，本公开的肽或接头具有低程度的免疫原性，这是由于其序列抵抗apc中的抗原加工。另一方面，本公开的肽或接头具有实质上不结合mhc受体、或不以足以引发免疫应答的程度结合mhc受体的序列。本公开提供接头和包含接头的肽，其中接头和肽在一级结构中是实质上非重复的，并且设计以减少与mhcii受体结合。在其他方面中，本公开的肽和接头不形成t细胞受体或抗体结合的表位，导致低程度的免疫原性。一方面，避免免疫原性可以至少部分归因于接头序列的构象柔性；即，由于氨基酸残基的选择和顺序而缺乏二级结构。例如，倾向于在水溶液中或在生理条件下适应紧密折叠构象的序列比在水溶液中或在生理条件下相对较不倾向于适应紧密折叠构象的序列更可能导致构象表位。使用常规的治疗实践和剂量来给予包含本公开的接头的融合蛋白，通常不会导致抗体中和接头序列的形成。一方面，例如当接头融合从而与中间位连接时，低免疫原性的接头序列降低融合伴侣(fusionpartner)的免疫原性。在一个实施方案中，接头可以含有或可以实质上没有由人t细胞识别的表位。先前已公开出于产生少的免疫原性蛋白的目的来消除这类表位；参见例如wo98/52976、wo02/079232、和wo00/3317，其通过引用并入本文。相同的原理例如表位的识别，可以用于将这类表位引入接头。已经描述对人t细胞表位的分析(stickler,m.,等人(2003)jimmunolmethods,281:95-108)。特别感兴趣的是可以在产生或不产生t细胞表位或非人序列的情况下寡聚的肽序列。这是通过以下实现的：针对t-细胞表位的存在、和6至15聚体特别是非人的9聚体序列的发生，试验这些序列的直接重复，然后改变接头序列的设计从而包括或消除或破坏表位序列。在一些实施方案中，通过限制预测结合mhc受体的接头的表位的数量，接头序列是实质上非免疫原性的。随着能够与mhc受体结合的表位的数量的减少，存在伴随的t细胞激活以及t细胞辅助功能的潜力的降低、减少的b细胞激活或上调以及减少的抗体生产。低程度的预测的t细胞表位可以通过表位预测算法例如tepitope(sturniolo,t.,等人(1999)natbiotechnol,17:555-61)来确定。蛋白质中的给定肽框(peptideframe)的tepitope评分是该肽框与多种最常见的人mhc等位基因结合的kd(解离常数，亲和力)的对数，如sturniolo,t.等人(1999)naturebiotechnology17:555中所公开的。评分范围超过至少20个对数，从约10至约-10(对应于10e10kd至10e-10kd的结合约束)，并且可以通过避免在mhc上的肽展示期间用作锚定残基的疏水性氨基酸例如m、i、l、v、f来降低。在一些实施方案中，接头序列在约-5、或-6、或-7、或-8、或-9的tepitope阈值评分处，或在-10的tepitope评分处没有预测的t细胞表位。如本文所用的，“-9”的评分是比-5的评分更严格的tepitope阈值。9聚体肽序列的tepitope评分可以通过将sturniolo[sturniolo,t.,等人(1999)natbiotechnol,17:555]所述的“口袋电势(pocketpotentials)”相加来计算。通过该方法计算的tepitope评分范围为约-10至+10。然而，在p1位缺乏疏水性氨基酸(fklmvwy)(seqidno:240)的9聚体肽具有范围为-1009至-989的计算的tepitope评分。该值是生物学上无意义的，且反映疏水性氨基酸作为hla结合的锚定残基的事实，并且认为在p1中缺乏疏水性残基的肽是hla的非结合物。在一些实施方案中，预测接头含有或不含有任何mhcii类表位，例如如通过表位识别程序或算法所预测的。在一个实施方案中，本公开的接头具有或预测具有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个mhcii类表位。在另一实施方案中，本文公开的接头具有或预测具有不大于约2、不大于约3、不大于约4、不大于约5、不大于约6、不大于约7、不大于约8、不大于约9、不大于约10、不大于约11、不大于约12、不大于约13、不大于约14、不大于约15、不大于约16、不大于约17、不大于约18、不大于约19、不大于约20、不大于约21、不大于约22、不大于约23、不大于约24、不大于约25、不大于约26、不大于约27、不大于约28、不大于约29、或不大于约30个mhcii类表位。在一些实施方案中，接头可以含有或可以不含有如在singh,h.和raghava,g.p.s.(2001),propred:predictionofhla-drbindingsites,bioinformatics,17(12):1236-37中描述的propred工具预测的任何预测的mhcii类表位。propred是用于预测抗原蛋白序列中的mhcii类结合区域的图形网络工具。一方面，使用propred工具的mhcii类表位的预测利用源自sturniolo,t.,等人(1999),natbiotechnol,17:555的定量矩阵。此外，接头序列中的非重复序列和相应的表位缺乏限制或增强b细胞与接头结合或由接头激活的能力。识别重复序列，并且可以与甚至几个b细胞形成多价接触，作为多个t细胞非依赖性受体的交联的结果，可以刺激b细胞增殖和抗体产生。相反，尽管接头可以在其延伸序列上与许多不同的b细胞接触，但是由于缺乏序列的重复性，各单个b细胞可能仅与单个接头形成一个或少量的接触。在一个实施方案中，本公开的接头通常具有刺激b细胞增殖并因此刺激免疫应答的低得多的倾向。在一个实施方案中，与不融合至接头的相应中间位相比，融合至接头的中间位具有降低的免疫原性。在一个实施方案中，非重复接头通常与抗体形成比具有高程度的重复性的接头弱的接触。抗体是多价分子，例如，igg具有两个相同的结合位点，igm含有10个相同的结合位点。因此，针对重复序列的抗体可以与具有高亲合力(avidity)的这类重复序列形成多价接触，这可以影响这类重复序列的效力和/或消除。相反，针对非重复接头的抗体可能仅产生单价相互作用，导致免疫清除的较小可能性，使得包含非重复接头的肽可以在循环中保留增加的时间段。例如使用用于预测mhci类表位的算法可以评价接头序列从而识别候选mhci类表位。很多不同的预测程序可用于在给定的多肽中识别潜在的mhci类表位、即能够在mhci类分子上展示的表位。多种示例性的算法在wo2009/051555中描述，其公开内容通过引用并入本文用于所有目的。表位识别程序的实例可以在以下组织和机构的网站上找到：微生物技术研究所(instituteofmicrobialtechnology)(印度)，如singh,h.和raghava,g.p.s.bioinformatics22；19(8):1009-14(2003)所述的propred-i工具。syfpeithi，如hans-georgrammensee,等人,immunogenetics(1999)50:213-219所述。免疫表位数据库(immuneepitopedatabase)。参见例如kimy,sidneyj,pinillac,settea,petersb.,bmcbioinformatics10:394(2009)。普朗克感染生物学研究所(max-planck-instituteforinfectionbiology)。参见例如j.hakenberg,a.nussbaum,h.schild,h.-g.rammensee,c.kuttler,h.-g.holzhütter,p.-m.kloetzel,s.h.e.kaufmann,h.-j.mollenkopf(2003)mappp-mhc-iantigenicpeptideprocessingprediction.appliedbioinformatics2(3):155-158。丹麦技术大学(technicaluniversityofdenmark)，netchop服务器，如nielsenm,lundegaardc,lundo,kesmirc.immunogenetics.57(1-2):33-41,2005所述。这些预测网站中使用的算法可以在相同的站点找到。以下是描述合适的预测算法的非详尽的参考文献列表：parker等人(1994)schemeforrankingpotentialhla-a2bindingpeptidesbasedonindependentbindingofindividualpeptideside-chains,j.immunol.,152,163-175；hans-georgrammensee等人(1999)syfpeithi:databaseformhcligandsandpeptidemotifs,immunogenetics50:213-219；reche等人(2002)predictionofmhcclassibindingpeptidesusingprofilemotifs.humimmunol.63(9):701-9；greenbaum等人(2007)journalofmolecularrecognition20(2):75-82。在一个实施方案中，本公开的接头不含有mhc受体的任何表位。在一个实施方案中，本公开的接头不含有任何mhci类或ii类表位。在另一实施方案中，本文公开的接头不含有任何预测的mhci类表位，例如如由表位识别程序或算法所预测的。在一个实施方案中，本公开的接头具有或预测具有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个mhci类表位。在另一实施方案中，本文公开的接头具有或预测具有不大于约2、不大于约3、不大于约4、不大于约5、不大于约6、不大于约7、不大于约8、不大于约9、不大于约10、不大于约11、不大于约12、不大于约13、不大于约14、不大于约15、不大于约16、不大于约17、不大于约18、不大于约19、不大于约20、不大于约21、不大于约22、不大于约23、不大于约24、不大于约25、不大于约26、不大于约27、不大于约28、不大于约29、或不大于约30个mhci类表位。在一些实施方案中，接头含有反应性官能性(reactivefunctionality)，所述反应性官能性可以用于衍生化，例如中间位例如经由支架或接头与试剂例如诊断(如成像)剂或治疗剂的缀合。在一些实施方案中，接头包含一个或多个缀合位点，包括例如，赖氨酸，酪氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，fge序列，或在缀合支架、接头、或试剂中有用的非天然氨基酸。在一些实施方案中，缀合位点的数量和位置由添加或移除缀合位点来控制，由此控制随后缀合的试剂的量或位置。在一些实施方案中，包含pas化(pasylation)序列、分选酶序列、或内含肽序列的接头另外包含一个或多个缀合位点。例如，在一些实施方案中，中间位包含一个或多个pas化序列，包括例如在接头中的。pas化序列可以以规定或随机的顺序包含脯氨酸、丙氨酸和丝氨酸。pas化序列可以因此包括包含天然和疏水性氨基酸的肽。seqidno:231公开示例性三价中间位。包含pas化的序列在morath,等人molpharm2015may4；12(5):1431-42中描述。pas化可以促进药物递送和延长血浆半衰期。例如pas化可以增加蛋白质的流体动力学体积，因此在肾滤过前延长循环和/或增加生物活性。在一些实施方案中，可以在接头上的任何合适的位置中引入硫醇官能性，并且可以使用含有例如成像剂等的诊断剂或治疗剂、其他蛋白质和肽、金属螯合剂、sirna、纳米颗粒、和细胞毒性剂等的多种外部试剂来选择性修饰。例如，在一些实施方案中，中间位、其修饰的变体、或接头包含序列，其中任何1、2、3或4个残基用缀合的氨基酸任选地取代，例如在赖氨酸处。在一些实施方案中，链是缀合的肽基部分，包括与金属离子结合的金属螯合剂、小分子、化学治疗剂、治疗性抗体或其功能性片段、毒素、放射性同位素、酶、核酸酶、激素、免疫调节剂、寡核苷酸、有机或无机纳米颗粒、rnai分子、sirna、螯合剂、硼化合物、光活性剂、染料、荧光或发光物质、酶、增强剂、放射性物质、或螯合剂。b.中间位本文提供的是用于所公布的改变细胞表面抗原分布的方法的中间位，以及含有其的载体、细胞、文库、和其他系统。如本文所用的术语“中间位”指的是与中间位使能性抗体或其抗原结合片段的中心腔例如中间位结合位点结合的一个或多个肽，该抗体或其抗原结合片段，具有根据kabat编号的其轻链的第40位苏氨酸、第41位天冬酰胺、和第85位天冬氨酸，或者包含含有对应于本文公开的西妥昔单抗、中间位使能性曲妥珠单抗、或中间位使能性m5a的中间位结合位点内的那些的残基的中间位结合位点。在一些实施方案中，如先前所述，可以将中间位经由接头融合至抗体。在一些实施方案中，中间位为游离中间位。示例性中间位包括但不限于cqfd(seqidno:1)和cqyn(seqidno:2)肽和其变体(“中间位变体”或“变体中间位”)。其他分子也可与中间位使能性抗体的中间位结合位点结合，且功能性特征与中间位的那些相似。这类分子，定义为“中间位类似物”，可以包括但不限于，小分子、适体、核酸分子、肽抗体(peptibody)和能够作为中间位与相同的中间位结合位点结合的任何其他物质。在一些实施方案中，中间位序列如本文公开的那样环化(例如末端(或近末端)半胱氨酸残基形成二硫键)。提供的中间位是与中间位1或2(seqidno:1或2的中间位)相比具有一个或多个修饰、例如结构修饰的中间位变体(也称为变体中间位)，及其生产方法。在一些实施方案中，cqfd和cqyn中间位在中间位变体的设计中用作起点。在一些方面中，设计中间位变体以具有改变的性质，例如与未修饰的中间位cqfd和cqyn相比，例如增加或改变的亲和力、改变的ph依赖性、或在不同生理条件下对包括西妥昔单抗和本文所述的其他抗体等的一种或多种提供的中间位使能性抗体的不同的亲和力。使用各种化学和生物物理学方法设计和生产中间位变体。中间位变体包括但不限于，向中间位例如cqfd和cqyn以及本文所述的其他中位体并入修饰的变体。合适的修饰包括但不限于，本领域公知的任何肽修饰，例如但不限于，对肽环化的方式和/或位置的修饰、对环肽的一个或多个氨基酸组分的修饰、或从环肽添加或缺失一个或多个氨基酸。在具体实例中，可以用一种或多种下列修饰来改变cqfd：arg8的修饰、phe3的修饰、leu5的修饰、leu10的修饰、对肽环化的模式的改变、和/或在一个或多个位置处并入水合性羰基官能性、以及一个或多个氨基酸缺失或添加。在cqyn的情况下，合适的修饰可以包括以下的一种或多种：arg8的修饰、leu5的修饰、leu10的修饰、对肽环化的模式的改变、和/或在一个或多个位置处并入水合性羰基官能性、以及一处或多处缺失或添加。中间位内的某些氨基酸位可以缺失或者用不同的天然氨基酸或非天然氨基酸替代，或者中间位可以例如通过使用“点击化学”与片段化学地缀合。本文示出其中seqidno:1的arg9已突变为瓜氨酸的中间位与西妥昔单抗结合。另外，为了进行与fab的额外的接触，氨基和羧基末端可以用在中间位变体的环部分以外(即，除了所述环部分以外)的其他氨基酸延伸。例如，已经将蛋白质l添加至cqfd中间位的c-末端，初步数据显示其以较高的亲和力结合。还提供的是自交联抗体，其包含具有对中间位使能性抗体的中间位结合位点的特异性亲和力的中间位。在一些实施方案中，例如与seqidno:1或seqidno:2相比，自交联抗体包含具有对中间位结合位点的低或降低的结合亲和力的中间位或变体。在一些实施方案中，包含具有低或降低的结合亲和力的中间位或变体的自交联抗体可以在某些条件下减少或消除自交联。例如，可以以较高的浓度和/或在不需要其他游离中间位的条件下，使用或存储具有降低的自交联能力的自交联抗体。这类抗体在生产或存储期间不太容易形成大聚集体或从溶液析出，但当抗原的浓度足够高以促进抗体-抗体自交联相互作用时仍促进抗体或抗原内化。在一些实施方案中，例如与seqidno:1或seqidno:2相比，自交联抗体包含具有对中间位结合位点的高或增加的结合亲和力的中间位或其变体。在一些实施方案中，包含具有高或增加的结合亲和力的中间位或变体的自交联抗体可以在某些条件下增加自交联。例如当抗原的浓度在特定细胞表面上低或降低时，对于增加抗体或抗原内化，这可以是有利的。当期望给予较低量或浓度的自交联抗体时，这也可以是有利的。在一些实施方案中，中间位包括在表1和2中列出的那些，以及具有其他氨基酸的这类中间位，例如长度为高达16个氨基酸的那些。例如，在一些方面中，中间位是中间位1、2、或15-55之一，其在第一残基前、即在零位处另外包含丝氨酸。除了某些中间位含有其他序列例如作为尾部或前导序列以外，表1中列出的中间位采用二硫键来连接c和n末端，使得键不在两个末端残基之间。本文中，示例性尾部和前导序列是具有长度为1至50个氨基酸、例如长度为1和40之间、1和30之间、1和25之间、1和20之间、1和15之间、1和10之间、9、8、7、6、5、4、3、或2个氨基酸的那些，例如表示为r5a和r5b的尾部。示例性尾部和前导序列包含任何一个或多个g、s、p、k、和/或d残基。示例性尾部和前导序列包括gggsk、g、gpggsdpg、和gpggsdpg。例如，具有seqidno:31的中间位包含另外的尾部，意为二硫键不在两个末端残基之间。同样，表中的某些其他中间位(seqidnos:187-190,207)含有尾部和/或前导序列，得到在除了末端残基以外的残基之间的键。对于表2中的肽，使用内酰胺桥、除了二硫化物以外的键(例如[3+2]环加成)，或不使用键(例如，非环状或直链变体)。可以根据本文所述的实施方案使用的其他的中间位包括结合至西妥昔单抗或任何其他治疗性抗体的抗体骨架结合界面(即在fab轻链和重链之间)的如本文定义的中间位。例如，除了环肽cqfd和cqyn以外，一些实施方案包括cqfd和cqyn的一种或多种变体。表1表2中间位变体通常具有5至16个氨基酸的氨基酸序列长度，例如长度为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、或16个氨基酸，例如长度为8至13个氨基酸，例如长度为9至12个氨基酸。中间位可以另外缀合至另一分子或与另一分子连接(例如，作为融合蛋白或肽的部分)，所述另一分子例如另一肽，包括接头或试剂。因此，在该情况下，含有中间位的化合物可以含有在本段所述的长度之外的其他氨基酸残基，其中中间位部分含有5至16个氨基酸，并且复合物或化合物含有其他氨基酸。实例在本文中描述，例如，上述seqidno:31。在一些实施方案中，变体中间位为环肽。在其他实施方案中，它们是线性肽或环肽。中间位可以包括肽，或源自这类肽的环肽，例如其中肽具有下式：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12(式v)，例如，其中：x1＝cys、gly、β-丙氨酸、二氨基丙酸、β-叠氮丙氨酸、或不存在；x2＝gln或不存在；x3＝phe、tyr、β-β’-二苯基-ala、his、asp、2-溴-l-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、或4-溴-l-苯丙氨酸、asn、gln、经修饰的phe、水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x4＝asp或asn；x5＝leu；β-β’-二苯基-ala；phe；trp；tyr；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x6＝ser；x7＝thr或ser；x8＝arg、ser、经修饰的arg、或者水合性的含有羰基或硼酸的残基；x9＝arg、ala；x10＝leu、gln、glu、β-β’-二苯基-ala；phe；trp；tyr；苯丙氨酸、色氨酸、或酪氨酸的非天然类似物；水合性的含有羰基的残基；或含有硼酸的残基；x11＝lys；和x12＝cys、gly、7-氨基庚酸、β-丙氨酸、二氨基丙酸、炔丙基甘氨酸、天冬氨酸、异天冬氨酸、或不存在。在一些方面中，经修饰的arg具有图1所示式的结构。在一些方面中，经修饰的phe是具有插入苯环的一个或多个卤素的phe。在一些方面中，式v不是seqidno:1或seqidno:2。在一些实施方案中，中间位是具有式(vi)的结构的肽或其药学上可接受的盐：其中：以“*”标记的中心是“r”或“s”构型；r3和r3’独立地为h或苯基，其用1、2或3个独立地选自c1-4烷基、-oh、氟、氯、溴、和碘的取代基任选地取代；r5为：(a)c1-8烷基，其用选自以下的一个或多个取代基任选地取代：氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-co2c1-4烷基、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、–co2h、和-conh2；或(b)c1-4烷基，其用以下取代：a)一个或两个苯基，其中各苯基用1、2或3个独立地选自-oh、氟、氯、溴、和碘的取代基任选地取代；或b)萘基、咪唑、或吲哚基；r6为–c1-4亚烷基-oh或–c1-4亚烷基-sh；r7为–c1-4亚烷基-oh或–c1-4亚烷基-sh；m为0、1、2、3、4、或5；r8为：(a)–oh、-nrarb、-n(rc)c(o)re、或-n(rc)c(＝nrd)re；其中：ra为h；rb为h或c1-8烷基，其用选自由以下组成的组的一个或多个取代基任选地取代：氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、-sh、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、-co2h、和-co2c1-4烷基；rc为h、c1-8烷基、c3-8环烷基、支链烷基、或芳基；rd为h或c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、支链烷基、或芳基，其各自用选自由以下组成的组的一个或多个取代基任选地取代：-n3、-nh2、-oh、-sh、卤素、氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、–co2h、和-co2c1-4烷基；re为h、–nhrd、或c1-12烷基、c3-8环烷基、c2-12烯基、c2-8炔基、或芳基，其各自用选自由以下组成的组的一个或多个取代基任选地取代：-n3、-nh2、-oh、-sh、氧代、c2-4缩醛、c2-4缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、和-co2c1-4烷基；或(b)c1-12烷基，其用以下取代：氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、-sh、-oh、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、或-co2c1-4烷基；r9为c1-4烷基或–c1-2亚烷基-rx；其中rx为-co2h、-conh2、-ch2nhc(o)nh2、或–ch2nhc(＝nh)nh2；r10为：(1)c1-8烷基，其用选自以下组成的组的一个或多个取代基任选地取代：氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、-co2c1-4烷基、-co2h、和–conh2；或(2)c1-4烷基，其用一个或多个苯基，或一个萘基、咪唑、或吲哚基取代，其中各苯基用独立地选自-oh、氟、氯、溴、和碘的1、2或3个取代基任选地取代；n为0或1；p为0或1；x为c1-8亚烷基或c2-8亚烯基，其各碳用氧代、-c(o)-、-nhc(o)-、-co2h、-nh2、或-nhc(o)ry任选地取代；其中所述亚烷基的一个碳用-c(o)nh-、5元杂芳环、或-s-s-任选地替代；和ry为–c1-4烷基、–ch(rz)c(o)-或–ch(rz)co2h；rz为–h或–c1-4烷基，其用–oh、-sh、或–nh2任选地取代。在一些情况下，x为c1-8亚烷基或c2-8亚烯基，其各碳用氧代、-co2h、-nh2、或-nhc(o)ry任选地取代；其中所述亚烷基的一个碳用-c(o)nh-、-nhc(o)-、5元杂芳环、或-s-s-任选地替代；所述亚烯基的一个碳用-nhc(o)-任选地替代；和ry为–c1-4烷基、–ch(rz)c(o)-或–ch(rz)co2h；rz为–h或–c1-4烷基，其用–oh、-sh、或–nh2任选地取代；或其药学上可接受的盐。在一些情况下，x为c1-8亚烷基或c2-8亚烯基，其各自用-co2h、-nh2、或-nhc(o)ry任选地取代；其中所述亚烷基的一个碳用-c(o)nh-、5元杂芳环、或-s-s-任选地替代；和ry为–c1-4烷基或–ch(rz)co2h；其中rz为–h或–c1-4烷基，其用oh、-sh、或–nh2任选地取代；或其药学上可接受的盐。在一些情况下，这类中间位不是seqidno:1或2，或不是源自这类序列的环肽，和/或不是中间位1或2。在式(vi)的中间位的一些实施方案中，m为0、1、或2。在其他实施方案中，r3为h或苯基，和r3’为苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、或4-溴苯基。在其他实施方案中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，其各自用以下任选地取代：氧代、-b(oh)2、-co2h、或–conh2基、或各自用溴或氯取代基任选地取代的一个或两个苯基。在其他实施方案中，r8为-oh、-nh2、-n(rc)c(o)re、或-n(rc)c(＝nrd)re。在又一些实施方案中，rc为h或甲基，rd为h或c1-4烷基，和re为c1-4烷基、或–nh(c1-4烷基)。在其他实施方案中，r9为甲基或乙基，其用-co2h、-conh2、-ch2nhc(o)nh2、或–ch2nhc(＝nh)nh2任选地取代。在另一些实施方案中，r10为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，其各自用氧代、-b(oh)2、-co2h、或-conh2基任选地取代。在另一些实施方案中，-x-nh-为-cys-cys-、-gly-gly-、-c(o)(ch2)6-nh-、-β-ala-β-ala-、-c(o)ch(nh2)ch2ch＝chch2ch(co2h)-nh-、-c(o)ch(nh2)ch2nhc(o)ch2ch(co2h)-nh-、-β-ala-c(o)ch2ch(co2h)-nh-、或–c(o)ch(nh2)ch2-三嗪基-ch2-ch(co2h)-nh-。在一些实施方案中，中间位为具有式(vii)的结构的肽：用“*”标记的中心是“r”或“s”构型。符号表示r1a与l1a的连接点。r3和r3’各自独立地为h或苯基，其用独立地选自c1-4烷基、-oh、氟、氯、溴、和碘的1、2或3个取代基任选地取代。r5为：(a)c1-8烷基，其用选自以下的一个或多个取代基任选地取代：氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-co2c1-4烷基、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、–co2h、和–conh2；或(b)c1-4烷基，其用以下取代：a)一个或两个苯基，其中各苯基用独立地选自-oh、氟、氯、溴、和碘的1、2或3个取代基任选地取代；或b)萘基、咪唑、或吲哚基。r6为–c1-4亚烷基-oh或–c1-4亚烷基-sh。r7为–c1-4亚烷基-oh或–c1-4亚烷基-sh。符号m为0、1、2、3、4、或5。r8为-oh、-nrarb、-n(rc)c(o)re、或-n(rc)c(＝nrd)re。ra为h。rb为h或c1-8烷基，其用选自以下的一个或多个取代基任选地取代：氧代、缩醛、和缩酮、-b(oh)2、-sh、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、–co2h、或-co2c1-4烷基。rc为h、c1-8烷基、c3-8环烷基、支链烷基、或芳基。rd为h或c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、支链烷基、或芳基，其各自用选自以下的一个或多个取代基任选地取代：-n3、-nh2、-oh、-sh、卤素、氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、–co2h、和-co2c1-4烷基。re为h；–nhrd；c1-12烷基、c3-8环烷基、c2-12烯基、c2-8炔基、或芳基，其各自用选自以下的一个或多个取代基任选地取代：-n3、-nh2、-oh、-sh、氧代、c2-4缩醛、c2-4缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、和-co2c1-4烷基。可选地，r8为c1-12烷基，其用以下取代：氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、-sh、-oh、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、或-co2c1-4烷基。r9为c1-4烷基或–c1-2亚烷基-rx。rx为-co2h、-conh2、-ch2nhc(o)nh2、或–ch2nhc(＝nh)nh2。r10为：(1)c1-8烷基，其用选自以下的一个或多个取代基任选地取代：氧代、缩醛、缩酮、-b(oh)2、硼酸酯、膦酸酯、原酸酯、-ch＝ch-cho、-ch＝ch-c(o)c1-4烷基、-ch＝ch-co2c1-4烷基、-co2c1-4烷基、-co2h、和–conh2；或(2)c1-4烷基，其用一个或两个苯基，或一个萘基、咪唑、或吲哚基取代，其中各苯基用独立地选自-oh、氟、氯、溴、和碘的1、2或3个取代基任选地取代；符号n为0或1。符号p为0或1。x为(1)接头，其从任意的本文讨论的中间位环化策略产生；(2)取代的亚烷基、取代的亚杂烷基(heteroalkylene)、取代的亚环烷基(cycloalkylene)、取代的亚杂环烷基(heterocycloalkylene)、取代的亚芳基或取代的亚杂芳基(heteroarylene)，或(3)c1-8亚烷基或c2-8亚烯基，其各碳用氧代、-c(o)-、-nh2、-nhc(o)-或-nhc(o)ry任选地取代。x，c1-8亚烷基，其一个碳用-c(o)nh-、5元杂芳环、或-s-s-任选地替代。ry为–c1-4烷基或–ch(rz)c(o)-或–ch(rz)co2h。rz为–h或-c1-4烷基，其用-oh、-sh、或–nh2任选地取代。式vii包括所有合适的药学上可接受的盐。在(1)中，由于x的化学三价，并且因为x可以任选地包括以上列出的其他取代基(例如–nh2和氧代)，认为x是取代的接头。在一些实施方案中，x为：其中**表示与连接至式vii中的x的谷氨酰胺的连接点，***表示与连接至式vii中的x和赖氨酸的氮的连接点。符号表示x与分子的其余部分的连接点。在式vii的中间位的一些实施方案中，m为0、1、或2。在其他实施方案中，r3为h或苯基，r3’为苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、或4-溴苯基。在其他实施方案中，r5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，其各自用以下任选地取代：氧代、-b(oh)2、-co2h、或–conh2基、或各自用溴或氯取代基任选地取代的一个或两个苯基。在其他实施方案中，r8为-oh、-nh2、-n(rc)c(o)re、或-n(rc)c(＝nrd)re。在又一些实施方案中，rc为h或甲基，rd为h或c1-4烷基，re为c1-4烷基、或–nh(c1-4烷基)。在其他实施方案中，r9为甲基或乙基，其用-co2h、-conh2、-ch2nhc(o)nh2、或–ch2nhc(＝nh)nh2任选地取代。在另一些实施方案中，r10为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，其各自用氧代、-b(oh)2、-co2h、或–conh2基任选地取代。在另一些实施方案中，–x-nh-为–cys-cys-(例如通过二硫桥连接)、-gly-gly-、-c(o)(ch2)6-nh-、-β-ala-β-ala-、-c(o)ch(nh2)ch2ch＝chch2ch(co2h)-nh-、-c(o)ch(nh2)ch2nhc(o)ch2ch(co2h)-nh-、-β-ala-c(o)ch2ch(co2h)-nh-、或–c(o)ch(nh2)ch2-三嗪基-ch2-ch(co2h)-nh-。1.修饰基于结构和热动力学数据，已经将本文所述的中间位1和2内的多个位置识别为例如用不同的天然或非天然氨基酸修饰的靶位点，从而提高整体结合亲和力和/或从而改变本文所述的其他性质。这类修饰包括但不限于，cqfd或cqyn的修饰从而产生头与尾(head-to-tail)环状内酰胺肽，arg8的修饰，第3位(例如，cqfd或其变体的phe3)的修饰，leu5的修饰，leu10的修饰，和/或并入水合性羰基官能性(参见图2)。如本文所述，在cqfd的原始中间位中，将phe3、leu5、和arg8各自突变为丙氨酸使所得化合物对中间位使能性抗体结合界面的亲和力降低10–140倍。在一些方面中，变体中间位包括在seqidno:1或2的中间位或表1或2中列出的其他中间位的第1、3、5、8、10、和12位的一处或多处具有修饰的那些。a.第8位在一些实施方案中，中间位变体在对应于中间位1或2的第8位(arg8)的位置中含有修饰。在未修饰的中间位(cqfd；seqidno:1)中，将arg8延伸，与中间位使能性抗体重链的q105的重链羰基产生氢键。该残基周围的附近区域为疏水性的但为溶剂暴露的。在一些方面中，中间位在该位置处含有经修饰的残基(例如，经修饰的arg8)。在一些实例中，修饰的残基保留对中间位使能性抗体h-键合有用的arg8残基的亚胺(iminium)官能性，并且引入取代的或未取代的疏水性臂(hydrophobicarm)从而填充腔。由于由配体对接(docking)计算支持的熵增，这种修饰导致结合的显著增益(gain)。这种修饰可以通过使用n-烷基胍基(guanidiniumgroup)或烷基-脒官能性来并入。在各情况下，末端n原子的取代的基团可以为烷基或芳基，其中烷基或芳基的各位置可以以在包括末端位置在内的基团内的其他官能性任选地取代。在一个实例中，具有如图1所示的结构的经修饰的精氨酸(经修饰的arg8)，取代例如在nh2上具有丁基(图1中示出为nhr)的seqidno:1或2的中间位的arg8。在一些方面中，变体中间位在第8位处含有正丁基精氨酸或丁基脒修饰。b.第3位在一些实施方案中，中间位变体在对应于第3位例如中间位1的phe3的位置中含有修饰。与cqfd(seqidno:1)相比，中间位变体phe3tyrcqyn(seqidno:2)的羟基在arg8侧链的延伸构象中具有变化。本文的数据表明水与fab结合形成有利的氢键网络。已证明焓驱动的优化在药物设计中的很多小分子方法中是成功的，并且提供的中间位存在工程化增加熵的机会。在一些实施方案中，中间位设计中导致焓和/或熵增益的方法用于生成变体中间位，例如来优化结合。例如，当与中间位使能性抗体结合时，phe3的疏水性苯环由中间位使能性抗体fab的侧链残基的相当极性的阵列包围。在一些实施方案中，将一个或多个卤素引入该残基的苯环上，从而允许与极性侧链残基的卤素键合相互作用。卤素键是相对强的非共价键，与氢键相似，但涉及卤素例如溴或氯(或其他卤素)与氧原子的相互作用。在一些方面中，修饰该位置处的残基来并入卤素取代基。在一些方面中，phe3用2-溴-、3-溴-、或4-溴苯丙氨酸替换，这是为了将溴原子置于适于卤素与中间位使能性抗体键合的位置，例如，分别在中间位使能性抗体的tyr87(轻链)、gln38、和/或tyr91(重链)位置处。这类苯丙氨酸衍生物是商购可得的，并且在一些方面中通过固相肽合成(spps)并入环肽中间位变体中。示例性变体中间位包括在对应于中间位1的phe3的位置中含有2-溴-l-苯丙氨酸、3-溴-l-苯丙氨酸、或4-溴-l-苯丙氨酸的那些。在另一实例中，中间位例如通过用β,β’-二苯基丙氨酸替换phe3来在该位置处并入其他苯基。c.第5和10位(例如，中间位1或2的leu5、leu10)在一些实施方案中，中间位变体在对应于中间位1或2的第5或10位(leu5或leu10)的位置中含有修饰。如本文所示，中间位1的leu5和leu10的侧链与中间位使能性fab疏水性接触。在某些实施方案中，中间位的一种或多种性质例如亲和力通过在这些位点的一处或两处并入不同的天然氨基酸或非天然氨基酸来改变，例如，由此改变可以延长的表面积的量。在一个实施方案中，天然氨基酸(phe/tyr/trp)和非天然类似物(例如，β,β’-二苯基-l-丙氨酸，或并入包括支链烷基、延长的芳族化合物(extendedaromatics)如萘基、或其它疏水性基团的侧链的氨基酸)在一个或两个位置处经spps来系统性地引入。2.缀合在某些实施方案中，将中间位缀合至试剂，例如治疗剂、诊断剂、或可检测剂。可以将肽通过任何合适的手段例如通过化学接头来缀合至试剂。在某些实施方案中，化学接头是共价接头。在实施方案中，化学接头包含取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基和/或取代或未取代的亚杂芳基。在某些实施方案中，化学接头包含peg接头。在某些实施方案中，化学接头包含肽接头(例如，一种或多种天然或非天然氨基酸，例如甘氨酸、赖氨酸、酪氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等)。化学接头可以在任何合适的位置例如n末端、c末端和/或侧链外(offasidechain)处键合至中间位。在某些实施方案中，化学接头键合至n末端。在另一实施方案中，化学接头键合至c末端。在又一实施方案中，中间位包含多于一种化学接头，其中所述化学接头键合至n末端和c末端。在一些实施方案中，化学接头包含氨基酸序列–gggk。在本文公开的某些实施方案中，化学接头可以另外包含本领域公知的商购可得的接头来形成抗体-药物缀合物。因此，在某些实施方案中，化学接头可以另外包含选自由以下组成的组的接头：ala-ala-asn-pab、ald-bz-osu、ald-二-eg-opfp、ald-二-eg-osu、ald-单-eg-opfp、ald-单-eg-osu、ald-四-eg-opfp、ald-四-eg-osu、ald-三-eg-opfp、ald-三-eg-osu、bcot-二-eg-opfp、bcot-二-eg-osu、bcot-四-eg-opfp、bcot-四-eg-osu、bcot-三-eg-opfp、bcot-三-eg-osu、boc-nme-dae、brah、br-二-eg-osu、br-四-eg-osu、br-三-eg-osu、cot-乙酸、cot-二-eg-opfp、cot-二-eg-osu、cot-四-eg-opfp、cot-四-eg-osu、cot-三-eg-opfp、cot-三-eg-osu、dha、dhh、fmoc-ala-ala-asn-pab-pnp、fmoc-phe-lys(trt)-pab-pnp、fmoc-val-cit-pab、fmoc-val-cit-pab-pnp、hac、mah、mal-二-eg-opfp、mal-二-eg-osu、mal-ha-osu、mal-四-eg-opfp、mal-四-eg-osu、mal-三-eg-opfp、mal-三-eg-osu、mba、mc-val-cit-pab-pnp、mdb、mel-二-eg-opfp、mel-二-eg-osu、mel-四-eg-opfp、mel-四-eg-osu、mel-三-eg-opfp、mel-三-eg-osu、mmc、n3ba、n3-二-eg-opfp、n3-二-eg-osu、n3-四-eg-opfp、n3-四-eg-osu、n3-三-eg-opfp、n3-三-eg-osu、pab、pha-二-eg-opfp、pha-二-eg-osu、pha-四-eg-opfp、pha-四-eg-osu、pha-三-eg-opfp、pha-三-eg-osu、phe-lys(fmoc)-pab、phe-lys(trt)-pab、py-ds-but-opfp、py-ds-but-osu、py-ds-dmbut-opfp、py-ds-dmbut-osu、py-ds-prp-opfp、py-ds-prp-osu、和val-cit-pab(albmaterialsinc，nevada，美国)。缀合的中间位肽的非限制性实例在下表中示出。mmad：单甲基奥瑞斯他汀(auristatin)d3.可选的环化策略和二硫桥的替代在某些实施方案中，变体中间位包括二硫桥，如在cqfd和cqyn中那样。二硫桥可以通过两个半胱氨酸残基的侧链的反应形成。在某些实施方案中，在中间位例如中间位1或2中的二硫桥，用可选键替换或移除。因此，变体中间位是具有可选键或缺乏原始中间位的二硫桥的那些。在一些方面中，在氨基酸链内的一种或多种非天然氨基酸之间形成键。可以与非天然氨基酸形成的键的实例包括包含以下的键：(i)稳定的腙系或肟系键，其通过包含醛或酮的残基与包含胺基的残基反应，其中胺氮用-nh2或烷氧基取代(例如，对乙酰苯丙氨酸、间-乙酰苯丙氨酸、或对-(3-氧代丁酰)-l-苯丙氨酸残基与对-(2-氨基-3-羟乙基)-苯丙氨酸残基的反应)来形成，(ii)硫醇，通过并入苯基硒基丙氨酸(phenylselenidylalanine)而具反应性的，(iii)含有二苯甲酮的uv交联剂，其通过并入对-苯甲酰-l-苯丙氨酸，(iv)胺，其通过并入对-异丙基硫代羰基-苯丙氨酸或对-乙基硫代羰基-苯丙氨酸而具反应性的，(v)杂环键，例如三嗪、噻唑、噻唑烷或噁唑键，其例如通过经由胡伊斯根(huisgen)环加成的含有叠氮基的残基与含有炔基的残基的反应(例如，对-炔丙氧基苯丙氨酸残基与对-叠氮基苯丙氨酸残基的反应)而形成；(v)酰胺键，其通过一个残基中的酸基与另一残基中的氨基反应形成；(vi)酯键，其通过一个残基中的酸基与另一残基例如丝氨酸中的醇反应形成的；(vii)双键，其通过各自含有末端烯烃的两个残基的反应，例如通过烯烃复分解(例如，两个烯丙基甘氨酸残基或两个n-烯丙基取代的氨基酸的反应)形成，或(viii)通过本领域公知的任何其他合适的残基对的反应进行。关于综述，参见例如，davies,j.s.,“thecyclizationofpeptidesanddepsipeptides,”j.peptidesci.2003,9,471-501。在一个实施方案中，中间位可以将反应性基团引向并入fab中的非天然氨基酸，例如对-乙酰苯丙氨酸。可以使用中间位的环化的各种方法，例如，以解决体内稳定性并使得化学选择性控制能够用于随后的缀合化学。在一些实施方案中，环化策略是内酰胺环化策略，包括头与尾(头-尾)内酰胺环化(在环肽的末端残基之间)和/或其他残基之间的内酰胺键。内酰胺形成还可受将例如甘氨酸、β-ala、和7-氨基庚酸等残基并入非环状中间位环化前体中从而产生不同的内酰胺环大小和连接性模式的影响。还可以使用其他环化策略，例如“点击”化学和烯烃复分解(参见图2，右框)。肽和肽模拟物环化的这类方法在本领域内公知。在一些实施方案中，含有内酰胺键的中间位在体内更稳定，例如，具有与具有其他键的中间位相比在体内更稳定的键。在一些实施方案中，使环肽的末端残基反应从而形成环状中间位，例如，环状中间位变体。在其他实施方案中，其他位置适于环化，包括残基3和11与4和11之间。因此，在一些方面中，中间位含有在除了n-末端和c-末端残基以外的残基之间、例如在12-氨基酸肽的残基3和11和/或4和11之间形成的键。在一些实施方案中，中间位例如变体中间位，含有反应性胺官能性(例如，lys11)，可以用于随后的中间位变体缀合至例如支架或接头或缀合至试剂例如诊断剂如本文所述的成像剂或治疗剂。例如，图3示出用于facs分析的中间位变体与荧光素的缀合过程；该策略可以应用于其他成像和其他试剂，包括用于体内pet成像的dota。c.中间位使能性抗体提供的是能够经由中间位结合位点与一个或多个中间位结合的中间位使能性抗体和其抗原结合片段。在一些情况下，中间位使能性抗体结合至seqidno:1或2(中间位1或2)的环肽和/或所述环肽的一个或多个变体，例如中间位1、2、16-18、23、29、31、32、36、39、42、43、45、46、51、52、54、或55(基于具有在seqidnos:1、2、16-18、23、29、31、32、36、39、42、43、45、46、51、52、54、或55中列出的序列的肽的中间位)，或在一些情况下，任意的中间位1、2、或15-55和/或任意的seqidnos:186-190和207的中间位。提供的中间位使能性抗体是以与西妥昔单抗相似的亲和力结合一个或多个中间位的那些。例如，在某些方面，抗体以小于或小于约10μm，小于或小于约5μm，或小于或小于约2μm，小于或小于约1μm，小于或小于约500、400、300、200、100nm，或更小，例如200皮摩尔以下或约200皮摩尔以下的解离常数，与一个(或多个)中间位结合。在一些情况下，解离常数例如任意的本文列出的那些，使用特定技术测量，所述技术例如表面等离子体共振(surfaceplasmonresonance,spr)、等温滴定量热法(isothermaltitrationcalorimetry,itc)、荧光、荧光偏振、nmr、ir、量热滴定；动力学排斥；圆二色光谱法、差示扫描量热法，或其他公知方法。例如，在一些情况下，如通过spr测量的或如通过itc测量的或如通过任何这些方法测量的，类似物或中间位显示小于或小于约10μm，小于或小于约5μm，或小于或小于约2μm，小于或小于约1μm，小于或小于约500、400、300、200、100nm，或更小的结合常数。在一些实例中，中间位结合位点为单克隆抗体西妥昔单抗的结构特征。因此，在一些情况下，中间位结合位点含有对应于在西妥昔单抗的中间位结合位点内的那些的残基。x-射线结晶学分析已经揭示seqidno:1的肽，以～700nm的结合常数与西妥昔单抗fab片段的中心腔内的中间位结合位点结合，所述中间位结合位点由重链和轻链的各种残基定义(参见图4a和5)。在某些实施方案中，利用中间位和中间位结合位点之间的独特相互作用来产生其他中间位使能性抗体。在一些实施方案中，通过修饰西妥昔单抗或除了西妥昔单抗以外的抗体(有时称为模板抗体)、例如具有与西妥昔单抗的那些不同的一个或多个cdr的抗体来产生中间位使能性抗体，从而赋予与一个或多个所提供的中间位、例如seqidno:1或2的中间位或其变体结合的能力。模板抗体可以为人或人源化抗体或者小鼠抗体。一方面，修饰包括取代在fab片段的中心腔内、通常在重链和轻链可变区和/或恒定区的框架区(fr)内的残基，从而使模板抗体为中间位使能性的。例如，当模板抗体是人或人源化抗体时，修饰通常包括在重链和轻链可变区fr内的残基处的取代。在一些实施方案中，这类残基用西妥昔单抗或可比较的氨基酸中存在的相应残基替换。因此，在某些实施方案中，在人或人源化抗体的fr内的残基用相应的鼠残基替换；在某些实施方案中，它们由其他残基例如具有与中间位相似的用于相互作用的官能团或部分的残基替换。通常，发现由对应鼠(或其他)残基替换的残基在中心fab腔内，因此不暴露于免疫系统。这样，在一种实施方案中，在递送至人受试者的情况下，在人或人源化抗体中引入这些氨基酸取代不增加或实质上不增加修饰的模板抗体的抗原性。另外，抗原性预测算法可以进一步用于指示具有点突变的人序列不应为抗原性的。在一些实施方案中，选择在中间位结合位点中替代的一个或多个残基，从而给予自交联抗体对于特定中间位的特定结合亲和力，所述中间位可以为游离中间位、经由接头与抗体结合的中间位、或两者。例如，自交联抗体的一些实施方案包括显示对于第一中间位的高或增加的亲和力和对于第二中间位的低或降低的亲和力的中间位结合位点。在一些实施方案中，如本文所述，第一中间位为游离中间位，第二中间位经由接头与自交联抗体连接。例如，如本文所述，当游离中间位用于控制或调解抗体自交联时，这类实施方案可以是有利的。在其他实施方案中，第一中间位经由接头与自交联抗体连接，第二中间位为游离中间位。例如当使用高浓度的游离中间位时和/或当抗原水平或浓度低或降低时，这类实施方案可以是有利的。在一些实施方案中，被替代的一个或多个残基选自根据kabat编号(参见kabate.a.,等人(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版.nihpublicationno.91-3242，其全部内容通过引用并入本文)的轻链框架残基10、39-43、45、83、85、100和/或104，和/或根据kabat编号的重链框架残基号40、89和/或105。通常，除非另有指明，抗体的重链或轻链中的氨基酸位置是指kabat编号。在本公开内还涵盖的是对应于本文所述的西妥昔单抗的残基的其他抗体中的残基，例如西妥昔单抗中间位结合位点内的那些。在一些实施方案中，将对应于轻链残基9、10、39、40、41、42、43、45、83、85、100、和/或104，和/或重链残基40、89、和/或105的模板抗体中的残基，例如用在西妥昔单抗内的那些位置处存在的氨基酸替代。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类fr内，例如，fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4)，含有与模板抗体的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类fr内，例如，fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4)，含有与模板抗体的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与模板抗体的vh区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与模板抗体的vl区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与模板抗体相比，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个例如全部cdr内，含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，与模板抗体相比，抗体在轻链(例如，fr-l)内含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与模板抗体相比，在重链(例如，fr-h)内含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一个实施方案中，替代的一个或多个残基为轻链框架残基，包括但不限于根据kabat编号的10、40、41、83和85。在一个实施方案中，轻链残基40用苏氨酸替代；轻链残基41用天冬酰胺替代，轻链残基83用异亮氨酸或缬氨酸替代，和/或轻链残基85用天冬氨酸替代。在一个实施方案中，轻链残基40用苏氨酸替代；轻链残基41用天冬酰胺替代，轻链残基83用谷氨酸替代，和/或轻链残基85用天冬氨酸替代。在具体的实例中，轻链框架pro40用thr(p40t)或ser(p40s)替代，轻链框架gly41用asn(g41n)替代，轻链框架残基phe83用ile(f83i)或val(f83v)或谷氨酸(f83e)替代且轻链框架残基thr85用asp(t85d)或asn(t85n)替代。在一些实施方案中，包括例如西妥昔单抗，轻链框架残基ile83用谷氨酸(i83e)替代。因此，提供的中间位使能性抗体是具有一个或多个经修饰的抗体，所述修饰通常为在对应于西妥昔单抗或其他中间位使能性抗体的中间位结合位点内的位置的残基处的氨基酸取代，所述其他中间位使能性抗体例如本文所述的那些，包括中间位使能性曲妥珠单抗和中间位使能性m5a。抗体是具有含根据kabat编号的第40位苏氨酸、丝氨酸或天冬氨酸，第41位除甘氨酸以外的残基，和第85位天冬氨酸或天冬酰胺的vl区的那些，例如，具有含第40位苏氨酸、第41位天冬酰胺、第85位天冬氨酸的vl区的抗体。在一些实施方案中，抗体具有含根据kabat编号的第40位丝氨酸和第89位异亮氨酸的vh区，和/或含第40位丝氨酸或脯氨酸及第89位异亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、或色氨酸的vh区。在一些实施方案中，vl区具有第10位异亮氨酸或亮氨酸，和/或第83位异亮氨酸或第83位谷氨酸。在一些实施方案中，vl区具有第9位缬氨酸或异亮氨酸，和/或第100位除了谷氨酰胺以外的残基。在一些实例中，vl区具有根据kabat编号的第9位缬氨酸或异亮氨酸、第10位异亮氨酸或亮氨酸、第39位精氨酸、第40位苏氨酸、第41位天冬酰胺、第42位甘氨酸、第43位丝氨酸、第83位异亮氨酸或谷氨酸、第85位天冬氨酸、和第100位丙氨酸；vh区具有根据kabat编号的第40位丝氨酸和第89位异亮氨酸。在一些实例中，vl区不含有根据kabat编号的第40位脯氨酸、第41位甘氨酸、或第85位苏氨酸，和/或vh区不含有根据kabat编号的第40位天冬酰胺或丙氨酸或第89位缬氨酸。在一些实例中，vl区不含有根据kabat编号的第10位丝氨酸、第40位脯氨酸、第41位甘氨酸、第83位苯丙氨酸、或第85位苏氨酸，和/或vh区不含有根据kabat编号的第40位天冬酰胺或丙氨酸或第89位缬氨酸。在一些方面中，抗体具有轻链和/或重链，所述轻链具有根据kabat编号的p8、v9或i9、i10或l10、q38、r39、t40、n41、g42、s43、p44、r45、d82、i83、a84、d85、y86、y87、g99、a100、g101、t102、k103、l104、e105、r142、s162、v163、t164、e165、q166、d167、s168、和y173，所述重链具有根据kabat编号的q6、p9、r38、q39、s40、p41、g42、k43、g44、l45、s84、d86、t87、a88、i89、y90、y91、w103、g104、q105、g106、t107、l108、v109、t110、v111、y147、e150、p151、v152、t173、f174、p175、a176、v177、y185、s186、和l187。在一些方面中，抗体具有轻链和/或重链，所述轻链具有根据kabat编号的p8、v9或i9、i10或l10、q38、r39、t40、n41、g42、s43、p44、r45、d82、e83、a84、d85、y86、y87、g99、a100、g101、t102、k103、l104、e105、r142、s162、v163、t164、e165、q166、d167、s168、和y173，所述重链具有根据kabat编号的q6、p9、r38、q39、s40、p41、g42、k43、g44、l45、s84、d86、t87、a88、i89、y90、y91、w103、g104、q105、g106、t107、l108、v109、t110、v111、y147、e150、p151、v152、t173、f174、p175、a176、v177、y185、s186、和l187。在一些实施方案中，中间位使能性抗体通过突变抗体例如人或人源化抗体如曲妥珠单抗的轻链中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11个残基例如从而类似于西妥昔单抗中的相应位置(基于kabat编号)来生成。在一些方面中，与人或人源化序列相比，这类抗体含有轻链的基于kabat编号的第9、10、39、40、41、42、43、45、83、85、和100位突变的残基。一方面，中间位使能性抗体的轻链含有：基于kabat编号的v9或i9、i10或l10、r39、t40、n41、g42、s43、r45、i83或e83、d85、和a100，例如：v9、i10、r39、t40、n41、g42、s43、r45、i83、d85、和a100。在一些实施方案中，抗体或者是人抗体或人源化的抗体。在一些实施方案中，中间位使能性抗体通过突变抗体例如人或人源化抗体如曲妥珠单抗的重链中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11个残基例如1或2个残基例如从而类似于西妥昔单抗中的相应位置来生成。在一些方面中，与人或人源化序列相比，这类抗体在重链的基于kabat编号的第40和89位处包含突变的残基。一方面，重链含有基于kabat编号的s40和i89。在一些实施方案中，抗体或者是人抗体或人源化的抗体。在一些实施方案中，例如与人源化或人序列相比，中间位使能性抗体含有13处突变。一方面，与人源化或人序列相比，中间位使能性抗体含有具有11处突变的轻链和具有两处突变的重链。在一些方面中，抗体在轻链中含有v9或i9、i10或l10、r39、t40、n41、g42、s43、r45、i83、d85、和a100，在重链中含有s40和i89，基于kabat编号。在一些方面中，抗体在轻链中含有v9或i9、i10或l10、r39、t40、n41、g42、s43、r45、e83、d85、和a100，在重链中含有s40和i89，基于kabat编号。在一些方面中，抗体在轻链中含有v9、i10、r39、t40、n41、g42、s43、r45、i83、d85、和a100，在重链中含有s40和i89，基于kabat编号。在一些方面中，抗体在轻链中含有v9、i10、r39、t40、n41、g42、s43、r45、e83、d85、和a100，在重链中含有s40和i89，基于kabat编号。在一些实施方案中，抗体和/或其框架区或者是人抗体或人源化的抗体。在其他实施方案中，中间位使能性抗体通过cdr移植生成，通常通过修饰中间位使能性抗体如任意的本文所述的中间位使能性抗体的重链和/或轻链的一个或多个互补决定区(cdr)(例如，cdr1-3的一个或多个)，从而用其他cdr例如现有的或新的抗体的cdr来替代它们。cdr移植是生产人源化单克隆抗体的标准实践，例如，通过将非人物种如小鼠中生成的抗体的cdr移植至人抗体框架。参见美国专利nos.5,558,864和8,133,982；kettleborough等人，"humanizationofamousemonoclonalantibodybycdr-grafting:theimportanceofframeworkresiduesonloopconformation,"proteineng.,4:773-783(1991)。因此，在某些实施方案中，中间位使能性抗体的抗原特异性通过移植先前存在或新生成的目标抗体的cdr来改变。还提供的中间位使能性抗体是这类cdr移植的中间位使能性抗体。在一些实施方案中，使用本文所述的抗体的一种(例如，西妥昔单抗、中间位使能性曲妥珠单抗、或中间位使能性m5a(抗cea)抗体)作为模板序列生成中间位使能性抗体，并进行一种或多种公知的抗体工程化方法来改变它，例如，改变其抗原结合特征，产生具有不同特征的中间位使能性抗体。通常用来改变抗原结合和其他性质的公知的抗体工程化方法包括各种体外随机化、亲和力成熟、和选择方法，包括易错pcr、掺入pcr(spikedpcr)、定点诱变、噬菌体展示和其他选择方法。还提供的是用来实施这类方法的构建体、文库、和表达系统，包括gpi连接的表达系统。因此，在某些实施方案中，提供的中间位使能性抗体具有轻链和/或重链可变区，所述轻链和/或重链可变区具有中间位使能性抗体如西妥昔单抗、中间位使能性曲妥珠单抗、或中间位使能性m5a的一个或多个框架区(fr)(或与这类抗体的一个(或多个)fr具有至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性的一个(或多个)fr)。在一些方面中，这类抗体具有与该中间位使能性抗体的cdr不同的一个或多个cdr。例如，在一些实施方案中，vl区具有如下氨基酸序列，所述氨基酸序列包含seqidno:71中列出的轻链序列的轻链框架区(fr)1(fr-l1)、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4(或与seqidno:71的fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4为至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性的fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4)，和在一些方面中，与seqidno:71中列出的轻链序列的cdr不同的至少一个cdr；和/或vh区具有如下氨基酸序列，所述氨基酸序列具有seqidno:72中列出的重链序列的重链fr1(fr-h1)、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4(或与seqidno:72的fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4为至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性的fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4)，和在一些方面中，与seqidno:72中列出的重链序列的cdr不同的至少一个cdr。在一些实施方案中，vl区具有如下氨基酸序列，所述氨基酸序列包含seqidno:9中列出的轻链序列的轻链框架区(fr)1(fr-l1)、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4(或与seqidno:9的fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4为至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性的fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4)，和在一些方面中，与seqidno:9中列出的轻链序列的cdr不同的至少一个cdr；和/或vh区具有如下氨基酸序列，所述氨基酸序列具有seqidno:6中列出的重链序列的fr1(fr-h1)、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4(或与seqidno:6的fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4为至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％同一性的fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4)，和在一些方面中，与seqidno:6中列出的重链序列的cdr不同的至少一个cdr。在一些实施方案中，vl区具有如下氨基酸序列，所述氨基酸序列包含seqidno:68中列出的轻链序列的轻链框架区(fr)1(fr-l1)、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4(或与seqidno:68中列出的fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4为至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性的fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4)，和在一些方面中，与seqidno:68中列出的轻链序列的cdr不同的至少一个cdr；和/或vh区具有如下氨基酸序列，所述氨基酸序列具有seqidno:70中列出的重链序列的重链fr1(fr-h1)、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4(或与seqidno:70的fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4为至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性的fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4)，和在一些方面中，与seqidno:70中列出的重链序列的cdr不同的至少一个cdr。在一些实施方案中，vl区具有如下氨基酸序列，所述氨基酸序列包含seqidno:61中列出的轻链序列的轻链框架区(fr)1(fr-l1)、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4(或与seqidno:61的fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4为至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性的fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4)，和在一些方面中，与seqidno:61中列出的轻链序列的cdr不同的至少一个cdr；和/或vh区具有如下氨基酸序列，所述氨基酸序列具有seqidno:63中列出的重链序列的重链fr1(fr-h1)、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4(或与seqidno:63的fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4为至少为或至少约75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性的fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4)，和在一些方面中，与seqidno:63中列出的重链序列的cdr不同的至少一个cdr。在一些实施方案中，中间位使能性抗体具有与seqidno:6、7、9、10、12、14、61、63、68、69、70、71、和/或72中列出的cdr不同的一个或多个cdr。在一些实施方案中，中间位为除了西妥昔单抗以外的抗体，不与egfr特异性结合，与除了egfr以外的抗原结合，和/或不与由西妥昔单抗特异性结合的、egfr上的表位特异性结合。在一些实例中，中间位使能性抗体基于选自以下的模板抗体生成：阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、喷替酸阿妥莫单抗、安那莫单抗、麻安莫单抗、阿西莫单抗、阿利珠单抗、巴利昔单抗、贝妥莫单抗、依妥莫单抗、贝利木单抗、贝纳利珠单抗、贝伐珠单抗、布妥昔单抗、卡那单抗、卡罗单抗、卡罗单抗喷地肽、卡妥索单抗、赛妥珠单抗、替坦司可利妥珠单抗、达克珠单抗、地诺单抗、依库利珠单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、伊瑞西珠单抗、厄马索单抗、法索单抗、fbta05、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗、林妥珠单抗、吉利妥昔单抗、戈利木单抗、异贝莫单抗、伊戈伏单抗、英夫利昔单抗、易普利单抗、拉贝珠单抗、美泊利单抗、莫罗单抗、莫罗单抗-cd3、那他珠单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、奥玛珠单抗、奥戈伏单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、沙妥莫单抗、硫索单抗、异贝莫单抗、替伊莫单抗、托珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、trbs07、优特克单抗、维西珠单抗、伏妥昔单抗、扎芦木单抗、布罗达单抗、安芦珠单抗、巴匹珠单抗、达洛妥珠单抗、地默珠单抗、甘尼妥单抗、伊妥珠单抗、马夫利列单抗、莫妥莫单抗、利妥木单抗、西法木单抗、他尼珠单抗、曲洛青木单抗、曲美木单抗、由杂交瘤10b5产生的抗体、b6h12.2、和乌瑞鲁单抗，其片段，具有cdr的抗体和/或其抗原结合区，和/或与这类抗体竞争结合的抗体；和/或具有seqidnos:78-124、和/或125-170的任一项中列出的序列的抗体，其片段，具有cdr的抗体和/或其抗原结合区的抗体，和/或与这类抗体竞争结合的抗体。表3列出了某些抗体的登记号。表3在其他实例中，模板抗体选自以下：阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿仑单抗、阿妥莫单抗、喷替酸阿妥莫单抗、安那莫单抗、麻安莫单抗、阿西莫单抗、阿利珠单抗、巴利昔单抗、贝妥莫单抗、依妥莫单抗、贝利木单抗、贝纳利珠单抗、贝伐珠单抗、布妥昔单抗、卡那单抗、卡罗单抗、卡罗单抗喷地肽、卡妥索单抗、赛妥珠单抗、替坦司可利妥珠单抗、达克珠单抗、地诺单抗、依库利珠单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、伊瑞西珠单抗、厄马索单抗、法索单抗、fbta05、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗、林妥珠单抗、吉利妥昔单抗、戈利木单抗、异贝莫单抗、伊戈伏单抗、英夫利昔单抗、易普利单抗、拉贝珠单抗、美泊利单抗、莫罗单抗、莫罗单抗-cd3、那他珠单抗、奈昔木单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、奥玛珠单抗、奥戈伏单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、沙妥莫单抗、硫索单抗、异贝莫单抗、替伊莫单抗、托珠单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、trbs07、优特克单抗、维西珠单抗、伏妥昔单抗、扎芦木单抗、由杂交瘤10b5产生的抗体、和布罗达单抗、或替坦(tiuzetan)。在一些这类实例中，一个或多个cdr为存在于这些模板抗体中的cdr，和/或特异性结合与这类抗体的相同的抗原或表位，和/或与这类抗体竞争与它们的抗原的结合。因此，在一些情况下，中间位使能性抗体(包括其片段)与选自由以下组成的组的抗原特异性结合：ca-125、糖蛋白(gp)iib/iiia受体、tnf-α、cd52、tag-72、癌胚抗原(cea)、白介素-6受体(il-6r)、il-2、白介素-2受体a-链(cd25)、cd22、cd23(还称为cd23a、fcεrii、fcεrii、fce2、clec4j、c-型凝集素结构域家族4成员j、免疫球蛋白e结合因子、淋巴细胞ige受体、blast-2、或igebf)、cd37(还称为四跨膜蛋白(tetraspanin)-26、tspan26、tspan-26、或gp52-40)、粘蛋白-1、促乳素受体(还称为prl-r)、sdc-1(还称为cd138、粘结蛋白聚糖蛋白聚糖1(syndecanproteoglycan1)、粘结蛋白聚糖1、或硫酸乙酰肝素蛋白聚糖成纤维细胞生长因子受体)、b-细胞活化因子、白介素-5受体(cd125)、vegf、vegf-a、cd30、il-1β、前列腺特异性膜抗原(psma)、cd3、epcam、egf受体(egfr)、muc1、人白介素-2受体、tac、rank配体、补体蛋白例如c5、epcam、cd11a例如人cd11a、整联蛋白例如α-vβ-3整联蛋白、玻连蛋白受体αvβ3整联蛋白、her2、neu、cd3、cd15、cd20(小和/或大环)、干扰素γ、cd33、ca-ix、tnfα、ctla-4、癌胚抗原、il-5、cd3ε、cam、α-4-整联蛋白、ige例如igefc区、rsv抗原例如呼吸道合胞体病毒(rsv)的融合蛋白、tag-72、nca-90(粒细胞抗原)、il-6、gd2、gd3、il-12、il-23、il-17、ctaa16.88、il13、白介素-1β、β-淀粉状蛋白、igf-1受体(igf-1r)、δ-样配体4(dll4)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体的α亚基、肝细胞生长因子、ifn-α、神经生长因子、il-13、pd-l1、cd326、cd47、和cd137。在一些实例中，中间位使能性抗原与在目标疾病或病症如癌症或其他疾病中识别为靶点的另一抗原结合。1.cd19在一个实施方案中，模板抗体为抗cd19抗体，例如，cd19的人或人源化抗体或者小鼠抗体，如mor208，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与cd19特异性结合。cd19(或分化簇-19)为，例如，通过ncbi登录号no.np_001171569或uniprot标识符p15391识别。一方面，在发育成b细胞母细胞期间，从最早可识别的b谱系细胞的b细胞表面发现cd19，但在成熟为浆细胞时丢失。在某些方面，cd19是降低抗原受体依赖性刺激的阈值的调节分子。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:226和/或seqidno:227的氨基酸序列(有或没有前导序列)，其分别给出mor208(5574)(与cd19例如未成熟、成熟和恶性b细胞的cd19特异性结合的单克隆抗体)的轻链和重链氨基酸序列，和/或包含seqidno:245和/或246的氨基酸序列(有或没有前导序列)，其分别给出mor208的vl和vh氨基酸序列。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有在seqidno:226中列出的轻链序列、或mor208的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr，例如，cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或在seqidno:227中列出的重链、或mor208的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr，例如，cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与有或没有前导序列的seqidno:245中列出的氨基酸序列相比，中间位使能性抗体的vl区含有一个或多个、通常是多个修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与有或没有前导序列的seqidno:246中列出的氨基酸序列的vh区的氨基酸序列相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与mor208或seqidno:226的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与mor208、或seqidno:227的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与mor208或seqidno:246的vh区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与mor208或seqidno:245的vl区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与mor208相比(例如，与seqidno:226或227的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由mor208特异性结合的、cd19的表位特异性结合，但特异性结合cd19，或者不含有mor208的cdr，和/或不与mor208竞争抗原结合，但与cd19特异性结合。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段具有包含seqidno:305的氨基酸序列的轻链和/或具有包含seqidno:306的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段包含cqfd中间位、变体3接头，和/或融合至中间位使能性抗cd19抗体(例如，seqidno:306)的重链。2.cd22在一些实施方案中，模板抗体为抗cd22抗体，例如，cd22的人或人源化抗体或小鼠抗体，如依帕珠单抗(epratuzumab)、或莫昔土莫单抗(moxetumomab)，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与cd22特异性结合。cd22(或分化簇-22)为属于凝集素的siglec家族的分子，例如通过ncbi登录号no.np_001762或uniprot标识符p20273识别。一方面，cd22在成熟b细胞的表面上发现，并且在较少程度上在一些未成熟的b细胞上发现。在某些方面，cd22是一种调节分子，其防止免疫系统的过度活化和自身免疫疾病的发展。在一个实施方案中，cd22的模板抗体与在具有seqidno:175的氨基酸序列的多肽或蛋白质、或具有由包含seqidno:176的核酸序列的多核苷酸编码的氨基酸序列的多肽或蛋白质上的一个或多个表位特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:177和/或seqidno:178的氨基酸序列(有或没有在各序列中通过序列内的氨基酸位置识别的前导序列)，其分别给出依帕珠单抗(与cd22例如成熟或恶性b细胞的cd22特异性结合的人源化单克隆抗体)的轻链和重链氨基酸序列，和/或包含seqidno:179和/或183的氨基酸序列(有或没有前导序列，其在各序列中通过序列内的氨基酸位置识别)，其分别给出依帕珠单抗的vl和vh氨基酸序列。依帕珠单抗轻链序列在seqidno:177中列出，其包含seqidno:177的氨基酸位置1-20中列出的前导序列。依帕珠单抗重链序列在seqidno:178中列出，其包含seqidno:178的氨基酸位置1-19中列出的前导序列。依帕珠单抗轻链可变(vl)区序列在seqidno:179中列出，其包含seqidno:179的氨基酸位置1-20中列出的前导序列。依帕珠单抗重链可变(vh)区序列在seqidno:183中列出，其包含seqidno:183的氨基酸位置1-19中列出的前导序列。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:177或seqidno:179中列出的轻链或vl序列的、或依帕珠单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:178或183中列出的重链或vh序列的、或依帕珠单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与有或没有前导序列的seqidno:179中列出的氨基酸序列相比，中间位使能性抗体的vl区含有一个或多个、通常是多个修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与有或没有前导序列的seqidno:183中列出的氨基酸序列相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与依帕珠单抗的或seqidno:177或179的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与依帕珠单抗的或seqidno:178或183的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与依帕珠单抗的vh区(例如，与seqidno:183的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与依帕珠单抗的vl区(例如，与seqidno:179的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与依帕珠单抗相比(例如，与seqidno:177或179或者seqidno:178或183的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由依帕珠单抗特异性结合的、cd22的表位特异性结合，但特异性结合cd22，或者不含有依帕珠单抗的cdr，和/或不与依帕珠单抗竞争抗原结合，但与cd22特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:65和/或seqidno:67的氨基酸序列(有或没有为seqidno:67的n-末端甲硫氨酸的前导序列/残基)，其分别给出莫昔土莫单抗(抗cd22小鼠单克隆抗体)的vl和vh氨基酸序列，和/或包含seqidno:66的氨基酸序列(有或没有为seqidno:66的n-末端甲硫氨酸的前导序列)，其给出莫昔土莫单抗的重链氨基酸序列。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:65中列出的vl序列的、或莫昔土莫单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:66或67的重链或vh序列的、或莫昔土莫单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与有或没有前导序列的seqidno:65列出的氨基酸序列或莫昔土莫单抗的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与有或没有前导序列的seqidno:67的氨基酸序列或莫昔土莫单抗的vh相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与莫昔土莫单抗的或seqidno:65的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与莫昔土莫单抗的或seqidno:66或67的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与莫昔土莫单抗的vh区(例如，与seqidno:67的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与莫昔土莫单抗的vl区(例如，与seqidno:65的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与莫昔土莫单抗相比(例如，与seqidno:65或66或67的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由莫昔土莫单抗特异性结合的、cd22的表位特异性结合，但特异性结合cd22，或者不含有莫昔土莫单抗的cdr，和/或不与莫昔土莫单抗竞争抗原结合，但与cd22特异性结合。3.cd23在一个实施方案中，模板抗体为抗cd23抗体，例如，cd23的人或人源化抗体或小鼠抗体，如鲁昔单抗(lumiliximab)，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与cd23特异性结合。cd23还称为fcεrii、或fcεrii，是ige、即参与过敏和对寄生虫的抗性的抗体同种型的“低亲和力”受体，并且在ige水平的调节中是重要的。cd23为c-型凝集素，例如通过ncbi登录号no.np_001193948.2或uniprot标识符p06734识别。cd23抗原为在多种造血细胞类型上表达的45-kdaii型跨膜糖蛋白。在一些方面中，cd23在成熟b细胞、活化的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、滤泡树突细胞、和血小板上表达。cd23是唯一不属于免疫球蛋白基因超家族的fcr。cd23的功能包括调节b细胞的ige产生和促进生发中心衍生的b细胞的存活。cd23的表达在正常活化的滤泡b细胞和cll细胞中高度上调。在一个实施方案中，cd23的模板抗体与在具有seqidno:172的氨基酸序列的多肽或蛋白质、或具有由包含seqidno:184的核酸序列的多核苷酸编码的氨基酸序列的多肽或蛋白质上的一个或多个表位特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:185和/或seqidno:190的氨基酸序列(有或没有可适用的对应于seqidno:185的氨基酸1-22和seqidno:190的氨基酸1-19的前导序列/残基)，其分别给出鲁昔单抗的vl和vh氨基酸序列。鲁昔单抗(还称为idec-152、p5e8、戈利昔单抗(gomiliximab)；biogenidec)是含有食蟹猴(cynomolgusmacaque)可变区和人恒定区的灵长类动物源化(primatized)抗cd23mab(igg1-κ)。它最初开发来抑制活化的人外周血b细胞产生ige；然而，后来它作为有效的抗cd23mab获得了赞赏。临床前数据表明，鲁昔单抗主要通过凋亡的内在途径(即，包括诱导抗凋亡蛋白bcl-2、bcl-xl和xiap的下调，激活bax和释放线粒体细胞色素c)介导其对cll细胞和cd23表达b细胞的抗肿瘤作用。当在异种移植模型中将鲁昔单抗与利妥昔单抗或氟达拉滨(fludarabine)组合时，在cd23表达b细胞系和原代cll细胞上也已经证明了协同细胞毒性。在46位重度预治疗的cll患者的i期临床试验中，鲁昔单抗作为单一药物显示出适度的临床活性。尽管没有观察到客观的完全反应(cr)或部分反应(pr)，但鲁昔单抗确实在52％的患者中减小了淋巴结肿大，在91％的患者中减少了外周血淋巴细胞计数。鲁昔单抗的安全情况表明，大多数不良事件(ae)限于1/2级。鲁昔单抗不是免疫抑制的，且未达到mtd(最大耐受剂量)。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:185中列出的vl序列的、或鲁昔单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:190中列出的vh序列的、或鲁昔单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与有或没有前导序列的在seqidno:185中列出的氨基酸序列或鲁昔单抗的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与有或没有前导序列的seqidno:190的氨基酸序列或鲁昔单抗的vh相比，vh区的中间位使能性抗体含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与鲁昔单抗的、或seqidno:185的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与鲁昔单抗的、或seqidno:190的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与鲁昔单抗的vh区(例如，与seqidno:190的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与鲁昔单抗的vl区(例如，与seqidno:185的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与鲁昔单抗相比(例如，与seqidno:185或190的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由鲁昔单抗特异性结合的、cd23的表位特异性结合，但特异性结合cd23，或者不含有鲁昔单抗的cdr，和/或不与鲁昔单抗竞争抗原结合，但与cd23特异性结合。4.cd33在一个实施方案中，模板抗体为抗cd33抗体，例如，cd33的人或人源化抗体或小鼠抗体，如吉妥珠单抗，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与cd33特异性结合。cd33(或分化簇-33)例如通过uniprot标识符p20138识别。一方面，cd33在骨髓细胞的表面上发现。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:224和/或seqidno:225的氨基酸序列(有或没有前导序列)，其分别给出吉妥珠单抗(mylotarg)(与cd33例如未成熟、成熟和恶性b细胞的cd33特异性结合的单克隆抗体)的轻链和重链氨基酸序列，和/或包含seqidno:243和/或245的氨基酸序列(有或没有前导序列)，其分别给出吉妥珠单抗的vl和vh氨基酸序列。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段具有包含seqidno:293的氨基酸序列的轻链和/或具有包含seqidno:294的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段包含cqfd中间位、变体1接头，和/或融合至中间位使能性吉妥珠单抗的重链(例如，seqidno:294)。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段具有包含seqidno:295的氨基酸序列的轻链和/或具有包含seqidno:296的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段包含cqfd中间位、变体2接头，和/或融合至中间位使能性吉妥珠单抗的重链(例如，seqidno:296)。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段具有包含seqidno:297的氨基酸序列的轻链和/或具有包含seqidno:298的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段包含cqfd中间位、变体3接头，和/或融合至中间位使能性吉妥珠单抗的重链(例如，seqidno:298)。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:224中列出的轻链序列的、或吉妥珠单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:225中列出的重链的、或吉妥珠单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与有或没有前导序列的seqidno:243给出的氨基酸序列相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与有或没有前导序列的seqidno:244给出的氨基酸序列的vh区的氨基酸序列相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与吉妥珠单抗的、或seqidno:224的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与吉妥珠单抗的、或seqidno:225的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与吉妥珠单抗或seqidno:244的vh区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与吉妥珠单抗或seqidno:243的vl区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与吉妥珠单抗相比(例如，与seqidno:224或225的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由吉妥珠单抗特异性结合的、cd33的表位特异性结合，但特异性结合cd33，或者不含有吉妥珠单抗的cdr，和/或不与吉妥珠单抗竞争抗原结合，但与cd33特异性结合。在一个实施方案中，本公开提供中间位使能性林妥珠单抗。在一个实施方案中，中间位使能性林妥珠单抗包含seqidno:289、290、291或292的重链。在一个实施方案中，中间位使能性林妥珠单抗包含seqidno:285、286、287或288的轻链。林妥珠单抗的原始氨基酸序列在seqidno:284(重链)和283(轻链)中提供作为参考。在一个实施方案中，模板抗体为抗cd33抗体例如cd33的人或人源化抗体或小鼠抗体如林妥珠单抗，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与cd33特异性结合。cd33(或分化簇-33)为例如通过uniprot标识符p20138识别。一方面，cd33在骨髓细胞的表面上发现。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:285-288和/或seqidno:289-292的氨基酸序列(有或没有以加下划线的残基示出的前导序列)，其分别给出林妥珠单抗(与cd33例如未成熟、成熟和恶性b细胞的cd33特异性结合的单克隆抗体)的轻链和重链氨基酸序列。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:284中列出的轻链序列的、或林妥珠单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:283的重链的、或林妥珠单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与林妥珠单抗的、或seqidno:285-288的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性，和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与林妥珠单抗、或seqidno:289-292的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与林妥珠单抗或seqidno:289-292的vh区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与林妥珠单抗或seqidno:285-288的vl区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与林妥珠单抗相比(例如，与seqidno:285-288或289-292的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由林妥珠单抗特异性结合的、cd33的表位特异性结合，但特异性结合cd33，或者不含有林妥珠单抗的cdr，和/或不与林妥珠单抗竞争抗原结合，但与cd33特异性结合。5.cd37在一个实施方案中，模板抗体为抗cd37抗体，例如，cd37的人或人源化抗体或小鼠抗体，如奥特乐土珠单抗(otlertuzumab)，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与cd37特异性结合。cd37，还称为gp52-40或tspan26，是跨膜4超家族的成员，还称为四跨膜蛋白家族。wo2011112978公开了cd37结合分子和其免疫缀合物，其公开的全部内容通过引用并入本文用于所有目的。在一个实施方案中，cd37的模板抗体与在具有seqidno:191的氨基酸序列的多肽或蛋白质、或具有由包含seqidno:192的核酸序列的多核苷酸编码的氨基酸序列的多肽或蛋白质上的一个或多个表位特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:193和/或seqidno:194的氨基酸序列，其各自给出奥特乐土珠单抗的vl和vh氨基酸序列。奥特乐土珠单抗(还称为betalutin或imgn529)靶向cd37，所述cd37具有与nhl亚型上的cd20相似的表达谱。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:193中列出的vl序列的、或奥特乐土珠单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:194中列出的vh序列的、或奥特乐土珠单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与如seqidno:193所示的氨基酸序列、或奥特乐土珠单抗的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与seqidno:194的氨基酸序列、或奥特乐土珠单抗的vh相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与奥特乐土珠单抗的、或seqidno:193的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与奥特乐土珠单抗的、seqidno:194的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与奥特乐土珠单抗的vh区(例如，与seqidno:194的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与奥特乐土珠单抗的vl区(例如，与seqidno:193的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与奥特乐土珠单抗相比(例如，与seqidno:193或194的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由奥特乐土珠单抗特异性结合的、cd37的表位特异性结合，但特异性结合cd37，或者不含有奥特乐土珠单抗的cdr，和/或不与奥特乐土珠单抗竞争抗原结合，但与cd37特异性结合。6.粘蛋白-1在一个实施方案中，模板抗体为抗粘蛋白-1抗体，例如，粘蛋白-1的人或人源化抗体或小鼠抗体，如hpam4-cide(还称为替坦司可利妥珠单抗)，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与粘蛋白1特异性结合。粘蛋白-1还称为粘蛋白1、细胞表面相关(muc1)、或多形性上皮粘蛋白(pem)，并且是由人中的muc1基因编码的粘蛋白，例如通过ncbi登录号no.np_001018021或uniprot标识符p15941识别。在一个实施方案中，粘蛋白-1的模板抗体与在具有seqidno:195的氨基酸序列的多肽或蛋白质、或具有由包含seqidno:196的核酸序列的多核苷酸编码的氨基酸序列的多肽或蛋白质上的一个或多个表位特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:197和/或seqidno:198的氨基酸序列，其分别示出hpam4-cide(还称为替坦司可利妥珠单抗)的vl和vh氨基酸序列。wo2010042562公开了其他粘蛋白-1抗体，其公开内容通过引用并入本文用于所有目的。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:197中示出的vl序列的、或hpam4-cide的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:198中示出的vh序列的、或hpam4-cide的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与有或没有前导序列的seqidno:197中示出的氨基酸序列、或hpam4-cide的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与有或没有前导序列的seqidno:198的氨基酸序列、或hpam4-cide的vh相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与hpam4-cide的、或seqidno:197的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与hpam4-cide的、或seqidno:198的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与hpam4-cide的vh区(例如，与seqidno:198的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与hpam4-cide的vl区(例如，seqidno:197的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与hpam4-cide相比(例如，与seqidno:197或198的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。seqidno:197示出hpam4-cide轻链可变(vl)区序列，seqidno:198示出hpam4-cide重链可变(hl)区序列。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由hpam4-cide特异性结合的、粘蛋白1的表位特异性结合，但特异性结合粘蛋白1，或者不含有hpam4-cide的cdr，和/或不与hpam4-cide竞争抗原结合，但与粘蛋白1特异性结合。7.促乳素受体在一个实施方案中，模板抗体为抗促乳素受体(prlr)抗体，例如，促乳素受体的人或人源化抗体或小鼠抗体，如lfa-102或002-h08，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与促乳素受体特异性结合。一方面，促乳素受体由染色体5p13-14上的基因编码，并且作为跨膜受体与促乳素分子相互作用。促乳素受体含有结合促乳素的胞外区、跨膜区、和胞质区。在一些实施方案中，模板抗体包含lfa-102的vl和/或vh氨基酸序列的氨基酸序列，所述lfa-102为igg1κ亚型的人源化单克隆抗体，并且以非配体竞争方式与prlr的推定的二聚化区域结合且抑制prl诱导的信号传导。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有lfa-102的vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或lfa-102的vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与lfa-102的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与lfa-102的vh相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与lfa-102的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与lfa-102的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与lfa-102的vh区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与lfa-102的vl区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与lfa-102相比，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由lfa-102特异性结合的、促乳素受体的表位特异性结合，但特异性结合促乳素受体，或者不含有lfa-102的cdr，和/或不与lfa-102竞争抗原结合，但与促乳素受体特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:208和/或seqidno:209的氨基酸序列，其分别示出002-h08的vl和vh氨基酸序列。申请公开no.us20120315276公开了包括002-h08的促乳素受体抗体，其公开内容通过引用并入本文用于所有目的。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:208中示出的vl序列的、或002-h08的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:209中所示的vh序列的、或002-h08的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与如seqidno:208所示的氨基酸序列、或002-h08的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与seqidno:209的氨基酸序列、002-h08的vh相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与002-h08的、或seqidno:208的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与002-h08的、或seqidno:209的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与002-h08的vh区(例如，与seqidno:209的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与002-h08的vl区(例如，与seqidno:208的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与002-h08相比(例如，与seqidno:208或209的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由002-h08特异性结合的、促乳素受体的表位特异性结合，但特异性结合促乳素受体，或者不含有002-h08的cdr，和/或不与002-h08竞争抗原结合，但与促乳素受体特异性结合。8.sdc-1在一个实施方案中，模板抗体为抗sdc-1抗体，例如sdc-1(还称为粘结蛋白聚糖1或cd138)的人或人源化抗体或小鼠抗体，如拉-英达西单抗(indatuximabravtansine)，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与sdc-1特异性结合。一方面，sdc-1为跨膜(i型)硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，并且是粘结蛋白聚糖蛋白聚糖家族的成员。粘结蛋白聚糖介导细胞结合、细胞信号传导、和细胞骨架组织，并且粘结蛋白聚糖受体是hiv-1tat蛋白的内化所需要的。粘结蛋白聚糖-1蛋白作为完整的膜蛋白起作用，并且通过其细胞外基质蛋白受体参与细胞增殖、细胞迁移和细胞基质相互作用。已经在多种不同的肿瘤类型中检测到改变的粘结蛋白聚糖-1表达。尽管该基因可能存在多种转录变体，但至今仅描述了两种的全长性质。这两种代表该基因的主要变体并且编码相同的蛋白质。在一个实施方案中，sdc-1的模板抗体与在具有seqidno:210的氨基酸序列的多肽或蛋白质上的一个或多个表位特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:211和/或seqidno:212的氨基酸序列，其分别示出拉-英达西单抗的vl和vh氨基酸序列。拉-英达西单抗(还称为bt-062、bt062、或b-b4)为sdc-1抗体。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:211所示的vl序列的、或拉-英达西单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:212的vh序列的、或拉-英达西单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与seqidno:211所示的氨基酸序列、或拉-英达西单抗的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与有或没有前导序列的seqidno:212的氨基酸序列、或拉-英达西单抗的vh相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与拉-英达西单抗的、或seqidno:211的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与拉-英达西单抗、seqidno:212的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与拉-英达西单抗的vh区(例如，与seqidno:212的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与拉-英达西单抗的vl区(例如，与seqidno:211的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与拉-英达西单抗相比(例如，与seqidno:211或212的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由拉-英达西单抗特异性结合的、sdc-1的表位特异性结合，但特异性结合sdc-1，或者不含有拉-英达西单抗的cdr，和/或不与拉-英达西单抗竞争抗原结合，但与sdc-1特异性结合。9.her-2在一个实施方案中，模板抗体为抗her-2抗体，例如her-2(还称为erbb2)的人或人源化抗体或小鼠抗体，如曲妥珠单抗或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些实施方案中，中间位使能性抗体与her-2特异性结合。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:303中示出的vl序列的、或曲妥珠单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:304中示出的vh序列的、或曲妥珠单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与曲妥珠单抗的氨基酸序列相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与曲妥珠单抗的氨基酸序列相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与曲妥珠单抗的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与曲妥珠单抗的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与曲妥珠单抗的vh区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与曲妥珠单抗的vl区的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与曲妥珠单抗相比，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由曲妥珠单抗特异性结合的、her-2的表位特异性结合，但特异性结合her-2，或者不含有曲妥珠单抗的cdr，和/或不与曲妥珠单抗竞争抗原结合，但与her-2特异性结合。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段具有包含seqidno:303的氨基酸序列的轻链和/或具有包含seqidno:304的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段包含cqfd中间位、变体3接头，和/或融合至中间位使能性曲妥珠单抗的重链(例如，seqidno:304)。10.egfr在一个实施方案中，模板抗体为抗egfr抗体，例如egfr的人或人源化抗体或小鼠抗体，如abt-806、扎妥昔单抗(zatuximab)，或具有这类抗体的重链、轻链、vh、或vl的抗体，或其功能性片段。在一些方面中，抗egfr模板抗体不是西妥昔单抗，不含有西妥昔单抗的全部或一些cdr，和/或不与西妥昔单抗竞争结合。在一个实施方案中，egfr的模板抗体与在具有seqidno:213的氨基酸序列的多肽或蛋白质、或具有由包含seqidno:214的核酸序列的多核苷酸编码的氨基酸序列的多肽或蛋白质上的一个或多个表位特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:215和/或seqidno:216的氨基酸序列，其分别示出为egfr抗体的abt-806(还称为mab806/414)的vl和vh氨基酸序列，和/或包含分别示出abt-806的轻链和重链序列的seqidno:217和seqidno:218的氨基酸序列。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:215中示出的vl序列的、或abt-806的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:216的vh序列的、或abt-806的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与seqidno:215所示的氨基酸序列或abt-806的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与seqidno:216的氨基酸序列、或abt-806的vh相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与abt-806的、或seqidno:215的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与abt-806的、seqidno:216的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与abt-806的vh区(例如，与seqidno:216的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与abt-806的vl区(例如，与seqidno:215的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与abt-806相比(例如，与seqidno:215或216的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由abt-806特异性结合的、egfr的表位特异性结合，但特异性结合egfr，或者不含有abt-806的cdr，和/或不与abt-806竞争抗原结合，但与egfr特异性结合。在一些实施方案中，模板抗体包含seqidno:219和/或seqidno:220的氨基酸序列，其分别示出扎妥昔单抗的vl和vh氨基酸序列，和/或含有seqidno:221和/或222的氨基酸序列，其示出扎妥昔单抗、即egfr抗体的轻链和重链序列。在一些方面中，中间位使能性抗体或片段具有seqidno:219中示出的vl序列的、或扎妥昔单抗的轻链或vl的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)，和/或seqidno:220的vh序列的、或扎妥昔单抗的重链或vh的cdr(即，一个或多个cdr例如cdr1、cdr2、和/或cdr3)。在一些方面中，与seqidno:219所示的氨基酸序列、或扎妥昔单抗的vl相比，中间位使能性抗体的vl区含有一处或多处、通常为多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰，和/或与seqidno:220的氨基酸序列、或扎妥昔单抗的vh相比，中间位使能性抗体的vh区含有一处或多处、例如多处修饰(其通常在框架区中)，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20处修饰。在一些实施方案中，中间位使能性抗体，在其轻链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-l1、fr-l2、fr-l3、和/或fr-l4内)，含有与扎妥昔单抗的、或seqidno:219的轻链框架区(或相应的一个或多个fr-l)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其重链框架区内(或在一个或多个这类区域内，例如，在fr-h1、fr-h2、fr-h3、和/或fr-h4内)，含有与扎妥昔单抗的、seqidno:220的重链框架区(或相应的一个或多个fr-h)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vh区内，含有与扎妥昔单抗的vh区(例如，与seqidno:220的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性；和/或在其vl区内，含有与扎妥昔单抗的vl区(例如，与seqidno:220的氨基酸序列)的至少为或至少约75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、或99％的同一性。在一些实施方案中，与扎妥昔单抗相比(例如，与seqidno:219或220的一个(或多个)cdr相比)，抗体在重链和/或轻链内的一个或多个、例如全部cdr内含有全部或至少95、96、97、98、或99％的同一性。在一些方面中，中间位使能性抗体不与由扎妥昔单抗特异性结合的、egfr的表位特异性结合，但特异性结合egfr，或者不含有扎妥昔单抗的cdr，和/或不与扎妥昔单抗竞争抗原结合，但与egfr特异性结合。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段具有包含seqidno:299的氨基酸序列的轻链和/或具有包含seqidno:300的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段包含cqfd中间位、变体1接头，和/或融合至西妥昔单抗。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段具有包含seqidno:301的氨基酸序列的轻链和/或具有包含seqidno:302的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，中间位使能性抗体或片段包含cqfd中间位、变体3接头，和/或融合至如i83e(kabat编号)取代的西妥昔单抗例如seqidno:302。中间位使能性抗体通常还包含恒定区，典型地是重链恒定区或轻链恒定区，其通常为人或部分人恒定区。在一些方面中，重链恒定区包括ch1或其一部分。在一些方面中，轻链恒定区包括cl或其一部分。在一些实施方案中，恒定区的部分足以使抗体能够例如以必需的结合亲和力与中间位结合。在一些方面中，恒定区为西妥昔单抗或曲妥珠单抗的恒定区。因此，在一些方面中，重链恒定区为一个或多个人igg1恒定区；在一些方面中，轻链恒定区为κ恒定链区。在其他实例中，恒定区可以包括其他同种型的那些，包括人(或其他生物体例如小鼠或鸡)igg1、igg2、igg3、igg4、iges、iga1、iga2、igd、或igm，并且可以包括κ或λ恒定区。因此，提供的中间位使能性抗体是通过其他igg例如人、小鼠、或鸡、或其他免疫球蛋白中的残基的突变生成的那些。换言之，本文提供的中间位使能性方法可以用于任何抗体，其包括iga、ige、igd、和igm以及来自产生抗体的任何生物体包括但不限于鸡、小鼠、大鼠、牛、兔、灵长类动物、和山羊。例如，人igg1、igg2、igg3、和igg4的第一恒定区(ch1)的序列在不在西妥昔单抗的中间位结合区内的残基处不同，这证实中间位使能性技术适用于除了西妥昔单抗的igg1以外的同种型。作为另一实例，igg1和igefab结构域的序列和结构比对说明了ige上中间位结合位点附近的残基。提供的用于单克隆抗体内的fab腔的中间位位点移植的方法可以用来产生用于中间位结合的独特的处理，并且与先前公开的技术一起使用并用于新生成的抗体。在某些实施方案中，中间位结合位点可以在先前存在的和所有未来的单克隆抗体上生成。还提供的是用于修饰中间位使能性抗体的方法，例如改变中间位使能性抗体的各种性质，包括与中间位的相互作用的方面，包括亲和力、亲合力、ph-依赖性，以及其他方面，包括抗体的药物代谢动力学(pk)和药效学(pd)。因此，还提供的中间位使能性抗体是根据那些方法、例如通过生成药效团结合模型来生成的那些经修饰的抗体，包括具有在以下f节中描述的任何一处或多处修饰的抗体。用作模板抗体从而生成中间位使能性抗体的抗体还是经修饰的抗体和其部分，例如covx-bodytm。因此，提供的中间位使能性抗体是covx-body，将其修饰成允许它们以例如本文所述的亲和力与提供的一个或多个中间位结合。还提供的是含有与中间位使能性抗体、例如任意本文所述的抗体结合的一个或多个中间位的复合物。还提供的是编码中间位使能性抗体的核酸，例如cdna和rna分子，以及含有其的载体和文库，以及它们的使用的方法，包括选择和表达方法，以及使用这类构建体生成转基因动物的方法。下表示出本申请中参考的其他接头和中间位使能性抗体的序列。ii.用于生成自交联抗体的组合物和方法a.核酸、载体、和含有其的细胞还提供的是分离的编码任何本文所述的抗体的核酸。在一些实施方案中，核酸另外包含适用于表达编码任何前述自交联抗体的核酸的载体。在又一具体方面，载体为适用于表达所述核酸的宿主细胞。在又一具体方面，宿主细胞为真核细胞或原核细胞。在又一具体方面，真核细胞为哺乳动物细胞，例如中国仓鼠卵巢(cho)或hek-293，和其变体。在一些实施方案中，核酸另外包含编码游离中间位的核苷酸序列。在一些实施方案中，第一核酸包含编码自交联抗体的核苷酸序列，第二核酸包含编码游离中间位的核苷酸序列。游离中间位可以包含任何本文所述的环肽，包括例如任意的seqidno:1、2、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、186、187、188、189、或207，或源自其的环肽。在一些实施方案中，游离中间位能够结合由核酸编码的自交联抗体上的中间位结合位点。抗体或其抗原结合片段，可以使用本领域公知的方法例如通过包含以下的过程制备：在适于产生这类抗体或片段、和恢复抗体或片段的条件下，培养以适于表达的形式含有编码任何前述自交联抗体或抗原结合片段的核酸的宿主细胞。在一些实施方案中，可以使用重组方法产生自交联抗体。对于抗-抗原的抗体的重组生产，可以将编码抗体的核酸分离并插入可复制载体用于进一步克隆(dna的扩增)或用于表达。可以将编码抗体的dna容易地分离并使用常规步骤测序(例如，通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。可用很多载体，包括例如pcep4载体、病毒载体、逆转录病毒载体、慢病毒载体、或γ逆转录病毒载体。载体组分通常包括但不限于以下的一种或多种：信号序列、复制起点、一种或多种标记基因、增强子元件、启动子、和转录终止序列。1.多顺反子表达载体在一些实施方案中，表达载体为能够共表达自交联抗体和游离中间位两者的双顺反子、三顺反子、或多顺反子载体(polycistronicvector)(也称为multicistronicvector)。在一些实施方案中，编码游离中间位的核苷酸序列和编码自交联抗体的核苷酸序列可操作地连接或由编码自裂解肽的核苷酸序列分隔。在一些实施方案中，它们由编码引起核糖体跳跃的肽的核苷酸序列例如小核糖核酸病毒2a核糖体跳跃肽(picornavirus2aribosomalskippeptide)或t2a肽分隔。在一些实施方案中，编码游离中间位的系列核酸和编码自交联抗体的系列核酸可操作地连接或由内部核糖体进入位点(ires)分隔。在一些实施方案中，ires序列前的基因与ires序列后的基因相比以更高的水平表达。在一些实施方案中，可以有利的是将编码游离中间位的核苷酸序列置于ires序列前，并将编码自交联抗体的核苷酸序列置于ires序列后。该安排可以允许与自交联抗体相比，游离中间位肽的过量的表达，由此减少或防止抗体在生产、分离期间和/或在贮存期间自交联。2.信号序列组分在一些实施方案中，自交联抗体可以不仅直接地、而且作为与异源多肽的融合多肽来重组地生产，所述异源多肽可以为在成熟蛋白或多肽的n末端具有特异性切割位点的信号序列或其他多肽。优选的异源信号序列为由宿主细胞识别和处理的(例如，由信号肽酶剪切)的一种异源信号序列。对于不识别和处理天然抗体信号序列的原核宿主细胞，信号序列由选自例如碱性磷酸酶、青霉素酶、lpp、或热稳定肠毒素ii前导序列的组的原核信号序列取代。对于酵母分泌，天然信号序列可以由例如以下取代：酵母转化酶前导序列、因子前导序列(包括酵母菌属(saccharomyces)和克鲁维酵母菌属(kluyveromyces)α-因子前导序列)、或酸性磷酸酶前导序列、白色念珠菌(c.albicans)葡糖淀粉酶前导序列、或wo90/13646中记述的信号。在哺乳动物细胞表达中，可用哺乳动物信号序列以及病毒分泌前导序列，例如单纯疱疹gd信号。3.复制起点表达和克隆载体两者通常都含有使得载体能够在一种或多种选择的宿主细胞中复制的核酸序列。在克隆载体中，该序列可以是使得载体能够独立于宿主染色体dna复制的序列，并且可以包括复制起点或自主复制序列。对于各种细菌、酵母、和病毒，这类序列是广泛公知的。来自质粒pbr322的复制起点适用于大多数革兰氏阴性菌，2μ质粒起点适用于酵母，各种病毒起点(sv40、多瘤、腺病毒、vsv或bpv)用于哺乳动物细胞中的克隆载体。通常，尽管sv40起点因为含有早期启动子而可以使用，但是哺乳动物表达载体不需要复制起点组分。4.选择组分表达和克隆载体可含有选择基因，也称为选择性标记。典型的选择基因编码以下蛋白质：(a)赋予对抗生素或其他毒素例如氨苄青霉素、新霉素、甲氨蝶呤、或四环素的抗性，(b)补偿营养缺陷型缺陷，或(c)提供从复合培养基无法获得的关键营养素，例如，杆菌(bacilli)的编码d-丙氨酸消旋酶的基因。选择方案的一个实例利用药物来阻止宿主细胞的生长。那些用异源基因成功转化的细胞产生赋予抗药性的蛋白质，因此在选择方案中存活。这类显性选择的实例使用药物新霉素、霉酚酸和潮霉素。哺乳动物细胞的合适的选择性标记的其他实例是使得能够识别足以摄取编码抗体的核酸的那些，例如dhfr、谷氨酰胺合成酶(gs)、胸苷激酶、金属硫蛋白-i和-ii，优选灵长类金属硫蛋白基因、腺苷脱氨酶、鸟氨酸脱羧酶等。例如，通过在含有甲氨蝶呤(mtx)、即dhfr的竞争性拮抗剂的培养基中培养转化体来识别用dhfr基因转化的细胞。在这些条件下，dhfr基因与任何其他共转化的核酸一起扩增。可以使用内源性dhfr活性缺陷的中国仓鼠卵巢(cho)细胞系(例如，atcccrl-9096)。可选地，通过在含有l-甲硫氨酸亚砜亚胺(l-methioninesulfoximine，msx)、即gs的抑制剂的培养基中培养转化体来识别用gs基因转化的细胞。在这些条件下，gs基因与任何其他共转化的核酸一起扩增。gs选择/扩增系统可以与上述dhfr选择/扩增系统组合使用。可选地，宿主细胞(特别是含有内源dhfr的野生型宿主)用编码目标抗体的dna序列、野生型dhfr基因转化或共转化，并且另一选择性标记例如氨基糖苷3'-磷酸转移酶(aph)可以通过在含有选择性标记的选择试剂例如氨基糖苷类抗生素如卡那霉素、新霉素或g418的培养基中的细胞生长来选择。参见美国专利no.4,965,199。用于酵母的合适的选择基因是存在于酵母质粒yrp7中的trp1基因(stinchcomb等人,nature,282:39(1979))。trp1基因为缺乏在色氨酸中生长的能力的酵母的突变株例如atccno.44076或pep4-1提供选择标记。jones,genetics,85:12(1977)。然后酵母宿主细胞基因组中trp1损伤的存在提供了在不存在色氨酸的情况下通过生长检测转化的有效环境。类似地，leu2-缺陷型酵母菌株(atcc20,622或38,626)由携带leu2基因的已知质粒补偿。另外，源自1.6μm环状质粒pkd1的载体可用于克鲁维酵母菌属酵母的转化。可选地，对于乳酸克鲁维酵母(k.lactis)，报道了用于大规模生产重组小牛凝乳酶的表达系统。vandenberg,bio/technology,8:135(1990)。还公开了用于通过克鲁维酵母菌属的工业菌株分泌成熟重组人血清白蛋白的稳定的多拷贝表达载体。fleer等人,bio/technology,9:968-975(1991)。5.启动子组分表达和克隆载体通常含有由宿主生物体识别并与编码抗体的核酸可操作地连接的启动子。在一些实施方案中，载体包含控制自交联抗体的转录的一启动子。在一些实施方案中，载体包含与编码自交联抗体和一个或多个游离中间位两者的核酸的序列可操作地连接的一启动子。在另一实施方案中，载体包含编码与第一启动子可操作地连接的重组中间位使能性抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列和编码与第二启动子可操作地连接的游离中间位的核苷酸序列。第一和第二启动子可以相同或不同。在一些实施方案中，以不同的水平表达游离中间位和自交联抗体可以是有利的。例如，以比自交联抗体更高的水平表达游离中间位来防止生产、分离、或贮存期间的自交联可以是有利的。因此，在一些实施方案中，一启动子可以是比另一更强的启动子，可以导致更高的转录起始速率，或具有对rna聚合酶更高的亲和力。在一些实施方案中，一个或两个启动子为条件型启动子。适用于原核宿主的启动子包括phoa启动子、β-内酰胺酶和乳糖启动子系统、碱性磷酸酶启动子、色氨酸(trp)启动子系统、和杂合启动子例如tac启动子。然而，其他已知的细菌启动子是合适的。用于细菌系统的启动子可含有与编码抗体的dna可操作地连接的夏因-达尔加诺(shine-dalgarno，s.d.)序列。对于真核生物，启动子序列是已知的。事实上，所有真核基因均具有位于转录起始位点上游约25至30个碱基的富含at的区域。在很多基因的转录起始上游70至80个碱基处发现的另一序列是cncaat区域，其中n可以为任何核苷酸。在大多数真核基因的3'端是aataaa序列，其可以是将polya尾添加至编码序列的3'端的信号。所有这些序列都适合插入真核表达载体中。用于酵母宿主的合适的启动子序列的实例包括3-磷酸甘油酸激酶或其他糖酵解酶的启动子，所述其他糖酵解酶例如烯醇酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、己糖激酶、丙酮酸脱羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸异构酶、3-磷酸甘油酸变位酶、丙酮酸激酶、丙糖磷酸异构酶、磷酸葡萄糖异构酶和葡萄糖激酶。其他酵母启动子是具有受生长条件控制的转录的额外优点的诱导型启动子，为以下的启动子区域：醇脱氢酶2、异细胞色素c、酸性磷酸酶、与氮代谢相关的降解酶、金属硫蛋白、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、和负责麦芽糖和半乳糖利用的酶。用于酵母表达的合适的载体和启动子在ep73,657中进一步描述。酵母增强子也与酵母启动子一起有利地使用。从哺乳动物宿主细胞中载体的抗体转录可以例如受以下启动子控制：所述启动子由例如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(例如腺病毒2)、牛乳头瘤病毒，禽肉瘤病毒、巨细胞病毒(cmv)、逆转录病毒、乙型肝炎病毒、猿猴病毒40(sv40)等病毒的基因组获得，或来自异源哺乳动物启动子，例如肌动蛋白启动子或免疫球蛋白启动子，来自热休克启动子，条件是这类启动子与宿主细胞系统兼容。sv40病毒的早期和晚期启动子作为也含有sv40病毒复制起点的sv40限制性片段来方便地获得。人巨细胞病毒的立早启动子(immediateearlypromoter)作为hindiiie限制性片段方便地获得。用于使用牛乳头瘤病毒作为载体在哺乳动物宿主中表达dna的系统在美国专利no.4,419,446中公开。该系统的改进在美国专利no.4,601,978中描述。还参见reyes等人,nature297:598-601(1982)关于在来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶启动子的控制下小鼠细胞中人β-干扰素cdna的表达。可选地，劳斯肉瘤病毒长末端重复、pgk、ef1α、nse、ubc、cagg、突触蛋白、β-肌动蛋白、或gfap可以用作启动子。在一些实施方案中，表达受条件型启动子、增强子或反式激活蛋白的控制。在一些实施方案中，自交联抗体的表达受条件型启动子、增强子、或反式激活蛋白的控制，游离中间位的表达受组成型活性启动子(constitutivelyactivepromoter)控制。作为示例性优点，这类实施方案可以允许控制产生的自交联抗体的量、表达的时间、以及自交联抗体与游离中间位的比。在一些实施方案中，自交联抗体的表达受组成型活性启动子、增强子、或反式激活蛋白的控制，游离中间位的表达受条件型启动子的控制。作为示例性优点，这类实施方案可以允许仅在需要时表达游离中间位从而在生产、分离、或贮存期间调节抗体自交联。在一些实施方案中，条件型启动子、增强子或反式激活蛋白为诱导型启动子、增强子或反式激活蛋白，阻抑型启动子、增强子或反式激活蛋白，或者组织特异性启动子、增强子或反式激活蛋白。在一些实施方案中，本文所述的任何肽或核酸的表达可以通过用调节因子例如强力霉素、四环素或其类似物处理细胞来外部控制。四环素的类似物包括例如，金霉素、土霉素、去甲基氯-四环素、甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺四环素。在一些实施方案中，诱导性转录和/或表达可以使用反式激活蛋白以及反式激活蛋白诱导的启动子来实施。在一些实施方案中，这类反式激活蛋白诱导的启动子包含用于增强或抑制目标转基因或核酸的转录的控制元件。控制元件在不限制的情况下包括操纵子、增强子和启动子。在一些实施方案中，反式激活蛋白诱导型启动子当与反式激活蛋白结合时为转录活性的，所述反式激活蛋白反过来在特定的一组条件下、例如在存在或不存在化学信号的特定组合的情况下例如通过例如选自前述列表中的调节因子来激活。反式激活蛋白诱导的启动子可为本文提及的任何启动子，其已修饰从而并入反式激活蛋白结合序列，例如几个tet-操纵子序列，例如3、4、5、6、7、8、9、或10个tet-操纵子序列。在一些实施方案中，tet-操纵子序列是串联的。在调节因子的存在下诱导表达的转录调节子结构域的具体实例包括但不限于在以下转录调节子中发现的转录调节子结构域：tet-on转录调节子；以及tet-onadvanced转录调节子和tet-on3g转录调节子；其全部可从clontechlaboratories,mountainview,ca获得。在不存在调节因子的情况下诱导表达的转录调节子结构域的具体实例包括但不限于在以下转录调节子中发现的转录调节子结构域：tet-off转录调节子和tet-offadvanced转录调节子，这两者都可从clontechlaboratories,mountainview,ca获得。这些系统可以根据本领域广泛公知的、并且对本领域普通技术人员将是熟悉的过程调整和使用。在一些实施方案中，反式激活蛋白诱导的启动子包含与抑制性核酸分子可操作地连接的多种反式激活蛋白结合序列。反式激活蛋白可以由核酸序列提供，所述核酸序列在相同的表达载体中或在不同的表达载体中，包含与编码反式激活蛋白的序列可操作地连接的调节因子依赖性启动子。术语“不同的表达载体”旨在包括用于核酸的递送的任何运载体(vehicle)，例如，病毒、质粒、黏端质粒或转座子。用于所述核酸序列的合适的启动子包括例如，组成型、调节型、组织特异性或遍在启动子，其可以为细胞、病毒或合成来源，例如cmv、rsv、pgk、ef1α、nse、突触蛋白、β-肌动蛋白、gfap。根据一些实施方案的示例性反式激活蛋白为rtta-oct.2反式激活蛋白，其由rtta2-m2的dna结合结构域和oct-2q(q→a)激活结构域组成。根据一些实施方案的另一示例性反式激活蛋白为rtta-oct.3反式激活蛋白，其由tet-阻抑蛋白(e.coli)的dna结合结构域和oct-2q(q→a)激活结构域组成。两者都在专利申请wo2007/004062中描述。6.增强子元件组分通过高等真核生物对编码本发明的抗体的dna的转录通常通过将增强子序列插入载体来增加。很多增强子序列目前已知来自哺乳动物基因(珠蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、甲胎蛋白、和胰岛素)。然而，通常将使用来自真核细胞病毒的增强子。实例包括复制起点(bp100-270)的后侧的sv40增强子、巨细胞病毒早期启动子增强子、复制起点后侧的多瘤增强子、和腺病毒增强子。还参见yaniv,nature297:17-18(1982)关于激活真核启动子的增强元件。可以将增强子在编码抗体的序列的5'或3'位置处剪接至载体中，但优选位于自启动子的5'位点处。7.转录终止组分用于真核宿主细胞(酵母、真菌、昆虫、植物、动物、人、或来自其他多细胞生物体的具核细胞)的表达载体还将含有终止转录和稳定mrna所需要的序列。这类序列可从真核或病毒dna或cdna的通常是5'有时是3'的非翻译区获得。这些区域在编码抗体的mrna的非翻译部分中含有转录为聚腺苷酸化片段的核苷酸区段。一种有用的转录终止组分为牛生长激素聚腺苷酸化区域。参见wo94/11026和本文公开的表达载体。8.宿主细胞的选择和转化用于克隆或表达本文载体中的dna的合适的宿主细胞为上述原核生物、酵母、或高等真核生物细胞。用于该目的的合适的原核生物包括真细菌，例如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如，肠杆菌科(enterobacteriaceae)例如埃希氏菌属(escherichia)如大肠杆菌(e.coli)、肠杆菌属(enterobacter)、欧文氏菌属(erwinia)、克雷伯氏菌属(klebsiella)、变形杆菌属(proteus)、沙门氏菌属(salmonella)如肠道沙门氏菌(salmonellatyphimurium)、沙雷氏菌属(serratia)如粘质沙雷菌(serratiamarcescans)、和志贺氏菌属(shigella)、以及杆菌属(bacilli)例如枯草芽孢杆菌(b.subtilis)和地衣芽孢杆菌(b.licheniformis)(例如，在1989年4月12日公开的dd266,710中公开的地衣芽孢杆菌41p)、假单胞菌属(pseudomonas)例如绿脓杆菌(p.aeruginosa)、和链霉菌属(streptomyces)。一种优选的大肠杆菌克隆宿主为大肠杆菌294(atcc31,446)，尽管其他菌株例如大肠杆菌b、大肠杆菌x1776(atcc31,537)、和大肠杆菌w3110(atcc27,325)是合适的。这些实例是示例性的而不是限制性的。全长抗体、抗体融合蛋白、和抗体片段可以在细菌中产生，特别是当不需要糖基化和fc效应子功能时，例如当治疗性抗体缀合至本身在肿瘤细胞破坏中显示有效性的细胞毒性剂(例如毒素)时。全长抗体在循环中具有更长的半衰期。大肠杆菌中的生产更快，且更具成本效益。对于抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如美国专利no.5,648,237(carter等人)、美国专利no.5,789,199(joly等人)、美国专利no.5,840,523(simmons等人)，其描述了用于优化表达和分泌的翻译起始区(tir)和信号序列。还参见charlton,methodsinmolecularbiology,vol.248(b.k.c.lo,编，humanapress,totowa,n.j.,2003),pp.245-254，其描述抗体片段在大肠杆菌中的表达。表达后，可以将抗体从大肠杆菌细胞糊(cellpaste)中以可溶级分(fraction)分离，并且可以根据同种型通过例如蛋白a或g柱纯化。最终纯化可以与用于纯化例如在cho细胞中表达的抗体的过程类似地进行。除原核生物外，真核微生物例如丝状真菌或酵母是编码抗体的载体的合适的克隆或表达宿主。酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)或普通面包酵母(baker'syeast)是低等真核宿主微生物中最常用的。然而，多种其他属、种、和菌株通常是可得的并且在本文中有用，例如粟酒裂殖酵母(schizosaccharomycespombe)；克鲁维酵母属(kluyveromyces)宿主例如，乳酸克鲁维酵母、脆壁克鲁维酵母(k.fragilis)(atcc12,424)、保加利亚克鲁维酵母(k.bulgaricus)(atcc16,045)、魏氏克鲁维酵母(k.wickeramii)(atcc24,178)、瓦尔特克鲁维酵母(k.waltii)(atcc56,500)、果蝇克鲁维酵母(k.drosophilarum)(atcc36,906)、耐热克鲁维酵母(k.thermotolerans)、和马克斯克鲁维酵母(k.marxianus)；耶氏酵母属(yarrowia)(ep402,226)；毕赤酵母(pichiapastoris)(ep183,070)；假丝酵母属(candida)；里氏木霉(trichodermareesia)(ep244,234)；粗糙脉孢菌(neurosporacrassa)；许旺酵母属(schwanniomyces)例如西方许旺酵母(schwanniomycesoccidentalis)；和丝状真菌例如，脉孢菌属(neurospora)、青霉菌属(penicillium)、弯颈霉属(tolypocladium)、和曲霉菌属(aspergillus)宿主例如构巢曲霉(a.nidulans)和黑曲霉(a.niger)。关于讨论酵母和丝状真菌用于生产治疗性蛋白质的综述，参见例如gerngross,nat.biotech.22:1409-1414(2004)。可以选择某些真菌和酵母菌株，其中糖基化途径已经“人源化”，导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见例如li等人,nat.biotech.24:210-215(2006)(描述毕赤酵母中糖基化途径的人源化)；和gerngross等人，同上。用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也源自多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已经识别了许多杆状病毒株和变体以及来自例如草地夜蛾(spodopterafrugiperda)(毛虫)、埃及斑蚊(aedesaegypti)(蚊子)、白纹伊蚊(aedesalbopictus)(蚊子)、黑腹果蝇(drosophilamelanogaster)(果蝇)、和家蚕(bombyxmori)等的宿主的相应的许可昆虫宿主细胞。用于转染的多种病毒株是公众可获得的，例如，苜蓿银纹夜蛾(autographacalifornica)npv的l-1变体和家蚕npv的bm-5株，并且这些病毒可以根据本发明用作本文的病毒，特别是用于草地夜蛾细胞的转染。棉花、玉米、马铃薯、大豆、矮牵牛、番茄、浮萍(leninaceae)、苜蓿(蒺藜苜蓿(m.truncatula))和烟草的植物细胞培养物也可用作宿主。参见例如，美国专利nos.5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978、和6,417,429(描述用于在转基因植物中产生抗体的plantibodiestm技术)。脊椎动物细胞可用作宿主，并且脊椎动物细胞在培养物(组织培养物)中的繁殖已成为常规过程。有用的哺乳动物宿主细胞系的实例为通过sv40转化的猴肾cv1系(cos-7，atcccrl1651)；人胚胎肾细胞系(293细胞或hek-293细胞，包括亚克隆用来在悬浮培养中生长的细胞，graham等人,j.genvirol.36:59(1977)，或其他变种包括freestyletm293-f细胞(invitrogen,carlsbad,ca))；小仓鼠肾细胞(bhk,atccccl10)；小鼠支持细胞(tm4,mather,biol.reprod.23:243-251(1980))；猴肾细胞(cv1atccccl70)；非洲绿猴肾细胞(vero-76,atcccrl-1587)；人宫颈癌细胞(hela,atccccl2)；犬肾细胞(mdck,atccccl34)；水牛大鼠肝细胞(brl3a,atcccrl1442)；人肺细胞(w138,atccccl75)；人肝细胞(hepg2,hb8065)；小鼠乳腺肿瘤(mmt060562,atccccl51)；tri细胞(mather等人,annalsn.y.acad.sci.383:44-68(1982))；mrc5细胞；fs4细胞；和人肝细胞瘤细胞系(hepg2)。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(cho)细胞，包括dhfr-cho细胞(urlaub等人,proc.natl.acad.sci.usa77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系如ns0和sp2/0。对于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如yazaki和wu,methodsinmolecularbiology,vol.248(b.k.c.lo,编,humanapress,totowa,n.j.,2003),pp.255-268。用上述表达或克隆载体转化宿主细胞用于抗体生产，并在适当修饰的常规营养培养基中培养用于诱导启动子、选择转化体、或扩增编码所需序列的基因。9.培养宿主细胞用于产生自交联抗体的宿主细胞可以在多种培养基中培养。商购可得的培养基例如ham'sf10(sigma)、最低基础培养基(minimalessentialmedium，mem),(sigma)、rpmi-1640(sigma)、和杜尔贝科改良伊格尔培养基(dulbecco'smodifiedeagle'smedium,dmem),(sigma)适用于培养宿主细胞。另外，以下中描述的任何培养基可以用作用于宿主细胞的培养基：ham等人,meth.enz.58:44(1979)，barnes等人,anal.biochem.102:255(1980)，美国专利nos.4,767,704；4,657,866；4,927,762；4,560,655；或5,122,469；wo90/03430；wo87/00195；或美国再颁专利30,985。任何这些培养基可以根据需要补充激素和/或其他生长因子(如胰岛素、转铁蛋白、或表皮生长因子)、盐(如氯化钠、钙、镁、和磷酸盐)、缓冲液(如hepes)、核苷酸(如腺苷和胸苷)、抗生素(如gentamycintm药物)、微量元素(定义为通常以微摩尔范围内的终浓度存在的无机化合物)、和葡萄糖或等同的能量来源。任何其他必需的补充剂也可以以本领域技术人员已知的适当浓度包括在内。培养条件例如温度、和ph等，是先前与选择用于表达的宿主细胞使用的那些，并且对于本领域普通技术人员是显而易见的。b.抗体的纯化当使用重组技术时，抗体可以在细胞内、壁膜间隙中产生，或直接分泌至培养基中。如果抗体在细胞内产生，作为第一步，通过离心或超滤除去颗粒碎片，即宿主细胞或裂解片段。carter等人,bio/technology10:163-167(1992)描述了用于分离分泌至大肠杆菌的壁膜间隙的抗体的过程。简言之，将细胞糊在乙酸钠(ph3.5)、edta、和苯基甲基磺酰氟(pmsf)的存在下经约30分钟解冻。细胞碎片可以通过离心除去。当抗体分泌至培养基中时，通常首先使用商购可得的蛋白质浓缩过滤器例如amicon或milliporepellicon超滤单元浓缩来自这些表达系统的上清液。蛋白酶抑制剂例如pmsf可以包括在任何前述步骤中从而抑制蛋白水解，并且可以包括抗生素从而防止外来污染物的生长。从细胞制备的抗体组合物可以使用例如羟基磷灰石色谱法、疏水相互作用色谱法、凝胶电泳法、透析法、和亲和色谱法来纯化，其中亲和色谱法是通常优选的纯化步骤之一。蛋白a作为亲和配体的适合性取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白fc结构域的种类和同种型。蛋白a可用于纯化基于人γ1、γ2或γ4重链的抗体(lindmark等人,j.immunol.meth.62:1-13(1983))。对于所有小鼠同种型和人γ3，推荐蛋白g(guss等人,emboj.5:15671575(1986))。亲和配体连接的基质通常是琼脂糖，但可用其他基质。机械上稳定的基质例如可控孔度玻璃(controlledporeglass)或聚(苯乙烯二乙烯基)苯允许比琼脂糖可以实现的更快的流速和更短的加工时间。当抗体包含ch3结构域时，bakerbondabxtm树脂(j.t.baker,phillipsburg,n.j.)可用于纯化。用于蛋白质纯化的其他技术，例如离子交换柱上的分馏、乙醇析出、反相hplc、二氧化硅上的色谱、肝素上的色谱、阴离子或阳离子交换树脂(例如聚天冬氨酸柱)上的sepharosetm色谱、色谱聚焦、sds-page、和硫酸铵析出，根据待回收的抗体，也是可用的。通常，用于制备用于研究、试验、和临床的抗体的各种方法学在本领域中是既定的，与上述方法学一致和/或本领域技术人员认为对于特定目标抗体是合适的。c.包含自交联抗体-试剂缀合物的组合物在某些实施方案中，自交联抗体以治疗有效量缀合至一种或多种治疗剂或诊断剂例如成像剂、治疗有效剂或化合物，或两者。提供的是这类复合物，在一些实施方案中，其包含多个中间位、一个或多个接头、和一种或多种试剂。本公开考虑将治疗或诊断(例如成像)剂或化合物缀合至中间位或其变体、接头、和/或抗体从而治疗、预防、诊断、或监测疾病或病症。一方面，自交联抗体与试剂的这种缀合提供了高度通用的平台技术，其将显著改善基于mab的治疗学和成像方法从而治疗和检测疾病。可以通过本领域内已知的任何方式缀合试剂。在一些实施方案中，试剂缀合至赖氨酸、酪氨酸、谷氨酸、天然氨酸、甲酰甘氨酸或醛标签、非天然氨基酸等。甲酰甘氨酸或醛标签可包含可由甲酰甘氨酸生成酶(fge)识别和靶向从而生成反应性醛基的6-氨基酸(lctpsr；seqidno:247)或13-氨基酸(lctpsrgslftgr，seqidno:248)序列。反应性醛基可用于包括将中间位缀合至试剂的子序列反应。参见carrico等人,naturechemicalbiology3,321-322(2007)。诊断剂和治疗剂包括在相关领域中已知的任何这类药剂。在多种成像剂中的是荧光物质和发光物质，包括但不限于通常称为“染料”、“标记”、或“指示剂”的各种有机或无机小分子。实例包括荧光素、罗丹明、吖啶染料、alexa染料、和花青染料。可以根据本公开的实施方案用作成像剂的酶包括但不限于，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶，β-葡糖醛酸糖苷酶(β-glucoronidase)或β-内酰胺酶。这些酶可以与色素原、荧光化合物或发光化合物组合使用从而生成可检测的信号。根据本公开的实施方案可以用作成像剂的放射性物质包括但不限于，18f、32p、33p、45ti、47sc、52fe、59fe、62cu、64cu、67cu、67ga、68ga、77as、86y、90y、89sr、89zr、94tc、94tc、99mtc、99mo、105pd、105rh、111ag、111in、123i、124i、125i、131i、142pr、143pr、149pm、153sm、154-1581gd、161tb、166dy、166ho、169er、175lu、177lu、186re、188re、189re、194ir、198au、199au、211at、211pb、212bi、212pb、213bi、223ra和225ac。根据本公开的实施方案可以用作其他成像剂的顺磁性离子包括但不限于，过渡金属和镧系金属(例如具有21-29、42、43、44、或57-71的原子序数的金属)的离子。这些金属包括cr、v、mn、fe、co、ni、cu、la、ce、pr、nd、pm、sm、eu、gd、tb、dy、ho、er、tm、yb和lu的离子。当成像剂是放射性金属或顺磁性离子时，试剂可以与另一长尾试剂反应，所述长尾试剂具有长尾部，该尾部具有附接于长尾部的一个或多个螯合基团用于结合这些离子。长尾部可以是聚合物，例如聚赖氨酸、多糖、或其他衍生或可衍生的具有侧基的链，其中金属或离子可以添加至该侧基而用于结合。根据本公开可以使用的螯合基团的实例包括但不限于，乙二胺四乙酸(edta)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、dota、nota、neta、teta、卟啉、聚胺、冠醚、双-缩氨基硫脲、聚肟、和类似的基团。螯合物通常通过基团与psma抗体或功能性抗体片段连接，所述基团使得能够在最小的免疫反应性损失和最小的聚集和/或内部交联的情况下形成与分子的键。当与本文所述的抗体和载体一起使用时，相同的螯合物在与非放射性金属例如锰、铁和钆络合时可用于mri。大环螯合物例如nota、dota、和teta分别与各种金属和放射性金属一起使用，所述金属和放射性金属分别包括但不限于镓、钇和铜的放射性核素。可以使用其它环形螯合物例如大环聚醚，其对于稳定地结合核素例如用于rait的223ra是有益的。在某些实施方案中，螯合部分可用于将pet成像剂例如al-18f复合物连接至靶向分子来用于pet分析。示例性治疗剂包括但不限于，药物、化学治疗剂、治疗性抗体和抗体片段、毒素、放射性同位素、酶(例如，在肿瘤部位将前体药物裂解为细胞毒性剂的酶)、核酸酶、激素、免疫调节剂、反义寡核苷酸、rnai分子(例如，sirna或shrna)、螯合剂、硼化合物、光活性剂和染料。治疗剂还可包括与螯合剂结合的金属、金属合金、金属间或核-壳纳米颗粒，其作为辐射敏化剂从而使靶细胞与健康细胞相比对放射疗法更敏感。另外，治疗剂可以包括用于mri造影剂的顺磁性纳米颗粒(例如磁铁矿或fe3o4)，并且可以与其他类型的疗法(例如，光动力学和高温疗法以及成像(例如荧光成像(au和cdse))一起使用。化学治疗剂本质上通常是细胞毒性或细胞抑制性的，并且可以包括烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂激素疗法、靶向疗法和免疫疗法。在一些实施方案中，根据本公开的实施方案可以用作治疗剂的化学治疗剂包括但不限于，13-顺-视黄酸、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素-d、阿霉素、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗、阿利维a酸(alitretinoin)、全反式视黄酸、α干扰素、六甲蜜胺(altretamine)、氨甲蝶呤、氨磷汀、阿那格雷、阿那曲唑(anastrozole)、阿糖胞苷、三氧化二砷、氨吖啶、氨基喜树碱、氨鲁米特、门冬酰胺酶、奥瑞斯他汀、二甲基缬氨酸-缬氨酸-海兔异亮氨酸(dolaisoleuine)-海兔脯氨酸(dolaproine)-苯丙氨酸-对苯二胺(afp)、单甲基缬氨酸(dovaline)-缬氨酸-海兔异亮氨酸-海兔脯氨酸-苯丙氨酸(mmaf)、单甲基奥瑞斯他汀e(mmae)、金霉素类(auromycins)、氮杂胞苷、卡介苗(bacilluscalmette-guerin,bcg)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐珠单抗、依那西普(etanercept)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、铋、硼替佐米(bortezomib)、博莱霉素、白消安、甲酰四氢叶酸钙、嗜橙菌因子(citrovorumfactor)、卡培他滨(capecitabine)、卡奈替尼(canertinib)、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、瘤可宁、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、可的松、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、cc1065、阿法达贝泊汀(darbepoetinalfa)、达沙替尼(dasatinib)、红比霉素(daunomycin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukindiftitox)、地塞米松、特康舒(dexasone)、右雷佐生(dexrazoxane)、放线菌素d、红比霉素(daunorubicin)、氨烯咪胺、多西他赛(docetaxel)、多拉司他汀类(dolostatins)、阿霉素、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、恩尿嘧啶(eniluracil)、表阿霉素、阿法依伯汀(epoetinalfa)、厄洛替尼(erlotinib)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、雌莫司汀、溴化乙锭、依托泊苷(etoposide)、非格司亭(filgrastim)、氟羟甲睾酮、氟维司群(fulvestrant)、夫拉平度(flavopiridol)、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟硝丁酰胺、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗、林妥珠单抗、奥佐米星(ozogamicin)、戈舍瑞林(goserelin)、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、氢化可的松羟基脲、替伊莫单抗、干扰素α、白介素-2、白介素-11、异维甲酸、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊达比星(idarubicin)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林(leuprolide)、脂质体ara-c、环己亚硝脲、氮芥(mechlorethamine)、甲地孕酮、美法兰、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲泼尼龙(methylprednisolone)、丝裂霉素c、米托坦、米托蒽醌(mitoxantrone)、美登素类(maytonsinoids)、奈拉滨(nelarabine)、尼鲁米特、奥曲肽、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培美曲塞(pemetrexed)、帕尼单抗、peg干扰素、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、peg-l-门冬酰胺酶、喷司他丁、普卡霉素、强的松龙、强的松、甲基苄肼、雷洛昔芬(raloxifene)、蓖麻毒素、蓖麻毒素a-链、利妥昔单抗、罗米司亭(romiplostim)、雷替曲塞(ralitrexed)、沙帕他滨(sapacitabine)、沙格司亭(sargramostim)、赛特铂(satraplatin)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素、紫杉酚、他莫昔芬、替加氟、替加氟-尿嘧啶、西罗莫司(temsirolimus)、替莫唑胺(temozolamide)、鬼臼噻吩苷、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、塞替派、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维生素a酸、三甲曲沙(trimitrexate)、戊柔比星(alrubicin)、长春新碱、长春碱、长春地辛(vindestine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)、钇(yttrieum)、或唑来膦酸(zoledronicacid)。根据本公开的实施方案可用作治疗剂的治疗性抗体和其功能性片段包括但不限于，阿仑单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、依决洛单抗、吉妥珠单抗、林妥珠单抗、替伊莫单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、和曲妥珠单抗以及与本文中列出的具体疾病有关的其它抗体。根据本公开的实施方案可以用作治疗剂的毒素包括但不限于，蓖麻毒素、相思豆毒素、核糖核酸酶(rna酶)、dna酶i、葡萄球菌肠毒素-a(staphylococcalenterotoxin-a)、美洲商陆抗病毒蛋白、白树毒素、白喉毒素、假单胞菌外毒素、和假单胞菌内毒素。根据本公开的实施方案可以用作治疗剂的放射性同位素包括但不限于，32p、89sr、90y、99mtc、99mo、131i、153sm、177lu、186re、213bi、223ra和225ac。d.包含自交联抗体和游离中间位的组合物本文还提供的是包含自交联抗体和游离中间位的组合物。如本文所述，这类组合物在表达、制剂、和贮存期间调节或控制自交联中或者与本文所述的任何方法一起使用可以是有利的。如上所述，游离中间位可以与自交联抗体共表达，或分别添加至组合物。在一些实施方案中，与自交联抗体相比，组合物包含高浓度的游离中间位。例如，在一些实施方案中，自交联抗体与游离中间位的比为1:1和1:1,000之间，包括约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:10、1:15、1:20、1:25、1:50、1:75、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:400、1:500、和1:750。在一些实施方案中，组合物包含对于自交联抗体的中间位结合位点具有比对于与自交联抗体通过接头连接的中间位更高的亲和力的游离中间位。在一些实施方案中，组合物包含对于自交联抗体的中间位结合位点具有比与自交联抗体通过接头连接的中间位更低的亲和力的游离中间位。在一些实施方案中，如上所述，自交联抗体的中间位结合位点包含改变对一个或多个中间位的结合亲和力的一个或多个取代。例如，中间位结合位点可以对游离中间位显示比与自交联抗体融合的中间位更高的亲和力，或反之亦然。还考虑了浓度和亲和力的各种组合。包含低浓度的自交联抗体和高浓度的游离中间位的组合物，其中游离中间位对自交联抗体的中间位结合位点具有高亲和力，所述组合物在一些实施方案中可以是有利的。例如，这类实施方案可以在自交联抗体的生产或贮存期间最小化自交联，或者可以允许具有更高自交联能力的自交联抗体的生产、贮存和使用。在一些实施方案中，组合物包含高浓度的自交联抗体和高浓度的游离中间位，对自交联抗体的中间位结合位点具有高亲和力。作为示例性优点，这类实施方案可以允许自交联抗体的更浓缩的组合物。如前所述，在一些实施方案中，制剂具有其中游离中间位对第一自交联或中间位使能性抗体的中间位结合位点具有增加的亲和力的ph。在一些实施方案中，游离中间位在所选的ph处的增加的亲和力高于第二自交联抗体的中间位对第一自交联或中间位使能性抗体的中间位结合位点的亲和力。在一些实施方案中，亲和力的这种不同在防止或减少抗体的自交联活性中可以是有利的。此外，在一些实施方案中，自交联抗体的中间位在同源抗原的位点处存在的ph下对中间位结合位点表现出比游离中间位更高的亲和力。在一些实施方案中，同源抗原的位点是靶细胞或组织，包括具有包括癌症的疾病或失调的细胞或组织。e.自交联抗体的表征中间位与中间位使能性抗体的结合性质可以通过任意的多种已知方法包括spr和itc来表征，例如从而确保与自交联抗体的缀合不影响中间位-ig相互作用。在一些情况下，考虑到这些方法通常不涉及存在于细胞表面上(例如在肿瘤细胞的表面上)的抗原呈递，这种测量可限制它们协同效应的能力。因此，在一些方面中，facs分析和/或细胞活性分析用于量化自交联抗体直接对表达由抗体识别的抗原的细胞(例如，在西妥昔单抗的背景下过度表达egfr的细胞)的影响。通常，将表达(例如过表达)由自交联抗体识别的抗原的细胞系与自交联抗体在抗体与细胞上表达的抗原结合的条件下培养。在一些情况下，使用不同浓度的抗体。进行适当的培养时间和洗涤。与多价或单价中间位偶联的非自交联中间位使能性抗体可以分别用作阳性和阴性对照。可以用可通过流式细胞术或显微术检测的试剂标记抗体和中间位，这是广泛公知的。在一些实例中，例如与非自交联抗体相比，在自交联抗体的存在下的转变(在facs的情况下)或增加的信号表示协同或累加效应。在另一实例中，为了进一步证实自交联抗体的累加效应，在竞争分析中使用非标记的单价中间位，从而确定其是否可以与经标记的自交联抗体竞争结合其他的抗原结合的自交联抗体。在其他实例中，细胞活性分析用于确定自交联抗体增强细胞杀伤作用的能力。例如，可以将表达目标抗原的细胞与不同浓度的自交联抗体培养。再次与非自交联中间位使能性抗体结合的多价中间位和单价中间位可用作对照。在一些实例中，mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)用于定量活细胞的数量或百分比。用于测量细胞活性、增殖、和/或死亡的其他方法在本领域内已知并且可以使用。在另一实例中，对于在这类分析中显示活性的自交联抗体，进行蛋白质印迹分析或其他生物化学或信号传导方法，从而研究与特定抗原相关的信号传导的抑制，所述特定抗原例如细胞表面受体(例如，在西妥昔单抗的情况下，追踪作为egfr信号传导途径的部分的egfr、akt、map的磷酸化状态)。来自这类研究的数据可以与来自仅用中间位使能性抗体(即，没有中间位)、单价中间位、多价中间位、和/或酪氨酸激酶或其他已知的抑制剂(ag1478等)处理的细胞的数据比较。在一些实例中，观察到作为自交联抗体浓度的函数的细胞死亡的增加，这表明自交联抗体的协同细胞杀伤作用。f.选择生物活性抗体如上所述产生的抗体可以进行一种或多种“生物活性”分析，从而从治疗角度选择具有有益性质的抗体，或选择保留抗体的生物活性的制剂和条件。可以试验抗体与抗原结合的能力，针对所述抗原所述能力提高。在一些实施方案中，抗体的结合可以通过例如饱和结合；elisa；和/或竞争分析(例如ria's)来确定。而且，例如为了评价抗体作为治疗剂的有效性，所述抗体可以进行其他生物活性分析。这类分析在本领域内已知，并且取决于靶抗原和抗体的预期用途。为了筛选与目标抗原上的特定表位结合的抗体，可以进行常规交叉阻断分析，例如antibodies,alaboratorymanual,coldspringharborlaboratory,edharlow和davidlane(1988)中所述的。可选地，可以进行表位映射，例如champe等人,j.biol.chem.270:1388-1394(1995)中所述的，从而确定抗体是否结合目标表位。g.制剂的制备在制备目标抗体后(例如，用于生产可以如本文公开配制的抗体的技术将在以下详细说明并在本领域内公知)，制备包含其的药物制剂。在某些实施方案中，要配制的抗体未进行预先冻干，并且本文的目标制剂是水性制剂。在某些实施方案中，抗体是全长抗体。在一个实施方案中，制剂中的抗体是抗体片段，例如f(ab')2，在这种情况下，对于全长抗体可能不发生的问题(例如将抗体剪切至fab)可能需要解决。存在于制剂中的治疗有效量的抗体通过考虑例如所需剂量体积和给予的一种(或多种)模式来确定。约25mg/ml至约150mg/ml、或约30mg/ml至约140mg/ml、或约35mg/ml至约130mg/ml、或约40mg/ml至约120mg/ml、或约50mg/ml至约130mg/ml、或约50mg/ml至约125mg/ml、或约50mg/ml至约120mg/ml、或约50mg/ml至约110mg/ml、或约50mg/ml至约100mg/ml、或约50mg/ml至约90mg/ml、或约50mg/ml至约80mg/ml、或约54mg/ml至约66mg/ml为制剂中的示例性抗体浓度。在一些实施方案中，制剂另外包含游离中间位。游离中间位可以降低或防止自交联抗体在生产、分离、和/或贮存期间自交联。如上所述，这类游离中间位可以与自交联抗体一起表达和分离，或分别生产和添加至组合物和制剂。一些实施方案含有过量的游离中间位肽。在一些实施方案中，游离中间位的量可以与自交联抗体的量化学计量地相关。例如，在一些实施方案中，自交联抗体与游离中间位的比为1:1和1:1,000之间，包括约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:10、1:15、1:20、1:25、1:50、1:75、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:400、1:500、和1:750。在一些实施方案中，游离量的中间位肽通过浓度来确定，包括例如约0.1mg/ml至约150mg/ml。制备包含在ph缓冲溶液中的抗体的水性制剂。本发明的缓冲液具有约5.0至约7.0的范围内的ph。在某些实施方案中，ph在约5.0至约6.5的范围内，ph在约5.0至约6.4的范围内、在约5.0至约6.3的范围内，ph在约5.0至约6.2的范围内，ph在约5.0至约6.1的范围内，ph在约5.5至约6.1的范围内，ph在约5.0至约6.0的范围内，ph在约5.0至约5.9的范围内，ph在约5.0至约5.8的范围内，ph在约5.1至约6.0的范围内，ph在约5.2至约6.0的范围内，ph在约5.3至约6.0的范围内，ph在约5.4至约6.0的范围内，ph在约5.5至约6.0的范围内，ph在约5.6至约6.0的范围内，ph在约5.7至约6.0的范围内，或ph在约5.8至约6.0的范围内。在本发明的某些实施方案中，制剂具有6.0或约6.0的ph。在本发明的某些实施方案中，制剂具有5.9或约5.9的ph。在本发明的某些实施方案中，制剂具有5.8或约5.8的ph。在本发明的某些实施方案中，制剂具有5.7或约5.7的ph。在本发明的某些实施方案中，制剂具有5.6或约5.6的ph。在本发明的某些实施方案中，制剂具有5.5或约5.5的ph。在本发明的某些实施方案中，制剂具有5.4或约5.4的ph。在本发明的某些实施方案中，制剂具有5.3或约5.3的ph。在本发明的某些实施方案中，制剂具有5.2或约5.2的ph。将控制ph在该范围内的缓冲剂的实例包括组氨酸(例如l-组氨酸)或乙酸钠。在某些实施方案中，缓冲液以约15mm至约25mm的浓度含有组氨酸乙酸盐(histidineacetate)或乙酸钠。在本发明的某些实施方案中，缓冲液以约15mm至约25mm、约16mm至约25mm、约17mm至约25mm、约18mm至约25mm、约19mm至约25mm、约20mm至约25mm、约21mm至约25mm、约22mm至约25mm、约15mm、约16mm、约17mm、约18mm、约19mm、约20mm、约21mm、约22mm、约23mm、约24mm、或约25mm的浓度含有组氨酸乙酸盐或乙酸钠。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.0。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.1。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.2。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.3。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.4。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.5。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.6。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.7。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.8。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.9。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph6.0。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph6.1。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph6.2。在一个实施方案中，缓冲液为约20mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph6.3。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.2。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.3。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.4。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.5。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.6。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.7。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.8。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph5.9。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph6.0。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph6.1。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph6.2。在一个实施方案中，缓冲液为约25mm的量的组氨酸乙酸盐或乙酸钠，ph6.3。制剂可以另外包含约60mm至约240mm的量的蔗糖。在一些实施方案中，制剂中的蔗糖为约60mm至约230mm、约60mm至约220mm、约60mm至约210mm、约60mm至约200mm、约60mm至约190mm、约60mm至约180mm、约60mm至约170mm、约60mm至约160mm、约60mm至约150mm、约60mm至约140mm、约80mm至约240mm、约90mm至约240mm、约100mm至约240mm、约110mm至约240mm、约120mm至约240mm、约130mm至约240mm、约140mm至约240mm、约150mm至约240mm、约160mm至约240mm、约170mm至约240mm、约180mm至约240mm、约190mm至约240mm、约200mm至约240mm、约80mm至约160mm、约100mm至约140mm、或约110mm至约130mm。在一些实施方案中，制剂中的蔗糖为约60mm、约70mm、约80mm、约90mm、约100mm、约110mm、约120mm、约130mm、约140mm、约150mm、约160mm、约170mm、约180mm、约190mm、约200mm、约210mm、约220mm、约230mm、或约240mm。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约40mg/ml至约125mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约40mg/ml至约120mg/ml、约40mg/ml至约110mg/ml、约40mg/ml至约100mg/ml、约40mg/ml至约90mg/ml、约40mg/ml至约80mg/ml、约40mg/ml至约70mg/ml、约50mg/ml至约120mg/ml、约60mg/ml至约120mg/ml、约70mg/ml至约120mg/ml、约80mg/ml至约120mg/ml、约90mg/ml至约120mg/ml、或约100mg/ml至约120mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约60mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约65mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约70mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约80mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约85mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约90mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约95mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约110mg/ml。在一些实施方案中，制剂中的抗体浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，将表面活性剂添加至抗体制剂。示例性的表面活性剂包括非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188等)。添加的表面活性剂的量使得其降低所配制的抗体的聚集和/或最小化制剂中颗粒的形成和/或降低吸附。例如，表面活性剂可以以约0.001％至约0.5％(w/v)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)为约0.005％至约0.2％、约0.005％至约0.1％、约0.005％至约0.09％、约0.005％至约0.08％、约0.005％至约0.07％、约0.005％至约0.06％、约0.005％至约0.05％、约0.005％至约0.04％、约0.008％至约0.06％、约0.01％至约0.06％、约0.02％至约0.06％、约0.01％至约0.05％、或约0.02％至约0.04％。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.005％或约0.005％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.006％或约0.006％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.007％或约0.007％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.008％或约0.008％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.009％或约0.009％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.01％或约0.01％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.02％或约0.02％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.03％或约0.03％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.04％或约0.04％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.05％或约0.05％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.06％或约0.06％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.07％或约0.07％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.08％或约0.08％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.1％或约0.1％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.2％或约0.2％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.3％或约0.3％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.4％或约0.4％的量存在于制剂中。在某些实施方案中，表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)以0.5％或约0.5％的量存在于制剂中。在一个实施方案中，该制剂含有上述试剂(例如抗体、缓冲剂、蔗糖、和/或表面活性剂)，并且基本上没有一种或多种防腐剂，例如苯甲醇、苯酚、间甲酚、氯丁醇、和苄索氯铵。在另一实施方案中，防腐剂可以包含于制剂中，特别是当制剂是多剂量制剂时。防腐剂的浓度可以在约0.1％至约2％、优选约0.5％至约1％的范围内。一种或多种其他药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，例如remington'spharmaceuticalsciences第16版,osol,a.编写(1980)中描述的那些，可以包含于制剂中，条件是它们不会不利地影响制剂的期望的特性。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括其他缓冲剂；助溶剂；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；螯合剂例如edta；金属络合物(例如zn-蛋白质络合物)；可生物降解的聚合物，例如聚酯；和/或形成盐的抗衡离子。本文的示例性的药学上可接受的载体另外包括间质药物分散剂例如可溶性中性-活性透明质酸酶糖蛋白(shasegp)，例如人可溶性ph-20透明质酸酶糖蛋白，如rhuph20(baxterinternational,inc.)。某些示例性shasegp和使用方法，包括rhuph20，在美国专利公开nos.2005/0260186和2006/0104968中描述。一方面，shasegp与一种或多种其他糖胺聚糖酶例如软骨素酶组合。本文的制剂还可以根据治疗的特定适应症的需要含有多于一种蛋白质，优选具有不会不利地影响其他蛋白质的互补活性的那些。例如，自交联抗体可以与一种或多种其他试剂(例如，化学治疗剂、抗肿瘤剂、或成像剂)组合。在一些实施方案中，评价或测量制剂中抗体的物理稳定性、化学稳定性、或生物活性。本领域内已知的和本文实施例中描述的任何方法可用于评价抗体在制剂中的稳定性和生物活性。例如，抗体在制剂中的稳定性可以通过但不限于以下来测量：尺寸排阻色谱(sec或se-hplc)、成像毛细管等电点聚焦(imagedcapillaryisoelectricfocusing，icief)、肽图分析(peptidemapping)、小体积光阻(small-volumelightobscuration，hiac)分析、和毛细管电泳(ce)技术例如ce-十二烷基硫酸钠(ce-sds)和ce-聚糖分析。在一些实施方案中，制剂中的抗体在-20℃下稳定至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约14个月、至少约16个月、至少约18个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、至少约24个月、至少约3年、或至少约4年。在一些实施方案中，制剂中的抗体在2℃至8℃(例如5℃)下稳定至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约14个月、至少约16个月、至少约18个月、至少约20个月、至少约21个月、至少约22个月、至少约23个月、或至少约24个月。在一些实施方案中，贮存后在制剂中，抗体的稳定性(即，抗体单体)通过尺寸排阻色谱测量。在一些实施方案中，贮存后在制剂中，抗体的稳定性(即，抗体单体)通过成像毛细管等电点聚焦测量。在一些实施方案中，在-20℃下贮存至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月后，制剂中的抗体单体的百分比相比于总蛋白质(例如，包括抗体和聚集体)为大于约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％或约95％。在一些实施方案中，在2℃至8℃(例如，5℃)下贮存至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月后，制剂中抗体单体的百分比相比于总蛋白质(例如，包括抗体和聚集体)为大于约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％或约95％。在一些实施方案中，在室温(例如，约15℃至25℃)下搅拌至少约2小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约14小时、至少约16小时、至少约18小时、至少约20小时、或至少约24小时后，制剂中抗体单体的百分比相比于总蛋白质(例如，包括抗体和聚集体)为大于约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％或约95％。在一些实施方案中，在-20℃下贮存至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月后，制剂中的总聚集体(例如高分子量物质和低分子量物质)的百分比为小于约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％中的任意者。在一些实施方案中，在2℃至8℃(例如，5℃)下贮存至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月后，制剂中的总聚集体(例如高分子量物质和低分子量物质)的百分比为小于约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％中的任意者。在一些实施方案中，在室温下(例如，约15℃至25℃)下搅拌至少约2小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约14小时、至少约16小时、至少约18小时、至少约20小时、或至少约24小时后，制剂中的总聚集体(例如高分子量物质和低分子量物质)的百分比为小于约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％中的任意者。在本文任何实施方案中，稳定的制剂可以贮存在玻璃管瓶(vial)、金属合金容器、或静脉(iv)袋中。在一些实施方案中，金属合金为316l不锈钢或哈氏合金(hastelloy)。要用于体内给予的制剂应为无菌的。这通过在制剂的制备之前或之后通过无菌过滤膜过滤来容易地实现。iii.使用方法本文还提供的是自交联抗体的方法和用途。提供的方法是将自交联抗体和其抗原结合片段、任选地包含缀合其上的试剂递送至表达由自交联抗体识别的抗原的细胞和组织的方法。在一些实施方案中，自交联抗体交联中间位使能性抗体，包括中间位使能性自交联抗体。在一些实施方案中，抗体靶向细胞表面抗原。示例性的抗原包括由细胞或其组织的疾病或病症表达的抗原，或能够进行受体介导的胞吞作用的细胞表面受体。a.改变细胞表面抗原的分布的方法提供的是使用包括中间位使能性自交联抗体的自交联抗体靶向细胞表面抗原并产生宿主细胞表面上的那些抗原分布变化的方法。例如，细胞表面抗原例如肿瘤相关抗原、受体例如gpcr、受体酪氨酸激酶、其他信号分子例如ctla4、和细胞表面蛋白上存在的其他表位的展示，可以通过使用识别那些抗原上的表位的自交联抗体来操纵和/或重组。受体和信号分子的重组可对信号传导途径和细胞反应具有深远影响。在体内，该类型的重组通过细胞-细胞接触发生，其中来自一个细胞的配体结合(engage)另一细胞上的受体，有效地产生多价相互作用。通过该接触点，将受体/配体共定位或彼此接近，产生信号传导“突触”。信号传导突触起始细胞内的翻译后修饰，并且可以例如改变肌动蛋白和微管组织或蛋白质磷酸化，最终导致特定的转录事件。可以以相似的方式使用自交联抗体来改变细胞表面抗原的分布。在一些实施方案中，所述方法增强或增加靶细胞上的细胞表面抗原的共定位、聚集、或簇集。在一些方面，与添加自交联抗体之前或没有添加自交联抗体的情况下、或在没有中间位交联剂的抗体的存在下所观察到的相比，增加为程度、速度、和/或持续时间的增加。具体地，可以给予一个或多个自交联抗体并允许其与缀合的细胞的表面上的靶抗原结合。该作用通过使用两个自交联中间位使能性抗体来说明。该组合允许通过接头与第一中间位使能性抗体的fab臂融合的一个中间位与第二中间位使能性抗体的fab臂结合。该结合允许形成连接抗体与其同源抗原结合的复合物。在该情况下，将期望与细胞表面抗原结合的两个自交联中间位使能性抗体的"线性"排列。在一些方面中，中间位能够“锁上(latch-on)”相邻的抗体例如igg，从而形成“雏菊链”样或网状阵列的与细胞表面抗原结合的自连接(self-linking)抗体。抗体彼此结合，将表面抗原向彼此牵引或交联，有效地改变细胞表面上那些抗原的展示。因此，考虑到肿瘤细胞的高抗原密度，可以将较大量的自交联抗体的使用用于例如靶向肿瘤抗原的抗体。在一些实施方案中，自交联抗体或其抗原结合片段的各臂包含与抗体或其片段结合的中间位。如前所述，在一些实施方案中，接头可以与一个或两个重链、一个或两个轻链、或一种或多种重链和轻链的组合连接。因此，在一些实施方案中，自交联抗体上的各中间位可以独立地与一个或多个抗体上的中间位结合位点结合。例如，在一些实施方案中，自交联抗体可以与另一中间位使能性抗体的各臂上的中间位结合位点结合。在一些实施方案中，这改变或增加自交联抗体与其他抗体的结合亲和力。作为另一实例，在一些实施方案中，自交联抗体的各中间位可以与不同的抗体上的中间位结合位点结合。这种结合可以增加相互连接的自交联抗体的数量，这可以进一步改变结合几何结构、表面抗原分布、或抗体-抗原复合物。在不同的实施方案中，自交联抗体可以用来标记特定细胞的免疫反应。在该情况下，与自交联抗体相关的受体的簇集将对t细胞上的fcr呈现"高"浓度的fc结构域。多个研究已表明fc结构域可以通过有限数量的点突变来特异性调节，从而引发适当的反应。提供的是递送抗体来增强或增加靶细胞上细胞表面抗原的内化和/或降解的方法。在一些实施方案中，所述方法通过向细胞给予与一个(或多个)细胞表面抗原特异性结合且包含通过接头与抗体偶联的中间位的一个或多个自交联抗体来进行。在一些实施方案中，抗原的内化和/或降解促进、增强或增加。在一些方面中，与添加自交联抗体之前或没有添加自交联抗体的情况下、或在没有中间位的抗体的存在下所观察到的相比，内化的增加是程度、速度、和/或持续时间的增加。在一些实施方案中，所述方法改变内化或胞内运输。在一些实施方案中，所述方法改变细胞间或胞内信号传导。如在本文提供的某些实施方案中，促进或改变内化速率的可选方法是通过促进或控制细胞结合受体的聚集。在本文的一些实施方案中，使用自交联抗体影响、重演(recapitulated)、或增强或改变共定位、簇集、聚集、内化、和/或胞内运输。本文观察到：与给予包括不含通过接头融合的中间位的抗体的非自交联抗体相比，在给予细胞识别这类受体抗原的自交联抗体后，这种表面受体的簇集和/或内化的差异。在所提供的实施方案中的是自交联抗体，其促进由中间位使能性抗体识别的表面抗原的共定位和簇集，和/或这类抗原的内化/运输/分选，所述抗原包括细胞表面抗原，包括受体。宿主细胞上被迫内化的细胞表面蛋白质对于与其同源配体的相互作用来说将会较少，这会影响宿主细胞对该配体响应的能力。研究已表明，位于细胞膜的颗粒的大小对于内化的一些机制来说是重要的(参见biochemj.2004jan1；377(pt1):159-69；jnanobiotechnology.2014feb3；12:5.doi:10.1186/1477-3155-12-5)，这说明连接的配体的大小可以影响一些内化途径。使用自交联抗体将产生与结合至细胞表面抗原的单个抗体相比具有更大颗粒大小的配体的出现。在一些实施方案中，较大的颗粒大小可以增强抗原或细胞表面受体内化。在另一实施方案中，抗体治疗的效力可以通过以下来改变或提高：i)操纵与抗体偶联的中间位对于中间位使能性抗体的中间位结合位点的结合亲和力，ii)选择具有对于靶抗原上的其同源表位的优选结合亲和力的中间位使能性抗体，或iii)操纵两种特性从而优化靶向自交联中间位使能性抗体复合物的寿命以及特异性。具体地，相互作用的寿命与动力学解离速率(kineticoff-rate)相关。在一些实例中，可以设想最长可能寿命将是有利的。在其他情况下，中等寿命(tau＝10ms至10分钟)将是有利的。在后一情况下，存在在肿瘤组织上过表达的特异性受体(例如，egfr或her2)，其不仅在肿瘤组织上过表达，也在某些健康组织上表达，尽管是以较低水平(10、100或1000倍)。临床上，与肿瘤结合且不与健康组织结合可为期望的。使用自交联抗体与中等寿命的组合增强选择性。具体地，在正常细胞中发现的低浓度的抗原下，中间位使能性抗体可以与抗原结合。然而，第二中间位使能性抗体与抗原结合的可能性低，防止抗体交联。在具有高浓度的抗原的状态、包括一些疾病状态，相邻的中间位使能性抗体结合抗原的可能性较高，这允许两个或多个自交联抗体连接的抗原之间的桥接(bridging)。如前所述，在一些实施方案中，所述方法提供了细胞表面抗原内化的程度和/或速度增加。当递送抗体从而促进与疾病的进展有关或引起疾病的进展的表面受体或其他表面抗原的下调时，增加的或更快速的内化可以是有利的。例如通过减少细胞表面上的受体或其他表面抗原的量，如通过靶向它们来降解，也可以是有利的。一些这类受体，包括共受体，能够影响或调解细胞信号传导。因此，在一些实施方案中，本文所述的方法可以减少、干扰、或消除有害的细胞信号传导途径。在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法可以将抗原内化增加1.5-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、20-、30-、40-、50-、75-、100-、200-、300-、400-、500-倍以上。在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法可以将细胞表面上存在的抗原的量减少1.5-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、20-、30-、40-、50-、75-、100-、200-、300-、400-、500-倍以上。在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法可以将抗体内化增加1.5-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、20-、30-、40-、50-、75-、100-、200-、300-、400-、500-倍以上，包括具有低内化速率的抗体的内化。一些情况下，较慢程度或较不快速的内化可以是期望的，例如其中递送抗体从而促进效应子功能例如adcc和/或补体介导的裂解、和/或从而参与和促进通过细胞表面受体抗原的信号传导的那些。在一些实施方案中，所述方法促进或增强通过细胞表面抗原的信号和/或通过结合的抗体调节的效应子功能的程度。在一些实施方案中，非内化抗原是以下的抗原：其中没有通过接头结合的中间位的单特异性二价抗体的结合导致抗原的不内化，内化程度不大于由代谢更新(turnover)导致的或在不存在对抗原特异性的抗体的情况下的内化程度，或者不大于比由代谢更新导致的或在不存在抗原特异性抗体的情况下的内化程度大2倍的内化程度。在一些实施方案中，与没有通过接头结合的中间位的单特异性二价抗体温育之后的抗原不以比由代谢更新导致的或在不存在抗原特异性抗体的情况下的速率大3-、4-、5-、6-、7-、8-、或9-倍的速率内化。在一些实施方案中，非内化抗原是以下的抗原：其中单独的细胞表面抗原的天然结合伴侣或配体的结合导致抗原的不内化，或内化程度不大于由代谢更新导致的或在不存在结合伴侣或配体的情况下的内化程度，或者不大于比由代谢更新导致的或在不存在配体/结合伴侣的情况下的内化程度大2倍的内化程度。在一些实施方案中，细胞与抗原的天然配体或结合伴侣培养之后抗原不以比由代谢更新或在不存在配体或结合伴侣的情况下的速率大3-、4-、5-、6-、7-、8-、或9-倍的速率内化。在一些实施方案中，抗原在结合没有通过接头或天然配体或结合伴侣结合的中间位的单特异性二价抗体之后以至少10、11、12、13、14、15、或16小时或更多的半衰期内化。b.增加抗体疗法的效力的方法还提供的是将抗体递送至细胞的方法，所述抗体包括包含与其偶联的试剂的抗体。在一些实施方案中，所述方法通过给予细胞一个或多个自交联抗体来进行，所述自交联抗体与一个(或多个)细胞表面抗原特异性结合并包含通过接头与抗体偶联的中间位。在一些实施方案中，所述方法增加通过细胞的抗体内化。例如在adc或其他用途的情况下，所述其他用途中抗体用于将试剂递送至细胞或者递送抗体从而促进与疾病例如癌症的进展相关或引起疾病例如癌症的进展的表面受体或其他表面抗原的下调，例如通过靶向它们来降解，增加或更快速的内化可以是有利的。在其他实施方案中，提供的方法利用细胞的性质并且改变缀合的生物制剂的内化和分选途径从而有效释放与自交联抗体有关的试剂。如前所述，研究已表明位于细胞膜的颗粒的大小对于内化的一些机制来说是重要的，这表明连接的配体的大小可以影响一些内化途径。使用自交联抗体将产生与结合至细胞表面抗原的单个抗体相比具有更大颗粒大小的配体的出现。还提供的是这类自交联抗体在递送中间位包括游离中间位、包括多价中间位和融合至其他蛋白质或蛋白质结构域的中间位中的方法和用途。例如在治疗和成像方法中，一些中间位可以与试剂偶联。示例性的方法是影响试剂的递送的那些，所述试剂例如治疗剂或成像剂，与包括多价中间位、任选地包括不通过接头融合至抗体的中间位的中间位偶联。识别在靶细胞的表面上丰富的特异性抗原的一些潜在地有用的抗体是"内化不良的"(matzku等人int.j.cancer.19882:11-14；reilly等人clin.pharmacokinet.199528:126-142)。不良或次优的内化减少了胞内递送和靶器官或组织中的积累(matzku等人int.j.cancer.19882:11-14；reilly等人clin.pharmacokinet.199528:126-142)。因此，这些"内化不良的"抗体对于胞内靶向不是优选的。因此，存在对增强抗体靶向和通过细胞内化的抗体系统的需要。一些抗体在进入细胞后发挥治疗效果。在一些实施方案中，增加或更快速的内化可以增加抗体的功效或效力。因此，在一些实施方案中，可以使用较低的剂量来实现相同的治疗效果。在一些实施方案中，使用1.5-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、20-、30-、40-、50-、75-、100-、200-、300-、400-、或500-倍少的药物，给予自交联抗体可以实现与单独给予抗体相同的治疗效果。在一些实施方案中，增加的或更快速的内化导致抗体至内体的增加的或更快速的递送。一些抗体包含接头，所述接头包含蛋白水解切割位点。接头可以缀合至试剂，包括成像剂或治疗剂，其然后在内化时通过抗体释放。在一些实施方案中，接头剪切在内体或溶酶体中发生。因此，抗体至内体或溶酶体的增加的或更快速的递送可以增加抗体的功效或效力。在一些实施方案中，中间位、接头、或抗体与例如化学治疗剂、细胞毒素、或放射性标记剂等的治疗剂或诊断剂偶联，例如用于adc或放射免疫疗法(rit)。在一些实施方案中，本文所述的方法用于增强试剂的递送或用于抗体介导的向表达由抗体靶向的抗原的细胞或组织的递送的其他方法。在一些实施方案中，所述方法的优点在于，在非内化抗原例如癌胚抗原(cea)、肿瘤相关糖蛋白(tag-72)、ks1/4的情况下，它们促进簇集，因此促进抗原、结合至抗原的抗体、和与抗体连接的试剂的内化(参见schmidt等人,cancerimmunolimmunother.dec2008；57(12):1879–1890；myer等人cancerres1993；53:3956-3963)。相似地，对于缀合至各种试剂例如成像剂的抗体，簇集或共定位细胞和/或内化表面抗原的能力可以是重要的。例如，药物缀合的生物制剂例如抗体-药物缀合物(adc)通常设计为目标是在靶组织内、通常在靶组织的细胞或靶细胞例如肿瘤细胞内选择性递送试剂例如活性药物。靶向生物制剂例如抗体通常设计成优选与目标细胞结合；与仅在靶细胞或组织和/或以非常低的量或很少地存在于其他组织上的抗原选择性结合，可为特别期望的。特别是对于直接靶向疾病细胞例如肿瘤细胞的药物缀合的抗体，试剂缀合的抗体在与细胞表面上的靶抗原结合后在靶细胞内内化可为期望的或重要的。参见例如trail等人,antibodies2013,2,113-129；h.l.perez,等人,drugdiscovtoday(2013)。在一些情况下，导致抗原的内化的抗体在放射免疫疗法(rit)的背景下也是期望的。参见boudousqv等人,plosone8(7):e69613(2013)。通常，缀合的试剂例如药物在靶细胞内释放并为活性的。在一些情况下，例如在对肿瘤环境特异的某些胞外基质组分和/或抗原的靶向中，内化可为不必需的。参见ackerman等人,cancerimmunolimmunother.jul2008；57(7):1017–1027。在一些实施方案中，提供的方法利用肿瘤细胞的性质并且改变缀合的生物制剂的内化和分选途径从而有效地释放试剂。在一些实施方案中，所述方法影响抗原和/或中间位使能性抗体的共定位、簇集、聚集、内化、和/或胞内运输或分选，和/或其重演或增强或改变。本文观察到的是与给予细胞后的非自交联抗体相比，自交联抗体的簇集和/或内化的不同。尽管成功开发tdm1、即作为市售的抗her2adc，但只有小部分的缀合的药物(～2％)递送至肿瘤。这种低递送率的确切原因尚不清楚，然而，这可能源于细胞利用的不同的内化途径(例如，笼形蛋白介导的胞吞作用和/或细胞膜穴样凹陷介导的胞吞作用和/或巨胞饮作用(macropinocytosis))以及胞吞的材料一旦在细胞内的途径(再循环内体或次级内体或溶酶体)。通过二硫化物接头缀合至抗体的药物可以由于细胞质的还原环境释放。可选地，一些药物缀合物例如奥瑞斯他汀，可以通过在内体小泡(endosomalvesicle)中活跃的特定蛋白酶释放。使用不同接头的其他研究表明溶酶体是释放药物的有效方式，其独立于缀合化学。但是二硫化物在血清中可减少并且蛋白酶可以在健康组织中为活性的。在一些实施方案中，提供的方法、抗体(包括自交联抗体)、和中间位提供如下改进，例如试剂如毒素的更特异性的和有效的递送从而治疗疾病。在肿瘤免疫疗法中，与肿瘤特异性相反，许多抗原仅与肿瘤相关或在肿瘤细胞/环境上以更高水平表达。例如，尽管her2和egfr在例如her2+乳腺癌和结直肠癌等的肿瘤组织中显著过表达，但它们也在健康组织中表达，这可导致脱靶(on-target,off-tissue)毒性。其他类型的抗原(例如肿瘤特异性抗原和癌胚抗原类(oncofetalantigens)，如癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,cea))仅在肿瘤组织中和/或最低限度地或仅在某些发育阶段表达。识别相同抗原上的独特表位的单克隆抗体(mab)的组合可以产生协同效应，包括增强各种抗体效应子功能(例如，adcc、补体依赖性裂解、信号传导抑制)、增强细胞死亡、以及在靶向癌症的抗体的情况下增强肿瘤生长抑制。参见例如dechantm等人,“complement-dependenttumorcelllysistriggeredbycombinationsofepidermalgrowthfactorreceptorantibodies,”cancerres,2008jul1；68(13):4998-5003；scheuerw等人,“stronglyenhancedantitumoractivityoftrastuzumabandpertuzumabcombinationtreatmentonher2-positivehumanxenografttumormodels,”cancerres,2009dec15；69(24):9330-6；cardarellipm等人,“bindingtocd20byanti-b1antibodyorf(ab')(2)issufficientforinductionofapoptosisinb-celllines,”cancerimmunolimmunother,2002mar；51(1):15-24.epub2001dec18。在一些方面中，使用自交联抗体而不是双特异性抗体，例如从而与中间位使能性抗体组合实现协同作用。在一些方面中，与使用识别相同抗原上的两个独立的表位的双特异性抗体相比，自交联抗体提供优势。例如，当与生产双特异性抗体相比时，生产自交联抗体可以是更有效的和更具成本效益。在一些方面中，自交联抗体还相对地更容易靶向疾病部位，例如肿瘤。鉴于中间位结合位点的性质(在中间位结合位点内，与抗体cdr分开)、和本文提供的用于中间位使能任何选择的抗体的广泛适用的方法，自交联抗体和中间位使能性抗体还具有容易地适用于大范围的治疗性抗体的优点，而不需要产生具有治疗上可接受特性的双特异性抗体，以及其开发的相关的和显著的成本。在一些实施方案中，化合物和方法用于得到协同性肿瘤抑制(kamat,v.,等人,cancerbiolther7,726-733(2008)；koefoedk,等人(2011)mabs3(6):584-595；spanglerjb,等人(2010)procnatlacadsciusa107(30):13252-13257)，如在曲妥珠单抗-帕妥珠单抗(pertuzumab)组合中观察到的(baselgaj,等人(2012).nengljmed366(2):109-119)。在一些实例中，自交联抗体作为第二“mab”-样分子起作用，但是具有能够与任何相容的中间位使能性抗体配对的灵活性。在一些方面中，这降低了识别和开发第二治疗性mab的成本。在一些实施方案中，多价中间位变体(例如，通过改变化合价和/或接头几何结构产生)进一步增强特异性和协同效应。类似地，在一些实施方案中，各自与在相同细胞的表面上表达的不同的抗原特异性结合的两个自交联中间位使能性抗体，代替二价抗体使用。在一些实施方案中，方法提供增强的抗原(例如受体)聚集、和/或某种水平的聚集，而不论细胞表面上两种抗原相对于彼此的密度之比或存在。在一些方面中，所述方法增强抗原的细胞表面簇集和/或共定位。在一个实施方案中，两个以上的自交联抗体用于与识别多种不同抗原一起实现这种簇集。因此，在一些实施方案中，与簇集将仅在抗体的各臂结合其各自的抗原时发生的双特异性抗体相比，这种实施方案中的簇集可以甚至在由抗体之一结合的抗原与由另一抗体结合的抗原相比以较高的密度在细胞表面上呈现时实现。另外，在一些实施方案中，使用两种自交联抗体还可以增强在两种细胞表面抗原之间的距离超过双特异性抗体的两个臂之间的距离时的效力。在这类实施方案中，如上所述，可以改变接头长度从而适应细胞表面抗原之间的实际的或预期的距离。在一些实施方案中，自交联抗体提供超过二价抗体的优点和/或二价抗体的改进。在一些实施方案中，自交联抗体为双特异性中间位使能性抗体，与单独使用双特异性抗体相比，例如增强两种抗原例如由双特异性抗体的不同臂结合的细胞表面抗原的聚集，例如增强亲和力、由抗体诱导的信号传导、效应子功能、和/或内化。因此，在一些方面中，例如通过引起与单独的双特异性抗体相比额外程度的簇集，自交联双特异性中间位使能性抗体提供增加水平的效力。提供的抗体和结合化合物(例如中间位)具有实际实用性，并且在一些实施方案中可以克服与可用的基于mab的技术相关的障碍。在一些实施方案中，提供的化合物和方法解决了非天然试剂例如暴露可为抗原性的新表面而可产生抗原性的问题的，和/或关于在生产这类分子中的稳定性和可扩展性的担心(nelsonal(2010)antibodyfragments:hopeandhype.mabs2(1):77-83)。西妥昔单抗在临床中成功地使用，并且是稳定的并大规模生产。在一些实施方案中，内衬(line)中间位结合位点的残基的独特组合在序列上是远隔的(即，不可能为肽t细胞表位)并且位于深腔内(即，不可能为表面暴露的b细胞表位)。因此，在一些实施方案中，含有中间位结合位点的mab不是免疫原性的。在一些实施方案中，中间位结合位点用作特定的缀合点，用于避免通常影响通过可用方法开发有效adc的异质性和缀合效力的问题。在一些实施方案中，携带毒素的中间位可以将反应性化学物质引导至fab腔，有利于特异性和单位化学计量。在一些方面中，例如当考虑多价方法时((mammenm,chois,&whitesidesg(1998)polyvalentinteractionsinbiologicalsystems:implicationsfordesignanduseofmultivalentligandsandinhibitor.angew.chem.,int.ed.eng37:2755))，中间位(例如cqfd和cqyn中间位)的中等亲和力是有利的，在一些实施方案中，使用不同的非天然氨基酸、环化策略、和/或筛选方法从而提高亲和力和/或药物代谢动力学/药效学/毒性。如本文所示，在一些实施方案中，同样可以定制中间位结合位点从而适应中间位的变化。c.治疗和诊断用途以及药物组合物在一个实施方案中，使用自交联抗体从而递送治疗剂、诊断剂(例如成像剂)，或其组合，用于治疗、诊断(例如成像)疾病或病症。自交联抗体-药物缀合物可以用于将治疗导向可以通过治疗性抗体靶向的疾病或病症中的特定种类的细胞或细胞群的方法。这种治疗方法可以包括通过任何合适的给予途径向具有疾病或病症的受试者给予治疗有效量的药物组合物。药物组合物可以包括自交联抗体或其功能性片段。在一些实施方案中，提供的自交联抗体和其复合物用于治疗、诊断或成像疾病或病症，包括可使用治疗性抗体治疗或靶向的任何癌症、疾病或其他病症。癌症通过积极地抑制免疫系统来避免免疫监视。设想用于抵消该免疫抑制的一种方法是通过使用由肿瘤细胞独特表达或过表达的抗原的表位的疫苗接种。例如，阻断信号传导通路、隔离生长因子和/或诱导免疫反应的自交联抗体已在临床上成功实施来治疗癌症和其他疾病。因此，疾病和病症包括任何癌症，以及其他疾病和病症，包括使用治疗性单克隆抗体(mab)靶向的那些，包括但不限于白血病和淋巴瘤(其可使用例如阿仑单抗、贝妥莫单抗、吉妥珠单抗、林妥珠单抗、fbta05、替伊莫单抗(ibritumomabtiuzetan)、奥法木单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗的自交联形式(version)治疗或成像)，乳腺癌(其可使用例如曲妥珠单抗、阿德木单抗、厄马索单抗的自交联形式治疗或成像)，前列腺癌(其可使用例如阿德木单抗、卡罗单抗喷地肽、伊瑞西珠单抗的自交联形式治疗或成像)，结直肠癌(其可使用例如拉贝珠单抗、帕尼单抗、喷替酸阿妥莫单抗(altumumabpentetate)、伏妥昔单抗的自交联形式治疗或成像)，胃肠癌(其可使用例如阿西莫单抗(arcitumumab)、卡妥索单抗的自交联形式治疗或成像)，卵巢癌(其可使用例如阿巴伏单抗、卡妥索单抗、伊瑞西珠单抗、伊戈伏单抗、奥戈伏单抗的自交联形式治疗或成像)，肺癌(其可使用例如麻安莫单抗(anatumumabmafenatox)的自交联形式治疗或成像)，胰腺癌(其可使用例如替坦司可利妥珠单抗的自交联形式治疗或成像)，肾癌(其可使用例如吉利妥昔单抗的自交联形式治疗或成像)，黑色素瘤(其可使用例如伊瑞西珠单抗、易普利单抗、trbs07的自交联形式治疗或成像)，胶质瘤(其可使用例如尼妥珠单抗的自交联形式治疗或成像)，骨转移(其可使用例如地诺单抗的自交联形式治疗或成像)，头颈癌(其可使用例如扎芦木单抗的自交联形式治疗或成像)，心血管疾病(其可使用例如阿昔单抗的自交联形式治疗或成像)，自身免疫失调(其可使用例如阿达木单抗、英夫利昔单抗的自交联形式治疗或成像)，风湿性关节炎(其可使用例如阿利珠单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗的自交联形式治疗或成像)，移植排斥(其可使用例如巴利昔单抗、达克珠单抗、莫罗单抗-cd3的自交联形式治疗或成像)，克罗恩病(其可使用例如赛妥珠单抗、芳妥珠单抗、那他珠单抗、英夫利昔单抗、维西珠单抗的自交联形式治疗或成像)，血红蛋白尿(其可使用依库利珠单抗的自交联形式治疗或成像)，牛皮癣(其可使用例如依法利珠单抗、英夫利昔单抗、优特克单抗的自交联形式治疗或成像)，多发性硬化(其可使用例如那他珠单抗、优特克单抗的自交联形式治疗或成像)，哮喘(其可使用例如贝纳利珠单抗、美泊利单抗、奥玛珠单抗的自交联形式治疗或成像)，呼吸道合胞体病毒(rsv)(其可使用例如帕利珠单抗的自交联形式治疗或成像)，黄斑变性(其可使用例如兰尼单抗的自交联形式治疗或成像)，阑尾炎(其可使用例如法索单抗的自交联形式治疗或成像)和可以用抗体靶向或治疗的任何其他病症。以上列出的抗体和相关疾病或失调仅为示例，并不限制平台。在某些实施方案中，中间位使能性自交联抗体可以由一个或多个游离中间位、中间位变体、多价中间位栓系剂(tetheringagent)或多价中间位变体栓系剂结合。这类中间位可以以治疗有效量缀合至一种或多种成像剂、治疗上有效的试剂或化合物或两者。给予由中间位或其变体结合的中间位使能性自交联抗体和治疗上有效的化合物可以治疗、预防、诊断或监测疾病或病症。与中间位使能性mab偶联的多价中间位的这类高亲和力缀合提供高度通用的平台技术，其将显著地提高基于mab的治疗学和成像方法从而治疗和检测疾病。在一些实施方案中，提供的方法和化合物用于抗体工程、抗体-药物缀合物(adc)、抗体定向的酶前药疗法(antibody-directedenzymeprodrugtherapies，adept)、免疫系统衔接(immunesystemengagement)(例如，fc修饰(desjarlaisjr&lazarga(2011)modulationofantibodyeffectorfunction.expcellres317(9):1278-1285)，趋化因子融合，双特异性t细胞衔接子(engager)(wolfe,hofmeisterr,kuferp,schlerethb,&baeuerlepa(2005)bites:bispecificantibodyconstructswithuniqueanti-tumoractivity.drugdiscovtoday10(18):1237-1244)和疾病成像(例如，免疫pet和预靶向放射性核素成像(goldenbergdm,等人(2012)pretargetedmolecularimagingandradioimmunotherapy.theranostics2(5):523-540；pageljm,等人(2006)comparisonofatetravalentsingle-chainantibody-streptavidinfusionproteinandanantibody-streptavidinchemicalconjugateforpre-targetedanti-cd20radioimmunotherapyofb-celllymphomas.blood108(1):328-336)。在一些方面中，提供的方法和化合物克服了在可用的这类方法中观察到的问题，所述方法例如使用基因序列的翻译后化学修饰或操纵的那些，其可以例如导致对治疗和成像应用有害的不期望的后果。例如，在使用可用方法将细胞毒素靶向至疾病部位的adc的情况下，毒素(通常涉及mab上的赖氨酸、还原的半胱氨酸、或糖)的化学缀合可产生非均质混合物，其可不利地影响mab的特异性和稳定性并且改变所述mab的生物分布。在其他实施方案中，提供了成像肿瘤或其他组织的方法。在这类方法中，用成像剂标记的自交联抗体通过任何合适的给予途径给予，并且将与结合至靶肿瘤或组织的治疗性抗体结合。成像剂的实例包括但不限于放射性标记(例如，3h、14c、35s、90y、99mtc、125i、131i、177lu、166ho、和153sm)、金属或磁性标记(例如，金、铁、钆)、生物素、螯合剂(例如，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n,n',n”,n”'-四乙酸(“dota”))或任何上述试剂。在一个实施方案中，本文所述的方法使用的成像剂为dota。作为另一实例，将mab的大小减小至fab片段(例如，单链fab可变结构域(scfv))来促进肿瘤穿透并且增强使用可用方法的成像，可以降低化合价，并因此与原始mab相比，影响亲和力和组织特异性两者。在其他情况下，使用可用方法，作为增强检测的预靶向成像方案的部分，缀合有的链霉抗生物素蛋白或通过支架拼接(stitched)到一起(例如，“对接和锁定(lock-and-dock)”)的多种fab/scfv的mab可为免疫原性的，在血清中不稳定，并且技术上生产困难并且昂贵，特别是在临床使用所需的量级上。在一些实施方案中，例如通过提供用于癌症以及其他疾病和病症的可选的mab平台和改进的mab系递送系统，提供的化合物和方法在克服这类困难中有用。d.调节自交联抗体的作用还提供的是改变具有游离中间位的自交联抗体的作用的方法。在一些实施方案中，游离中间位可以与融合至自交联抗体的中间位竞争与中间位结合位点结合。通常，所述方法包括将中间位使能性抗体的中间位结合位点与游离中间位接触。中间位结合位点和游离中间位之间的结合可以占据中间位结合位点，由此抑制、降低、或防止来自自交联抗体的中间位与中间位结合位点接触或结合。在一些实施方案中，游离中间位可以取代或破坏通过接头融合至自交联抗体的中间位。因为中间位和中间位结合位点之间的结合通常是非共价的，这类结合可以是暂时的或可逆的。在一些实施方案中，所述方法逆转或降低自交联抗体的作用。这类作用包括例如逆转或降低自交联抗体改变细胞表面抗原的分布、共定位、或内化的能力。这类作用还包括例如逆转或降低自交联抗体改变或增加抗体内化的速率、抗体效力，或减少实现期望的治疗效果所需要的抗体疗法的剂量的能力。作为示例性优点，这类方法可以允许随时间调节某些治疗。例如，在一些实施方案中，给予具有长半衰期的自交联抗体，但是抗体的作用通过给予具有较短半衰期的游离中间位来调节。在一些实施方案中，游离中间位的较短半衰期允许抗体自交联的暂时抑制，直到游离中间位水平由于降解或清除而降低。当游离中间位水平降低时，肽对于抑制自交联较不有效，自交联可以恢复。根据游离中间位的结构和使用其的条件，这类半衰期可以为数分钟、数小时、数天、数周长。这些作用可以用于调节或最小化可以是包括自交联抗体疗法的抗体疗法的副产物的副作用。例如，在一些实施方案中，游离中间位在给予自交联抗体的同时、不久之前、或不久之后给予。在一些实施方案中，所述方法包括使用包含自交联抗体和游离中间位两者的组合物、或包含自交联抗体的第一组合物和包含游离中间位的第二组合物。在一些实施方案中，在抗体与其同源抗原结合之前，游离中间位减少或防止自交联，因此减少或防止聚集。在一些实施方案中，这可以减少血液中发生的自交联的量，可以减少可沉积于毛细血管中的自交联抗体的量。在一些实施方案中，减少自交联和聚集减少了通过肾或肝清除的抗体的量。因此，给予自交联抗体和游离中间位，包括例如比自交联抗体具有更短的半衰期的游离中间位肽，可以暂时减少或延迟自交联。这类减少或延迟可以留出自交联抗体在开始与其他抗体自交联之前与其同源抗原结合的时间，由此减少不旨在作为抗体靶标的血管、组织或器官中的自交联或聚集在另一示例性方法中，可以将游离中间位给予已经接受自交联抗体的受试者从而逆转、减少、或改变自交联抗体的作用。这种方法可以用于减少由自交联抗体引起的治疗效果或副作用。在一些实施方案中，暂时控制自交联可以是有用的。如前所述，自交联抗体可以用于改变抗原在细胞表面上的分布或增加抗体或抗原内化的速率。在一些实施方案中，通过减少或抑制自交联来控制或减少这些作用可以是有利的。这种方法可以包括给予游离中间位。在一些实施方案中，游离中间位具有长半衰期，由此永久或半永久地改变自交联。在一些实施方案中，给予具有比自交联抗体的半衰期更短的半衰期的游离中间位。在一些实施方案中，给予具有短半衰期的游离中间位导致自交联的暂时减少或抑制。在一些实施方案中，受试者接受多种游离中间位给予。这类给予可以作为“加强剂量”递送，从而延长或扩展游离中间位的抑制或减少作用。可选地，这些给予可以经较长时间递送，由此允许抗体的自交联能力随时间抑制和恢复。在这类实施方案中，高水平的游离中间位可以抑制自交联。随着游离中间位清除或降解，更少的游离中间位可用来占据自交联抗体的中间位结合位点，从而恢复抗体自交联。随后给予其他游离中间位肽可再次减少或抑制抗体自交联。在一些实施方案中，通过给予较高或较低剂量的游离中间位调节自交联的抑制或减少的程度。在一些实施方案中，给予更大剂量的游离中间位将具有比更小剂量更大的抑制作用。这种剂量可以计算例如作为游离中间位与自交联抗体的比、作为产生治疗效果达期望的时长所需要的量、作为相对或绝对ic50、或作为通过重量或体积计算的量。在一些实施方案中，可以通过给予具有对中间位结合位点的特定亲和力的游离中间位来调节自交联的抑制或减少的程度。例如，在一些实施方案中，具有高亲和力的游离中间位比具有较低亲和力的游离中间位对抑制或减少自交联具有更高、更强、或更长的作用。在一些实施方案中，具有较高亲和力的游离中间位结合中间位结合位点比具有较低亲和力的游离中间位更强或具有更长的解离速率。在一些实施方案中，与实现相同作用所需的具有较低亲和力的游离中间位的量相比，可以用更低量的具有较高亲和力的游离中间位减少或抑制抗体自交联。在一些实施方案中，具有较低亲和力的游离中间位可以用于对自交联具有更适度的或暂时的作用。在一些实施方案中，这类中间位可以用于调节特定抗体疗法的效力。在一些实施方案中，给予游离中间位多次，包括例如任选地2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。在一些实施方案中，经数分钟、数小时、数天、数月、或数年的时间段进行给予。在一些实施方案中，给予多个游离中间位，所述多个可以包含相同或不同的游离中间位。例如，在一些实施方案中，第一游离中间位可以包含对中间位结合位点的第一亲和力，第二游离中间位可以包含对中间位结合位点的第二亲和力。第一和第二游离中间位的半衰期或ic50可以不同。给予第一和/或第二游离中间位可以允许改变中间位自交联的其他机制。iv.给予方法根据公知的方法，例如静脉内给予(例如，作为大丸剂或通过经一段时间连续输注)，通过肌内、腹膜内、脑脊髓内(intracerobrospinal)、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、局部、或吸入途径，将制剂给予需要用抗体治疗的哺乳动物，优选人。在一个实施方案中，通过静脉内给予将制剂给予哺乳动物。为了这种目的，可以例如使用注射器或通过iv管线(line)注射制剂。在一个实施方案中，通过皮下给予将制剂给予哺乳动物。抗体的合适的剂量("治疗有效量")将例如取决于要治疗的病症、病症的严重性和进程、给予抗体是否用于预防或治疗目的、先前的治疗、患者的临床病史和对抗体的反应、使用的抗体的种类、和主治医师的判断。将抗体一次或经一系列治疗合适地给予患者，并且可以在从诊断开始的任何时间处给予患者。可以将抗体作为唯一治疗或与在治疗所述病症中有用的其他药物或疗法共同给予。作为一般提议，无论通过一次或多次给予，给予人的治疗有效量的抗体将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围内。在一些实施方案中，使用的抗体为例如每天给予约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg、或约0.01至约1mg/kg。在一些实施方案中，抗体以15mg/kg给予。然而，其他剂量方案可以是有用的。在一个实施方案中，将本文所述的自交联抗体以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg或约1400mg的剂量在21天循环的第1天给予人。剂量可以作为单剂量或多剂量(例如2或3剂量)给予，例如输注。与单次治疗相比，以组合治疗给予的抗体的剂量可以减少。该疗法的进展通过常规技术容易地监测。在一些实施方案中，疾病或失调为癌症。在一些实施方案中，癌症为局部晚期或转移的。在一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：实体肿瘤、血液癌症、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、胶质瘤、头癌、白血病、肝癌、肺癌(例如、非小细胞肺癌)、淋巴瘤、骨髓瘤、颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、肾癌、唾液腺癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲状腺癌、以及头部和颈部的鳞状细胞癌。在一些实施方案中，疾病或失调为感染。在一些实施方案中，感染为持续性感染。在一些实施方案中，感染为病毒感染、细菌感染、真菌感染、蠕虫感染、或原生动物感染。在一些实施方案中，病毒感染选自由以下组成的组：巨细胞病毒，埃巴病毒，乙型肝炎、丙型肝炎病毒，疱疹病毒，麻疹病毒，流感，人免疫缺陷病毒，人类t淋巴细胞病毒，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒，呼吸道合胞体病毒，和/或鼻病毒。在一些实施方案中，细菌感染选自由以下组成的组：螺杆菌属(helicobacterspp.)、分枝杆菌属(mycobacteriumspp.)、卟啉单胞菌属(porphyromonasspp.)、衣原体菌属(chlamydiaspp.)、沙门氏菌属(salmonellaspp.)、李斯特菌属(listeriaspp.)、链球菌属(streptococcusspp.)、嗜血杆菌属(haemophilusspp.)、奈瑟菌属(neisseriaspp.)、克雷伯氏菌属(klebsiellaspp.)、疏螺旋体属(borreliaspp.)、拟杆菌属(bacterioidesspp.)、和密螺旋体属(treponemaspp.)。在一些实施方案中，原生动物感染选自由以下组成的组：利什曼原虫属(leishmaniaspp.)、恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)、血吸虫属(schistosomaspp.)、弓形虫属(toxoplasmaspp.)、椎体虫属(trypanosomaspp.)、和带绦虫属(taeniaspp.)。在一些实施方案中，真菌感染选自由以下组成的组：芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、毛菌病和肺孢子虫病。在一些实施方案中，疾病或失调为炎性疾病。在一些实施方案中，所述炎性疾病选自由以下组成的组：急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、阿尔茨海默病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidantibodysyndrome)、动脉粥样硬化、自体免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、关节炎、贝切特病、贝格尔病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、恰加斯病、胆管炎、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病(diabetesmellitustype1)、肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、格-巴综合征、桥本病、荨麻疹、高ige综合征、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化、重症肌无力、器官移植排斥、帕金森病、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、牛皮癣、雷诺综合征、风湿性关节炎、硬皮病、斯耶格伦综合征、颞动脉炎、甲状腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎、和韦格纳肉芽肿病。在一些实施方案中，含有抗体的制剂可以与另一治疗剂共同给予受试者或个体来治疗疾病或失调。例如，为了治疗癌症，本文所述的自交联抗体制剂可以与另一抗癌治疗(例如，化学疗法或不同的抗体治疗)共同给予。v.制品或试剂盒本文还提供的是制品或试剂盒，其包含容纳本文所述的任何实施方案的水性药物制剂的容器，并且任选地提供其使用说明。合适的容器包括例如，瓶(bottle)、管瓶(vial)、袋和注射器。容器可以从多种材料例如玻璃、塑料(例如聚氯乙烯或聚烯烃)、或金属合金(例如不锈钢或哈氏合金)形成。示例性容器为300cc金属合金容器(例如用于在-20℃下贮存)。另一示例性容器可为10-50cc玻璃管瓶(例如用于在2-8℃在贮存)。例如，容器可为10cc、15cc、20cc、或50cc玻璃管瓶。容器容纳制剂，并且在容器上或与容器相关的标签可以指示使用说明。制品可以另外包括其他从商业和使用者的角度期望的材料，包括其他缓冲液、稀释液、过滤器、针、注射器、和具有使用说明的包装插页。在一些实施方案中，制品另外包括一种或多种其他试剂(例如，化学治疗剂、和抗肿瘤剂)。一种或多种试剂的合适的容器包括例如，瓶、管瓶、袋和注射器。已经参考实施方案和说明性实例描述了本发明，本领域技术人员可以理解所描述和示出的对本发明的修改，其不脱离说明书中公开的本发明的精神和范围。列出实施例以帮助理解本发明，但不旨在并且不应解释为以任何方式限制其范围。所述实例不包括常规方法的详细描述。这类方法是本领域普通技术人员广泛公知的，并在很多出版物中描述。此外，上文和下述实施例中引用的所有参考文献都以全部内容通过引用并入本文，如在本文中完全阐述一样。以下文献以全部内容通过引用并入本文用于所有目的：美国申请序列号61/597,708，2012年2月10日递交；美国申请序列号13/270,207，2011年10月10日递交，现为美国专利no.8,658,774；国际申请号pct/us2011/055656，2011年10月10日递交；国际申请号pct/us12/32938，2012年4月10日递交；美国申请序列号13/443,804，2012年4月10日递交，现为美国专利no.8,962,804；美国申请序列号61/749,830，2012年2月10日递交，和美国申请序列号13/764,762，2013年2月11日递交。vi.定义如本文所用的“抗体”，指的是与抗原或表位特异性结合、或免疫反应性的免疫球蛋白，并且包括多克隆和单克隆抗体两者，以及功能性抗体片段，包括但不限于片段抗原结合(fab)片段、f(ab')2片段、fab’片段、fv片段、重组igg(rigg)片段、单链可变片段(scfv)和单结构域抗体(例如，sdab、sdfv、纳米抗体(nanobody))片段。术语“抗体”包括基因工程或其他修饰形式的免疫球蛋白，例如内体(intrabodies)、肽体、嵌合抗体、完全人抗体、人源化抗体、中间位使能性抗体和异缀合物(heteroconjugate)抗体(例如，双特异性抗体、双抗体、三抗体、四抗体、串联二-scfv、串联三-scfv)。除非另有说明，术语“抗体”应理解为涵盖其功能性抗体片段。术语“互补决定区”和“cdr”在本领域内已知是指抗体可变区内氨基酸的非连续序列，其赋予抗原特异性和结合亲和力。通常，在各重链可变区内存在三个cdr(cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3)，和在各轻链可变区内存在三个cdr(cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3)。“框架区”和“fr”在本领域内已知是指重链和轻链的可变区的非cdr部分。通常，在各重链可变区内存在四个fr(fr-h1、fr-h2、fr-h3、和fr-h4)，在各轻链可变区内存在四个fr(fr-l1、fr-l2、fr-l3、和fr-l4)。给定的cdr或fr的精确的氨基酸序列边界可以使用包括由以下描述的那些在内的多种广泛公知的方案的任意者来容易地确定：kabat等人(1991),“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,”第5版.publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md(“kabat”编号方案)、al-lazikani等人,(1997)jmb273,927-948(“chothia”编号方案)、maccallum等人,j.mol.biol.262:732-745(1996),“antibody-antigeninteractions:contactanalysisandbindingsitetopography,”j.mol.biol.262,732-745.”(“contact”编号方案)、lefrancmp等人,“imgtuniquenumberingforimmunoglobulinandtcellreceptorvariabledomainsandigsuperfamilyv-likedomains,”devcompimmunol,2003jan；27(1):55-77(“imgt”编号方案)、和honeggera和plückthuna,“yetanothernumberingschemeforimmunoglobulinvariabledomains:anautomaticmodelingandanalysistool,”jmolbiol,2001jun8；309(3):657-70,(aho编号方案)。给定的cdr或fr的边界可以根据用于识别的方案变化。例如，kabat方案基于结构比对，而chothia方案基于结构信息。kabat和chothia方案两者的编号基于最常见的抗体区序列长度，其中插入以插入字母提供，例如“30a”，并且缺失在一些抗体中出现。两种方案将某些插入和缺失(“插入缺失(indels)”)置于不同位置处，导致差异编号。contact方案基于复杂晶体结构的分析，并且在许多方面与chothia编号方案相似。以下表4列出分别通过kabat、chothia、和contact方案识别的cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3和cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3的位置。对于cdr-h1，残基编号使用kabat和chothia编号方案两者列出。注意到因为kabat编号方案将插入置于h35a和h35b处，当使用kabat编号惯例编号时的chothiacdr-h1环的末端根据环的长度在h32和h34之间变化。表41-kabat等人(1991),“sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,”第5版.publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md2-al-lazikani等人,(1997)jmb273,927-948因此，除非另有说明，给定抗体或其区域例如其可变区的“cdr”或“互补决定区”或单独指定的cdr(例如，cdr-h1、cdr-h2)，应理解为涵盖由任何已知方案定义的(或特定的)互补决定区。相似地，除非另有说明，给定抗体或其区域例如其可变区的“fr”或“框架区”或单独指定的fr(例如，fr-h1、fr-h2)，应理解为涵盖由任何已知方案定义的(或特定的)框架区。在一些情况下，指定用于识别特定cdr、fr、或者fr或cdr例如由kabat、chothia、或contact方法定义的cdr的方案。在其他情况下，给出cdr或fr的特定氨基酸序列。术语“中间位使能性(meditope-enabled)”抗体和“中间位使能性抗体(meditopeenabledantibody)”和“中间位使能性抗体”指的是能够通过中间位结合位点与中间位结合的抗体或其功能性片段。中间位使能性抗体的实例包括但不限于，西妥昔单抗和本文所述的其他抗体。“中间位结合位点”是中间位使能性抗体的含有与结合的中间位相互作用的氨基酸残基的区域，所述残基包括重链和轻链的框架区(fr)残基。参考抗体的fab片段或fab部分，中间位结合位点位于fab片段或部分的中心腔内。参考fab的三维结构，“中心腔”指的是fab的内部腔，其由重链和轻链可变区和恒定区的部分内衬。因此中心腔由vh、vl、ch1、和cl区域的残基内衬，并且不包括抗原结合位点。在一些实施方案中，中间位结合位点包括根据kabat编号的中间位使能性抗体的轻链的残基40、41、83、和85，和/或根据kabat编号的中间位使能性抗体的重链的残基39、89、105、和108。在一些实施方案中，中间位结合位点位于由根据kabat编号的抗体的轻链的残基8、9、10、38、39、40、41、42、43、44、45、82、83、84、85、86、87、99、100、101、102、103、104、105、142、162、163、164、165、166、167、168、和173以及重链的残基6、9、38、39、40、41、42、43、44、45、84、86、87、88、89、90、91、103、104、105、106、107、108、111、110、147、150、151、152、173、174、175、176、177、185、186、和187形成的腔内。对于中间位使能性抗体的fab部分，中间位结合位点包括中心腔内的残基。中间位结合位点通常另外包括恒定区残基。如本文所用的“治疗剂”为在治疗疾病或病症中有用的原子、分子、或化合物。“治疗有效量”、“治疗有效浓度”或“治疗有效剂量”为在受试者中产生期望的治疗效果的化合物的量，所述治疗效果例如预防或治疗靶条件、减轻与条件有关的症状、产生期望的生理效果、或允许导致治疗疾病或病症的条件的成像或诊断。精确的治疗有效量是：就在给定受试者内的治疗的效力而言，将产生最有效结果的组合物的量。该量将根据各种因素变化，所述因素包括但不限于，治疗化合物的特性(包括活性、药物代谢动力学、药效学、和生物利用度)，和受试者的生理条件(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性、和药物类型)，制剂中的一种或多种药学上可接受的载体的性质，以及给予途径。临床和药理学领域的技术人员将可以通过常规实验确定治疗有效量，即通过监测受试者对化合物的给予的反应和相应地调整剂量。例如，在一些实施方案中，抗体的治疗有效量为约1至约1000mg/m2、或可选地1至约1000mg/m2、1至约1000mg/m2、1至约1000mg/m2、10至约900mg/m2、20至约800mg/m2、30至约700mg/m2、40至约600mg/m2、50至约500mg/m2、100至约400mg/m2、1至约500mg/m2、10至约400mg/m2、50至约300mg/m2、100至约1000mg/m2、150至约900mg/m2、200至约800mg/m2、250至约700mg/m2。关于其他指导，参见remington:thescienceandpracticeofpharmacy第21版,univ.ofsciencesinphiladelphia(usip),lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,pa,2005。“药学上可接受的载体”指的是涉及将目标化合物从一种组织、器官、或身体部分携带或运输至另一组织、器官、或身体部分的药学上可接受的材料、组合物、或运载体。例如，载体可以为液体或固体填料、稀释液、赋形剂、溶剂、或包封材料，或其一些组合。载体的各组分应为"药学上可接受的"，这是因为其应与制剂的其他成分相容。载体也应适于与任何其可遇到的组织、器官、或身体部位接触，这意味着其不应带有毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或任何超过其治疗效益的任何其他并发症的风险。“给予途径”可以指本领域已知的任何给予途径，包括但不限于气溶胶、肠内、鼻、眼、口服、肠胃外、直肠、透皮、或阴道。“透皮”给予可以使用局部乳膏(cream)或软膏(ointment)或通过透皮贴剂的方式实现。“肠胃外”指的是通常与注射相关的给予途径，包括眶下、输注、动脉内、囊内、心内、皮内、肌内、腹膜内、肺内、脊柱内、胸骨内、鞘内、子宫内、静脉内、蛛网膜下、囊下、皮下、经粘膜、或经气管。当本文中在多种试剂、治疗剂、或治疗的背景中使用时，“组合”或“与……组合”指的是在治疗受试者中的相同的疾病或病症的过程中，以任何顺序给予两种以上试剂、药物、治疗方案、治疗方式或其组合(例如，抗体与中间位组合或中间位)。这包括同时给予(或“共给予”)、在给予第二试剂之前或之后给予第一试剂、以及以间隔至多几天的时间间隔顺序给予。这类组合治疗还可包括试剂、药物、治疗方案或治疗方式的任何一种或多种的多于一次单独给予。此外，两种以上的试剂、药物、治疗方案、治疗方式或其组合的给予可以通过相同或不同的给药途径。“治疗性抗体”可以指用于治疗癌症、自身免疫疾病、移植排斥、心血管疾病或其他疾病或病症如本文所述的那些疾病或病症的任何抗体或其功能性片段。可以根据本文所述的实施方案使用的治疗性抗体的实例包括但不限于，小鼠抗体、鼠源化或人源化嵌合抗体或人抗体，包括但不限于，爱必妥(erbitux)(西妥昔单抗)、reopro(阿昔单抗)、舒莱(simulect)(巴利昔单抗)、类克(remicade)(英夫利昔单抗)；orthocloneokt3(莫罗单抗-cd3)；美罗华(rituxan)(利妥昔单抗)、百克沙(bexxar)(托西莫单抗)、修美乐(humira)(阿达木单抗)、坎帕斯(campath)(阿仑单抗)、舒莱(巴利昔单抗)、安维汀(avastin)(贝伐珠单抗)、cimzia(聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、赛尼哌(zenapax)(达克珠单抗)、soliris(依库利珠单抗)、瑞体肤(raptiva)(依法利珠单抗)、麦罗塔(mylotarg)(吉妥珠单抗)、林妥珠单抗、泽娃灵(zevalin)(替伊莫单抗)、tysabri(那他珠单抗)、索雷尔(xolair)(奥玛珠单抗)、西那吉斯(synagis)(帕利珠单抗)、维必施(vectibix)(帕尼单抗)、lucentis(兰尼单抗)、和赫赛汀(herceptin)(曲妥珠单抗)。病症的“治疗(treating，treatment)”可以指预防病症、减缓病症的发作或发展速率、降低发展病症的风险、预防或延迟与病症相关的症状的发展、减少或结束与病症相关的症状、产生病症的完全或部分消退，或其一些组合。如本文所用，术语“包括(including)”、“含有(containing)”和“包含(comprising)”以其开放的、非限制性意义使用。如本文所用，单数形式“一个/一种(a,an)”和“所述(the)”包括复数指示对象，除非上下文清楚地另有说明。为了提供更简明的描述，本文给出的一些定量表达不用术语“约”限定。应理解，无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的各数量均指实际给定值，并且其还意为指基于本领域普通技术将合理地推测的这种给定值的近似值，包括由于这种给定值的实验和/或测量条件而产生的当量和近似值。如本文所用，“烷基”指的是具有1至12个碳原子的饱和、直链或支链烃基。代表性的烷基包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、和正己基等，以及较长的烷基，例如庚基、和辛基等。术语“cx-y烷基”在x和y是整数情况下的指的是具有x-y个碳原子的烷基。如本文所用，“烯基”指的是其中具有一个或多个双键且具有2至12个碳原子的直链或支链烃基。示例性的烯基包括但不限于，乙基烯基(ethylenyl)、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。术语“cx-y烯基”在x和y是整数情况下的指的是具有x-y个碳原子的烯基。术语“烷烯基(alkylenyl)”或“亚烷基(alkylene)”指的是二价烷基。术语“亚烯基”或“亚烯基”指的是二价烯基。如本文所用，“炔基”指的是其中具有一个或多个三键并且具有2至10个碳原子的直链或支链烃基。示例性的炔基包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、和4-丁基-2-己炔基等。除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链，或其组合，包括至少一个碳原子和选自由o、n、p、si、和s组成的组的至少一种杂原子，并且其中氮和硫原子可任选地氧化，并且氮杂原子可任选地季铵化。一种(或多种)杂原子o、n、p、s、和si可以位于杂烷基的任何内部位置或烷基与分子的其余部分连接的位置。实例包括但不限于：-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3、-ch＝ch-n(ch3)-ch3、-o-ch3、-o-ch2-ch3、和-cn。至多两个或三个杂原子可为连续的，例如-ch2-nh-och3和–ch2-o-si(ch3)3。相似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，意为源自杂烷基的二价基团，作为例示但不限于，-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、和亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，书写连接基团的式的方向不暗示连接基团的取向。例如，式-c(o)2r'-表示-c(o)2r'-和-r'c(o)2-两者。如上所述，如本文所用，杂烷基包括通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，例如-c(o)r'、-c(o)nr'、-nr'r”、-or'、-sr'、和/或-so2r'。在叙述“杂烷基”，然后叙述特定杂烷基例如-nr'r”等时，将理解术语杂烷基和-nr'r”不是多余的或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”不应在本文中解释为排除特定杂烷基，例如-nr'r”等。除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基(heterocycloalkyl)”本身或与其他术语组合，分别意为“烷基”和“杂烷基”的环状形式。此外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、和环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于，1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、和2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一取代基的一部分，分别意为源自环烷基和杂环烷基的二价基团。除非另有说明，术语“芳基”意为多不饱和芳族烃取代基，其可为稠合在一起(即，稠合环芳基)或共价连接的单环或多环(优选1至3个环)。稠合环芳基指的是稠合在一起的多个环，其中稠合环的至少一个为芳环。术语“杂芳基”指的是芳基(或环)，其含有至少一个杂原子例如n、o、或s，其中氮原子和硫原子任选地氧化，并且一个(或多个)氮原子任选地季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠合环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠合环的至少一个为杂芳环)。5,6-稠合环亚杂芳基指的是稠合在一起的两个环，其中一个环为5元，另一环为6元，并且其中至少一个环为杂芳环。相似地，6,6-稠合环亚杂芳基指的是稠合在一起的两个环，其中一个环为6元，另一环为6元，并且其中至少一个环为杂芳环。6,5-稠合环亚杂芳基指的是稠合在一起的两个环，其中一个环为6元，另一环为5元，并且其中至少一个环为杂芳环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括，苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基。“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一取代基的一部分，分别意为源自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并二唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基、噻吩并噻吩基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、或喹啉基。上述实例可为取代的或未取代的，并且上述各杂芳基实例的二价基团为亚杂芳基的非限制性实例。术语“硼酸酯”指的是取代基–b(or)2，其中各r基团独立地为c1-4烷基，或两个r基团共同形成c2-6亚烷基。术语“缩醛”指的是–ch(or)2基团，其中各r基团独立地为c1-4烷基，或者两个r基团一起形成c2-6亚烷基。示例性的缩醛基包括二甲基缩醛或二乙基缩醛、或环状缩醛。术语“缩酮”指的是–c(or)2-基团，其中各r基团独立地为c1-4烷基，或者两个r基团一起形成c2-6亚烷基。示例性的缩酮包括二甲基缩酮或二乙基缩酮、或环缩酮。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代、或碘代。在一些实施方案中，卤代为氯代、氟代、或溴代。如本文所用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴、或碘。术语“原酸酯”指的是–c(or)3基团，其中各r基团独立地为c1-4烷基，或两个r基团一起形成c2-6亚烷基。术语“氧代”表示＝o基团并且可以与碳原子或硫原子连接。术语“膦酸酯”指的是–p(o)(or)2基团，其中各r基团独立地为c1-4烷基，或两个r基团一起形成c2-6亚烷基。如本文所用，术语“环烷基”指的是具有3至15个环碳原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环、桥连多环、或螺多环碳环。环烷基的非限制性类型是具有3至6个碳原子的饱和或部分饱和的单环碳环。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：如本文所用，术语“5元杂芳基”指的是具有选自碳、氧、氮、和硫的五个环原子的单环芳族杂环。5元杂芳基的实例包括但不限于，咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、和噻二唑基。5元杂芳基的具体实例包括可以通过1,3-环加成反应例如叠氮化物和炔丙基之间的胡伊斯根反应形成的那些。如本文所用，术语“取代的”指的是带有一个或多个合适的取代基的特定的基团或部分。如本文所用，术语“未取代的”意为特定的基团不带有取代基。如本文所用，术语“任选地取代”意为特定基团未取代或由特定数量的取代基取代。当术语“取代的”用于描述结构系统时，取代意为在系统上任何化合价允许的位置处发生。如本文所用，表述“一个或多个取代基”表示可以在系统上的任何化合价允许的位置处发生的一至最大可能数量的取代。在某个实施方案中，“一个或多个取代基”意为1、2、3、4或5个取代基。在另一实施方案中，一个或多个取代基意为1、2、或3个取代基。如本文所用的“取代基(substituentgroup,substituent)”意为选自以下部分的基团：●(a)氧代、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和●(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，其用选自以下的至少一种取代基取代：i.氧代、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和ii.烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，其用选自以下的至少一种取代基取代：1.氧代、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和2.烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其用选自以下的至少一种取代基取代：氧代、卤素、-cf3、-cn、-oh、-nh2、-cooh、-conh2、-no2、-sh、-so2cl、-so3h、-so4h、-so2nh2、-nhnh2、-onh2、-nhc＝(o)nhnh2、-nhc＝(o)nh2、-nhso2h、-nhc＝(o)h、-nhc(o)-oh、-nhoh、-ocf3、-ochf2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、和未取代的杂芳基。本文所用的“大小限制的取代基”意为选自上述针对“取代基”的所有取代基的基团，其中各取代或未取代的烷基为取代或未取代的c1-c20烷基，各取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至20元杂烷基，各取代或未取代的环烷基为取代或未取代的c3-c8环烷基，各取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至8元杂环烷基，各取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基，各取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。本文所用的“低级取代基”意为选自上述针对“取代基”的所有取代基的基团，其中各取代或未取代的烷基为取代或未取代的c1-c8烷基，各取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至8元杂烷基，各取代或未取代的环烷基为取代或未取代的c3-c7环烷基，各取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至7元杂环烷基，各取代或未取代的芳基为取代或未取代的c6-c10芳基，各取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，本文所述的化合物中的各取代基用至少一种取代基取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的各取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基、和/或取代的亚杂芳基用至少一种取代基取代。在其他实施方案中，这些基团的至少一种或全部用至少一种大小限制的取代基取代。在其他实施方案中，这些基团的至少一种或全部用至少一种低级取代基取代。在本文的其他实施方案中，各取代或未取代的烷基可为取代或未取代的c1-c20烷基，各取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至20元杂烷基，各取代或未取代的环烷基为取代或未取代的c3-c8环烷基，各取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至8元杂环烷基，各取代或未取代的芳基为取代或未取代的c6-c10芳基，和/或各取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，各取代或未取代的亚烷基为取代或未取代的c1-c20亚烷基，各取代或未取代的亚杂烷基为取代或未取代的2至20元亚杂烷基，各取代或未取代的亚环烷基为取代或未取代的c3-c8亚环烷基，各取代或未取代的亚杂环烷基为取代或未取代的3至8元亚杂环烷基，各取代或未取代的亚芳基为取代或未取代的c6-c10亚芳基，和/或各取代或未取代的亚杂芳基为取代或未取代的5至10元亚杂芳基。在一些实施方案中，各取代或未取代的烷基为取代或未取代的c1-c8烷基，各取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至8元杂烷基，各取代或未取代的环烷基为取代或未取代的c3-c7环烷基，各取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至7元杂环烷基，各取代或未取代的芳基为取代或未取代的c6-c10芳基，和/或各取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，各取代或未取代的亚烷基为取代或未取代的c1-c8亚烷基，各取代或未取代的亚杂烷基为取代或未取代的2至8元亚杂烷基，各取代或未取代的亚环烷基为取代或未取代的c3-c7亚环烷基，各取代或未取代的亚杂环烷基为取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，各取代或未取代的亚芳基为取代或未取代的c6-c10亚芳基，和/或各取代或未取代的亚杂芳基为取代或未取代的5至9元亚杂芳基。认为本文表示的具有不饱和化合价的任何原子具有足够数量的氢原子以满足原子的化合价。当任何变量例如烷基、r3、或r5出现在本文提供的任何式或描述中的多于一个位置中时，该变量在各出现时的定义独立于其在各其他出现处的定义。如本文所用，数值范围旨在包括连续的整数。例如，表示为“0至4”或“0-4”的范围包括0、1、2、3、和4。当示出多官能部分时，与核的连接点由线或连字符表示。例如，-oh指的是其中氧原子为羟基与分子的其余部分的连接点的部分。本文给出的任何式旨在表示具有结构式以及某些变体或形式所示结构的化合物。例如，本文任何式的化合物可具有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。认为通式的化合物的所有立体异构体，包括光学异构体、对映异构体、和非对映异构体，以及其混合物，落入所述式的范围。此外，某些结构可以作为几何异构体(即，顺式和反式异构体)、作为互变异构体、或作为阻转异构体存在。在本文中认为所有这类异构形式和其混合物是本发明的一部分。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种互变异构体或阻转异构体形式，和其混合物。可以通过本领域技术人员广泛公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶法，将非对映异构体混合物基于它们的物理化学差异分离为它们单独的非对映异构体。可以通过以下将对应异构体分开：通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂例如手性醇或mosher酸氯，或非对映异构体盐的混合物的形成)将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解或脱盐)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性hplc柱分离。本发明的化合物的手性中心可以指定为如iupac1974推荐所定义的“r”或“s”，或与肽文献一致的“d”或“l”表示法。如本文所用，带下标绘制的结构部分周围的框，表示在框内出现的结构片段根据下标重复。例如，子结构：●其中x为0、1、或2，表示片段不存在于结构中、或为-片段-、或为-片段-片段-。例如，在式vii中，以下子结构：其中p为0或1，意为框内的-x-nh-基团不存在于结构中(p为0)，或存在一次(p为1)。本发明化合物可形成药学上可接受的盐，其也在本发明的范围内。“药学上可接受的盐”指的是本文所述化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生理学上可耐受的、与其配制的药物组合物相容、并且还适于制剂和/或向受试者给予。除非另有说明，提及本文的化合物应理解为包括提及所述化合物的药学上可接受的盐。化合物盐包括与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当给定化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑、和酸性部分例如但不限于羧酸时，本领域技术人员将认识到化合物可以作为两性离子存在(“内盐”)；这类盐包括在本文所用的术语“盐”中。本发明的化合物的盐可以例如通过以下制备：将化合物与一定量例如等量的合适的酸或碱在例如其中盐析出的介质中或在水性介质中反应，然后冻干。示例性的盐包括但不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate，mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(即，1,1’-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸))盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子、或其他抗衡离子。抗衡离子可为稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可在其结构中具有多于一种带电原子。多种带电原子是药学上可接受的盐的部分的实例可具有多种抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一种或多种带电原子和/或一种或多种抗衡离子。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、和甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(还称为tosylates))等。示例性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐、和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)的盐如二环己胺、叔丁胺，以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可用例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、和丁基氯、溴和碘)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸酰、月桂酰、和硬脂酰氯、溴和碘)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴)等的试剂季铵化。通常认为适于从药学化合物形成药学上有用的盐的酸和碱例如由以下讨论：p.stahl等人,camilleg.(编)handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.(2002)zurich:wiley-vch；s.berge等人,journalofpharmaceuticalsciences(1977)66(1)1-19；p.gould,internationalj.ofpharmaceutics(1986)33201-217；anderson等人,thepracticeofmedicinalchemistry(1996),academicpress,newyork；和theorangebook(food&drugadministration,md,可从fda获得)。这些公开内容通过对其的引用并入本文。本文所述的任何化合物还旨在指任何非溶剂化形式，或这种化合物的水合物、溶剂化物、或多晶型物，以及其混合物，即使这类形式并未明确列出。“溶剂化物”意为本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，例如当将一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。合适的溶剂化物包括与药学上可接受的溶剂例如水和乙醇等形成的那些。在一些实施方案中，溶剂为水，溶剂化物为水合物。本文给出的任何化学式也旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子由具有所选的原子质量或质量数的原子替代以外，同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素，分别例如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、36cl、和125i。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如用14c)、反应动力学研究(例如用2h或3h)、包括药物或底物组织分布分析的检测或成像技术[例如正电子发射断层摄影术(pet)或单光子发射计算机断层摄影术(spect)]、或患者的放射性治疗。特别地，18f或11c标记的化合物可特别适用于pet或spect研究。此外，用较重的同位素例如氘(即，2h)取代可以提供源于更大的代谢稳定性的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。本发明的同位素标记的化合物和其前药通常可以通过将容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来通过实施在方案中或在下述实施例和制备中公开的过程来制备。vii.实施例包括以下实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。实施例1中间位fc结合将中间位通过聚-甘氨酸-丝氨酸接头融合至fc结构域的n末端来生成中间位-fc构建体。该中间位-fc构建体的基因通过dna2.0构建(将cqfd中间位通过37-残基接头与人iggγ重链3(登录号aaw65947)残基22-241)，克隆至pacgp67a载体(bdbiosciences)，并且在sf9细胞中生产。蛋白质使用蛋白a和尺寸排阻色谱纯化。中间位-fc包括具有如seqidno:57(以下示出，其中前导序列(“g”)在第1位，中间位加粗，接头斜体，fc部分为纯文本)中示出的氨基酸序列的多肽：使用该构建体，通过尺寸排阻色谱(sec)说明，西妥昔单抗fab、egfrdiii和中间位形成复合物。将中间位-fc构建体添加至egfrdiii和西妥昔单抗fab的化学计量复合物中，并观察到新的峰，其比fab-egfrdiii复合物更早洗脱，这与流体动力学质量的增加一致。该新的峰的sds-page显示所有三种蛋白质的存在。这些研究进一步证实中间位不显著地干扰抗原识别。实施例2中间位使能性曲妥珠单抗的生成将中间位结合位点接枝至人mab框架上从而生成中间位-使能性抗体(中间位使能性抗体)，具体地，中间位使能性抗体曲妥珠单抗。将西妥昔单抗和曲妥珠单抗的序列比对，并且将序列同一性映射至曲妥珠单抗的原子模型上(1n8z，参见cho等人,nature421,756-760(2003))。基于该映射以及cqfd-西妥昔单抗和曲妥珠单抗结构的叠加，识别了在西妥昔单抗和曲妥珠单抗之间不同的十三(13)个残基，并且其侧链与中间位进行直接接触或可以间接影响中间位结合。这些残基为：轻链中的thr40、asn41、asp85(参见以上)，轻链中的arg39、和arg45，其配位非键合的磷酸基团并且在一些实例中稳定轻链中含有thr40和asn41的环，val9和ile10，其参与在中间位中的leu10的侧链附近形成浅疏水性表面，和轻链的gly42、ser43、ile83和ala100，以及重链中的ser40和ile89。该中间位使能性抗体的轻链序列在seqidno:303中示出，并且重链在seqidno:304中示出(没有中间位肽序列和接头序列)。将曲妥珠单抗序列中的等同位置突变(基于kabat编号，至轻链中的thr40、asn41、asp85、arg39、arg45、ile9、leu10、gly42、ser43、ile83和ala100以及重链中的ser40和ile89)，并且产生和纯化蛋白质。使用spr，显示cqfd中间位以与西妥昔单抗相似的亲和力(kd＝1.2μm)与接枝的曲妥珠单抗fab结合。还观察到中间位使能性曲妥珠单抗fab以与从商购来源分离的fab相似的亲和力与可溶性her2结合，这证实了突变对抗原结合没有劣化作用。通过尺寸排阻色谱表明，中间位使能性曲妥珠单抗、sher2、和中间位-fc共洗脱。为了进一步证实点突变不显著地扰乱fab的整体结构，将曲妥珠单抗中间位使能性抗体的fab在具有和没有cqfd中间位的情况下结晶。在蛋白a和蛋白l的存在下得到良好衍射的晶体从而辅助结晶。apo-中间位使能性抗体曲妥珠单抗和含有中间位的复合物的结构分别在1.95和下解析。还将与蛋白a和蛋白l结合的亲本(parental)曲妥珠单抗fab结晶并在分辨率下求解。apo-亲本曲妥珠单抗fab或her2-结合的亲本曲妥珠单抗fab(22)叠加至“apo”-中间位使能性抗体曲妥珠单抗上显示在整体结构中的仅微小改变(433和431cα原子分别为和)。“apo”-和中间位-配体化的中间位使能性抗体曲妥珠单抗的叠加显示中间位占位使开放构象中的重链环(残基39-44)稳定，这与西妥昔单抗所观察到的相似，并且部分导致稍高的rmsd。更重要的是，通过“apo”-和中间位-配体化的中间位使能性抗体中的序列映射识别的残基(thr40、asn41和asp85)基本上在与它们在西妥昔单抗中的对应物相同的位置中，并且形成了与中间位相似的相互作用。中间位的重要侧链旋转异构体也基本上与它们在cqfd-西妥昔单抗结构中的相同。与西妥昔单抗一样，未观察到cdr环中的显著改变。这些数据表明将中间位结合位点成功地接枝至人fab框架中而不显著地影响抗原结合。中间位位点的成功接枝进一步验证了通过衍射数据和相互作用的特异性得到的初始西妥昔单抗-中间位模型。数据进一步证实通过亲合力增强中间位结合亲和力的可能性，并且显示二价中间位是特异性的并且在高亲和力下、但仅在同源中间位使能性抗体的存在下，与过表达抗原的细胞结合。实施例3使用中间位融合抗体交联增加抗体内化评估snap体(中间位使能性抗体包括通过接头融合至重链的n末端的中间位)的通过表达靶抗原的细胞内化的能力。a.抗体产生在哺乳动物表达系统中产生三种不同的抗体。各抗体包括中间位使能性吉妥珠单抗轻链，所述中间位使能性吉妥珠单抗轻链包含seqidno:254的氨基酸序列。snap体变体1具有重链，所述重链包含通过接头融合至中间位的中间位使能性吉妥珠单抗igg1重链序列(seqidno:255)。snap体变体2具有重链，所述重链包含通过接头融合至中间位的中间位使能性吉妥珠单抗igg1重链序列(seqidno:256)。对照抗体具有中间位使能性吉妥珠单抗igg1重链氨基酸序列(seqidno:257)，但没有融合至其n末端的中间位或接头。将编码seqidnos:254-257的核酸克隆至含有ebv复制起点的cmv系pcep4表达载体中(invitrogen)。使用聚乙烯亚胺转染试剂(hd,promega)将表达载体以1μg无内毒素dna/106细胞转染至包含埃巴病毒(ebv)的人胚胎肾293细胞系(hek-293)中。将细胞在补充有25μg/ml潮霉素b(thermofischerscientific)和0.1％f68(thermofischerscientific)的freestyletm293表达培养基(invitrogen,carlsbad,ca)中培养六至七天。然后使用0.22μm过滤器将细胞培养上清液灭菌并且在4℃下贮存直至纯化。将抗体用蛋白a柱然后通过尺寸排阻色谱(sec)柱纯化，得到95％纯度和≤1eu/mg的内毒素水平。将抗体在含有20mm组氨酸和5％蔗糖的无菌缓冲液中配制为5mg/ml的终浓度。通过分光光度计(nanodrop2000c；thermofisher)测定浓度。完整抗体的产生通过在标准蛋白质凝胶上可视化(visualization)来确认。b.抗体标记根据生产商的说明，用phrodotmredse(thermofisherscientific,waltham,ma)标记snap体变体1、snap体变体2、和对照抗体。phrodotm染料为ph敏感的；其荧光随ph降低而增加。因此，量化phrodotm-标记的抗体的荧光说明抗体胞吞作用的速率。简言之，在干燥的二甲基亚砜(dmso)(invitrogen)中制备phrodotm从而达到2-5μm的染料的终浓度。将2mg溶解于ph9的2ml的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中。然后将phrodotm染料以四个50ul增量缓慢地添加至抗体溶液中，并且各次添加在室温下摇动的情况下温育15分钟。c.荧光显微镜法将表达cd33的hl-60细胞在添加抗体之前在冰上培养。用phrodotm-标记的snap体变体1、snap体变体2、或对照抗体染色细胞用于荧光显微镜法从而测定受体介导的抗体胞吞作用速率。经标记的细胞在37℃水浴中培养15分钟。用冰冷的缓冲液(补充有1％bsa的pbs)洗涤细胞，在100μl缓冲液中重悬，并且通过添加100μl的4％多聚甲醛固定。然后将细胞添加至lab-ii腔室玻片系统(chamberedslidesystem)中，其中各玻片8个孔(0.7cm2/孔)用于成像。随后将玻片安装在fluoromountg(southernbiotechnology,birmingham,al)中。使用对于phrodotm-标记的抗体的合适的波长设置用共焦显微镜成像细胞，如图7a所示。z截面允许内化的材料的可视化并且在相同的定义的截面高度处取所有定量测量。在各时间点处可视化和量化多于30个细胞，其中各可视化事件有三个焦场。各成像的细胞的荧光使用imagej计算、对各条件取平均、并按对照归一化。snap体变体1的总染色比对照大多于2.5倍。snap体变体2的总染色比对照大多于2.0倍，如图7b所示。结果表明hl-60细胞以大于非交联对照抗体的速率的两倍内化自交联snap体。实施例4使用中间位融合抗体交联增加抗体内化将表达cd33的hl-60细胞在添加抗体之前在冰上培养。如实施例1所述，用phrodotm-标记的snap体变体1、snap体变体2、或对照抗体染色细胞用于流式细胞术分析，从而测定受体介导的抗体胞吞作用速率。经标记的细胞在37℃水浴中培养15分钟。用冰冷的缓冲液(补充有1％bsa的pbs)洗涤细胞，在100μl缓冲液中重悬。使用cytoflex流式细胞仪(bectondickinson)分析细胞，并且使用flojo，版本9在直方图中分析。与对照相比，自交联抗体(snap体变体1和2)的数据显示具有增加的强度的其他峰，说明与对照相比，hl-60细胞以增加的速率内化自交联抗体(图8)。实施例5使用中间位-抗体融合增加抗体交联在哺乳动物表达系统中产生四种不同的抗体。各抗体包括中间位使能性吉妥珠单抗轻链，所述中间位使能性吉妥珠单抗轻链包含seqidno:254的氨基酸序列。如实施例1所述产生snap体变体1和2。snap体变体3具有重链，所述重链包含通过接头融合至中间位的中间位使能性吉妥珠单抗igg1重链序列(seqidno:279)。对照抗体具有中间位使能性吉妥珠单抗igg1重链氨基酸序列(seqidno:257)，但没有融合至其n末端的中间位或接头。如实施例1所述将序列克隆至表达载体并表达。然后使用来自sepaxtechnologies的srt-10csec柱通过尺寸排阻色谱纯化并分析抗体。柱含有用亲水性和中性纳米厚的膜涂覆的5-10μm二氧化硅颗粒。颗粒还含有孔。首先用组氨酸-蔗糖缓冲液(组氨酸20mmph6，蔗糖5％)平衡柱。将样品上样并且在相同的缓冲液中以1ml/min洗脱。用设定在280nm下的uv检测器记录色谱图。数据显示吉妥珠单抗对照抗体作为单个单体峰洗脱(图9a)，而自交联snap体变体1、2、和3可以形成二聚体和多聚体，如较小的早期峰证明(分别为图9b-9d)。实施例6抗体自交联可为浓度依赖性的来自实施例1的snap体变体1、snap体变体2、和对照吉妥珠单抗抗体各自在磷酸盐缓冲盐水溶液中制备为1nm和100nm样品。pbs含有137nm的nacl、2.7mm的kcl、10mm的na2hpo4、和1.8mm的kh2po4。然后将各样品与等体积的由62.5mmtris-hcl,ph6.8、25％甘油、和1％溴酚蓝制成的2x样品缓冲液混合。然后将样品上样至含有运行缓冲液(50mmbistris，50mmtricine，ph6.8)的凝胶电泳室中的聚丙烯酰胺凝胶(3–12％聚丙烯酰胺梯度bis-tris凝胶(thermofisher))中。在恒定150v运行凝胶90-115分钟。然后根据生产商的说明用来自thermoscientific的pierce银染色试剂盒(cat#24612)染色凝胶。结果显示自交联抗体以浓度依赖性的方式形成多聚体，包括二聚体、三聚体、和四聚体(图10)。对照吉妥珠单抗抗体仅形成单体，并且不自交联。实施例7抗体自交联可以通过游离中间位肽调节将来自实施例1和3的snap体变体1、snap体变体2、snap体变体3、和对照吉妥珠单抗抗体各自在磷酸盐缓冲盐水溶液中一式两份制备为100nm样品。然后将游离中间位(cqfd,seqidno:1)以1μm的终浓度添加至样品之一并且温育30分钟。然后将各样品与等体积的由62.5mmtris-hcl,ph6.8、25％甘油、和1％溴酚蓝制成的2x样品缓冲液混合。然后将样品上样至含有运行缓冲液(50mmbistris，50mmtricine，ph6.8)的凝胶电泳室中的聚丙烯酰胺凝胶(3–12％聚丙烯酰胺梯度bis-tris凝胶(thermofisher))中。在恒定150v下运行凝胶90-115分钟。然后根据生产商的说明用来自thermoscientific的pierce银染色试剂盒(cat#24612)染色凝胶。结果显示游离中间位可以干扰自交联抗体的自交联能力。snap体变体1、2、和3各自显示在不存在游离中间位下形成二聚体、三聚体、和四聚体的能力(图11)。然而，当添加过量的游离中间位时，存在较少至没有的可检测多聚体。实施例8snap体在裸鼠中的卵巢异种移植模型中的效力进行该研究从而使用生物发光成像和传统肿瘤卡尺测量两者评价adc构建体针对表达her2的sk-ov-3-luc卵巢异种移植皮下模型的效力。4周龄的65只雌性无胸腺裸鼠从charlesriver获得。使用标准组织培养技术扩增sk-ov-3-luc细胞。在植入当天，将在具有30％基质胶的不完全培养基中的2.5x106个细胞植入各小鼠的右下胁。基于接种后(pi)第10天的总通量(perkinelmerivisluminaxrmsii)将动物分为7组、每组8只治疗用小鼠。连同肿瘤测量一起将动物每周两次称重。生物发光成像一周进行一次。肿瘤质量使用下式计算：质量(mg)＝肿瘤体积(mm3)＝d2xd/2，其中d和d分别是以mm计的最短和最长直径。根据下表治疗动物(biw：一周两次；qw：一周一次，dm1：美登素(mertansine)，mmad：单甲基奥瑞斯他汀d，adc：抗体-药物缀合物)：mbiher2snap体序列作为seqidnos:303和304提供。mbiher2抗体的轻链和重链与snap体相同，但是her2抗体不包括中间位和接头序列(还参见实施例2中的描述)。结果在图12中示出。在接种后第10天通过生物发光可检测肿瘤。运载体组的肿瘤体积保持增加直至研究结束。当与接种后第66天的运载体组相比时，组2(g2，用9mg/kg的曲妥珠单抗治疗)中的表达her2的肿瘤显示完全的消退。kadcyla(缀合至美登醇(maytansinoid)毒素的曲妥珠单抗)在3mg/kg下显示效力。所有adc和snap体治疗组显示肿瘤生长减少或抑制。肿瘤对紫杉醇(20mg/kg)响应较早，但整体显示轻微的(2.80％tgi，植入后第52天)抑制。整个研究中多数动物对各治疗不显示不良作用，并且所有组的体重保持增加直至研究结束(图13)。所述研究证明adc构建体针对表达her2的卵巢异种移植皮下模型的效力。单个抗体和adc显示期望的效力。所有mbiadc和snap体治疗组显示肿瘤生长减少或抑制。kadcyla(传统的adc缀合)和mbidm1缀合的adc也显示可比较的结果，表明snap体技术保持抗体的活性。本发明并不旨在限于具体公开的实施方案的范围，提供所述实施方案例如来说明本发明的各方面。从本文的描述和教导，对所述组合物和方法的各种修改将变得明显。可以在不脱离本公开的真正范围和精神的情况下实践这类变化，并且这类变化旨在落入本公开的范围内。序列表<110>梅迪托普生物科学有限公司(meditopebiosciences,inc.)<120>自交联抗体<130>49jv-227262-wo<150>62/276,803<151>2016-01-08<150>62/317,342<151>2016-04-01<160>306<170>patentinversion3.5<210>1<211>12<212>prt<213>人工序列<220><223>合成多肽<400>1cysglnpheaspleuserthrargargleulyscys1510<210>2<211>12<212>prt<213>人工序列<220><223>合成多肽<400>2cysglntyrasnleuserserargalaleulyscys1510<210>3<211>786<212>dna<213>人工序列<220><223>合成序列<220><221>misc_特征<223>肽-fc融合蛋白的合成多核苷酸<400>3tgccagtttgacctgtcaactcggcgactgaaatgcggtgggggctccggttcaggctcg60ggcggttcatcgggaggagggggaggggaacctaagtcatgcgataagacgcacacctgt120cctccatgcccagcccccgagttgcttggtgggccctcagtattcctcttccctccaaaa180cccaaagacaccttgatgatttcccgcacgccggaagtcacgtgtgtggtcgtggatgtg240agccatgaggatcccgaggtgaagttcaattggtacgtggatggagtagaggtacacaac300gcgaaaacgaagcccagggaggaacagtacaattccacatatcgcgtggtgtccgtgctt360actgtgttgcatcaagactggctgaatgggaaggagtataagtgcaaagtatcaaacaag420gcgctgcctgctccaatcgaaaagaccatctcgaaggcgaaaggacaacccagagaaccc480caagtctacacgcttccgccctcgcgggatgagctcaccaaaaaccaggtatccctcact540tgtttggtaaaaggattctacccgtcggacattgcagtcgagtgggagtcgaatgggcag600ccggaaaacaactacaaaacaacaccgcccgtcttggactccgatggttcgttctttctc660tattcgaagctcaccgtagacaagtcgaggtggcagcagggcaacgtcttttcgtgctca720gtgatgcatgaggcccttcacaatcactatacgcagaaaagcctgagcctgtcaccgggg780aagtaa786<210>4<211>261<212>prt<213>人工序列<220><223>合成多肽<400>4cysglnpheaspleuserthrargargleulyscysglyglyglyser151015glyserglyserglyglyserserglyglyglyglyglygluprolys202530sercysasplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleu354045leuglyglyproservalpheleupheproprolysprolysaspthr505560leumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspval65707580serhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyval859095gluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnser100105110thrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleu115120125asnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproala130135140proileglulysthrileserlysalalysglyglnproargglupro145150155160glnvaltyrthrleuproproserargaspgluleuthrlysasngln165170175valserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspileala180185190valglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthr195200205proprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleu210215220thrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysser225230235240valmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuser245250255leuserproglylys260<210>5<211>1410<212>dna<213>智人(homosapiens)<400>5atgaaatgctcgtgggtgatctttttccttatggcggtagtaaccggagtaaactccgag60gtccagctcgtcgaatccggtggcggcttggtgcagccgggtgggtcgttgcgactgtcg120tgcgcagcgtcggggtttaacatcaaagacacctatatccactgggtgaggcaatcgccc180ggaaaggggctcgaatgggtagccagaatctaccctacgaatggttatactcgatatgcg240gactccgtgaaaggaagattcaccatcagcgcagatacgtccaaaaacactgcatacctc300cagatgaatagccttcgggcggaggacacggcgatctactactgtagccggtggggtggg360gacgggttctatgcgatggactactggggacaggggacgcttgtaacggtcagctcggcg420tcaacaaagggacctagcgtgtttcccttggctccctcatcgaaatcaacgtccggtggg480acggcggcattggggtgtcttgtcaaggactatttccccgagcccgtgacagtctcgtgg540aactcgggtgcccttacaagcggcgtacatacgtttcccgccgtgctccaatcatccgga600ctgtattccctttcatccgtcgtgactgtgccgtcctcgtcactcggaacgcaaacttac660atttgcaatgtcaaccacaaaccgtcaaatacaaaggtcgataagaaggtcgagccaaag720tcgtgtgataagacccacacatgccctccctgtccagcgccggagctgttgggagggcct780tcagtgttcctcttcccgcccaaacccaaggacaccctgatgattagccgcacacccgag840gtgacgtgtgtcgtcgtcgatgtctcacatgaggacccggaggtaaagttcaactggtac900gtggatggagtcgaagtgcacaacgcaaaaacaaaacctcgggaagagcagtacaatagc960acgtacagagtagtcagcgtgctcaccgtgctgcaccaggattggctcaatggaaaggag1020tacaagtgtaaagtgtcgaataaggcgctgcctgcccccatcgaaaagacaatttccaaa1080gctaaagggcaaccccgcgagccgcaagtatacaccctcccaccctcgcgcgatgaactg1140accaagaaccaggtgtcattgacgtgtctcgtcaagggcttctatccgagcgaca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