本发明涉及一种黄体酮栓剂，尤其涉及一种黄体酮长效栓剂。同时本发明还涉及该黄体酮长效栓剂的制备方法。
背景技术：
黄体酮(Progesterone，P)，又名孕酮、助孕素、孕烯二酮，主要由卵巢黄体分泌，亦可以通过胎盘和肾上腺、睾丸和中枢神经系统的神经胶质细胞产生。黄体酮是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需，是黄体支持最重要的性激素类药物。研究表明，一定水平的孕激素对妊娠的维持至关重要，妊娠7周前切除黄体可导致流产，而外源性孕激素的补充可使妊娠得以维持。黄体酮临床上用于治疗因黄体不全引起的各种疾病，如月经失调，闭经和功能性子宫出血、黄体功能不足、先兆流产和习惯性流产(因黄体不足引起者)、经前期紧张综合征、产后抑郁症等及辅助生殖治疗(ART)的黄体支持。
目前，已经上市的黄体酮制剂有注射液、胶囊、软胶囊、栓剂、阴道缓释凝胶、阴道片及子宫内避孕系统等。大量临床研究表明，黄体酮口服具有肝脏首过效应，生物利用度低，用量较大时易引起毒副作用；黄体酮注射给药疗效确切，但注射时刺激性大，造成患者疼痛和不适，长期使用使得病人用药顺应性低；阴道给药与注射给药疗效相当，用药顺应性高，在ART黄体支持中，阴道局部给药是目前唯一可替代肌肉注射的给药途径。普通的阴道用制剂，大部分选用单一的水溶性基质或脂肪性基质，药物释放较快，且无黏附性，易受阴道自身清除功能的作用，很快被排出体外，因而药物在阴道滞留时间短，泄漏量大，造成有效剂量降低，有效时间短，影响药物治疗的效果。
因此，研究开发阴道用长滞留、缓慢释放、经济有效的黄体酮长效剂型有很好的临床应用前景。
技术实现要素：
本发明的第一个目的是提供一种刺激性小、黏附性强、滞留时间长、泄漏量小和药物释放缓慢的阴道用的黄体酮长效栓剂。
本发明的第二个目的是提供上述黄体酮长效栓剂的制备方法。
为了实现上述第一个目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种黄体酮长效栓剂，包括以下重量百分比组分：
黄体酮 1～6％；
黏附剂 2～5％；
栓剂基质 89～97％。
其中，所述黄体酮采用粒径≦75μm的黄体酮微粉。
其中，所述黏附剂为聚卡波菲、卡波姆、羟丙甲纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、海藻酸钠、瓜尔胶、黄原胶和果胶的一种或两种以上。
优选地，所述黏附剂为强黏附性的黏附剂和骨架型黏附剂组合，所述强黏附性的黏附剂为聚卡波菲和卡波姆中的一种或两种，骨架型黏附剂为羟丙甲纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、海藻酸钠、瓜尔胶、黄原胶和果胶的一种或两种以上。
所述强黏附性的黏附剂和骨架型黏附剂的质量分数分别为：
强黏附性的黏附剂 10～40％
骨架型黏附剂 60～90％。
其中，所述栓剂基质为乳剂型基质。
其中，所述乳剂型基质，可选择本身具有亲水性及乳化性能的基质，如硬脂酸聚烃氧(40)酯等。为了进一步提高栓剂的缓释长效的效果，所述乳剂型基质由水溶性基质、脂肪性基质和表面活性剂组成。其中，水溶性基质、脂肪性基质和表面活性剂的质量分数如下：
水溶性基质 67～89.5％
脂肪性基质 10～30％
表面活性剂 0.5～3％。
所述水溶性基质为聚乙二醇类、泊洛沙姆类、硬脂酸聚烃氧酯和甘油明胶中的一种或两种以上。所述的聚乙二醇类基质(PEG)包括PEG200、PEG400、PEG1500、PEG4000和PEG6000中的一种或两种以上。所述的泊洛沙姆类基质由泊洛沙姆和丙二醇的任意比例组成，其中包括泊洛沙姆108/124/127/188/237/338/407等型号。
其中，所述脂肪性基质为半合成脂肪酸甘油脂类、天然脂肪酸酯和氢化油的一种或两种以上。所述半合成脂肪酸甘油脂类包括甘油脂肪酸酯类，如甘油单硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯、山嵛酸甘油酯、椰油酯和棕榈酸酯等；以及蔗糖脂肪酸酯类，如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酸酯等。所述天然脂肪酸酯包括可可豆脂、香果脂、乌桕脂、茴香脂和槟榔脂等。
其中，所述表面活性剂优选HLB值在8～40范围内的非离子型表面活性剂，所述的非离子型表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪醇酯和聚氧乙烯聚丙烯共聚物中的一种或两种以上。所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(吐温类)，包括吐温80、吐温60、吐温65等；所述聚氧乙烯脂肪醇醚类，包括汴泽35、平平加O、乳化剂OP等；所述聚氧乙烯脂肪酸酯类，包括卖泽52、卖泽53、卖泽45等；聚氧乙烯聚丙烯共聚物类，包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407等。
为了实现上述第二个目的，本发明提供的技术方案是这样的：一种上述的黄体酮长效栓剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将栓剂基质水浴加热并搅拌使其熔融；
步骤2：水浴下将黄体酮和黏附剂加入步骤1所得熔融的栓剂基质中，在700～5000r/min转速下混匀，得混合液；
步骤3：将步骤2所得混合液冷却至黏稠状，一次性注入栓模中，冷却至20～25℃出模，即得黄体酮长效栓剂。
本发明与传统方法相比，具有以下优点：
1.本发明提供的黄体酮长效栓剂，黄体酮可缓慢持久释放出来，降低毒副作用，减少给药次数，增加患者的用药顺应性。
2.本发明提供的黄体酮长效栓剂中加入黏附剂，在高水性的阴道环境中吸水溶胀，使栓剂黏附于阴道黏膜上，达到增加滞留时间及滞留量的效果，增加药物作用量及疗效。进一步地，本发明优选用强黏附性的黏附剂和骨架型黏附剂组合作为栓剂的黏附剂，使得栓剂在应用时，黏附剂在高水性的阴道环境中可迅速吸水溶胀，并黏附于阴道黏膜上，更进一步地增加滞留时间及滞留量的效果。因此，本发明提供的黄体酮长效栓剂与普通栓剂比较，具有较大的黏附性，使得栓剂可长时间滞留于给药部位，减少药物的泄漏，增加药物疗效。
3.黄体酮为脂溶性药物，单独使用水溶性基质，则由于基质迅速溶于体液而使药物释放较快，无法满足长时间缓释的目的；单独采用脂肪性基质则由于基质熔融缓慢而使药物释放较慢且无法完全释放。因此本发明采用乳剂型基质作为栓剂基质。乳剂型基含有大比例的水溶性基质和小比例的脂肪性基质，具有高亲水性和低亲脂性，这样部分黄体酮溶于脂肪性基质中，另一部分则分散在水溶性基质中，因此该栓剂在应用中，分散在水溶性基质中的黄体酮先释放，而少部分溶于脂肪性基质的黄体酮则随着栓剂的熔融而缓慢被释放出来，使得药物达到一定缓释的效果。
4.本发明的栓剂基质中加入表面活性剂一方面可以降低水溶性基质和脂肪性基质之间的表面张力，使二者混合均匀；另一方面可以使脂溶性的黄体酮更加均匀地分散在栓剂基质中，使载药量比普通栓剂增大。
5.黄体酮长效栓剂的处方工艺简单，可实现工业化大生产。
附图说明
图1为自制黄体酮长效栓和普通黄体酮栓的累积释放曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的技术方案作进一步的详细说明。
以下实施例中，体外黏附时间检测方法：朱秀城.《黄体酮生物黏附缓释栓的体外评价方法研究》，广东药科大学，2017,33(2),148-152。
24h药物释放率测定采用转蓝法，以新鲜脱气的0.5％SDS-4缓冲液500mL为释放介质，温度为37.0±0.5℃，转速为30r/min。精密称取长效栓剂，置于篮中，分别于第1,2,4,6,8,12,24h取样5mL，立即使用0.22μm滤膜过滤，并及时补充等量同温介质，按下列色谱条件测定：色谱柱：Dimonsil C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇--水(80:20)；流速：1mL/min；检测波长：245nm；进样量：10μL；柱温：30℃。
实施例1
黄体酮1.5％；黏附剂5％；栓剂基质93.5％。
黏附剂由10％聚卡波菲和90％羟丙甲纤维素组成。栓剂基质为硬脂酸聚烃氧(40)酯。
步骤1：将栓剂基质水浴加热并搅拌使其熔融。
步骤2：水浴下，将黄体酮和黏附剂加入步骤1所得熔融的栓剂基质中，在700r/min转速下混匀，得混合液。
步骤3：将步骤2所得混合液冷却至黏稠状，一次性注入栓模中，冷却至25℃出模，即得黄体酮长效栓剂。
结果：所得黄体酮长效栓剂为光滑完整的乳白色栓剂，体外黏附时间为82.54s。
制备所得的黄体酮长效栓剂和普通黄体酮栓的累积释放百分率详见图1。结果可见黄体酮长效栓剂在2h时无突释，24h药物释放率为90.7％。
实施例2
黄体酮4％；黏附剂3％，栓剂基质93％。
黏附剂为聚卡波菲。栓剂基质由84.5％泊洛沙姆407、0.5％聚山梨酯60和15％混合脂肪酸甘油酯38型组成。
步骤1：将栓剂基质水浴加热并搅拌使其熔融。
步骤2：水浴下将黄体酮和黏附剂加入步骤1所得熔融的栓剂基质中，在5000r/min转速下混匀，得混合液。
步骤3：将步骤2所得混合液冷却至黏稠状，一次性注入栓模中，冷却至20℃出模，即得黄体酮长效栓剂。
结果:黄体酮长效栓剂为光滑完整的乳白色栓剂，体外黏附时间为83.33s，24h药物释放率为91.1％。
实施例3
黄体酮6％；黏附剂2％；栓剂基质92％。
黏附剂为由20％卡波姆934和80％壳聚糖组成。栓剂基质为由79％聚乙二醇4000、1％聚山梨酯80和20％混合脂肪酸甘油酯40型组成。
步骤1：将栓剂基质水浴加热并搅拌使其熔融。
步骤2：水浴下将黄体酮和黏附剂加入步骤1所得熔融的栓剂基质中，在800r/min转速下混匀，得混合液。
步骤3：将步骤2所得混合液冷却至黏稠状，一次性注入栓模中，冷却至22℃出模，即得黄体酮长效栓剂。
结果:黄体酮长效栓剂为光滑完整的乳白色栓剂，体外黏附时间为110.62s，24h药物累积释放率约为90.4％。
实施例4
黄体酮1％；黏附剂5％；栓剂基质94％。
黏附剂为卡波姆974P。栓剂基质为由89％甘油明胶、1％平平加O-25和10％山嵛酸甘油酯组成。
步骤1：将栓剂基质水浴加热并搅拌使其熔融。
步骤2：水浴下将黄体酮和黏附剂加入步骤1所得熔融的栓剂基质中，在2500r/min转速下混匀，得混合液。
步骤3：将步骤2所得混合液冷却至黏稠状，一次性注入栓模中，冷却至24℃出模，即得黄体酮长效栓剂。
结果：黄体酮长效栓剂为光滑完整的白色栓剂，体外黏附时间为103.30s，24h药物累积释放率为90.8％。
实施例5
黄体酮6％；黏附剂5％；栓剂基质89％。
黏附剂由10％聚卡波菲和90％瓜尔胶组成。栓剂基质由74.5％硬脂酸聚烃氧(40)酯、0.5％泊洛沙姆188和25％可可豆脂。
步骤1：将栓剂基质水浴加热并搅拌使其熔融。
步骤2：水浴下将黄体酮和黏附剂加入步骤1所得熔融的栓剂基质中，在3600r/min转速下混匀，得混合液。
步骤3：将步骤2所得混合液冷却至黏稠状，一次性注入栓模中，冷却至23℃出模，即得黄体酮长效栓剂。
结果：黄体酮长效栓剂为光滑完整的白色栓剂，体外黏附时间为78.36s，24h药物累积释放率为91.5％。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不是限制，因此凡是依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何细微修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。