本发明属于医药领域，具体地说，本发明涉及一种含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法。
背景技术：
：高血压是最常见的心血管病之一，而且也是其它脑血管事件发生的重要的危险因素。目前，大多数单一药物疗法达标比例不高，疗效不好。因此，对单一降压药物治疗不能满意控制血压，或血压较高的中、重度患者，应联合使用两种或两种以上的抗高血压药物。厄贝沙坦是血管紧张素ii受体亚型at1受体拮抗剂。它在受体水平上竞争性拮抗内源性升压物质血管紧张素ⅱ以表现出降压作用。自1990年以来，它已经发展成为一种治疗高血压的药物。氨氯地平或其盐，如苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂，它能够选择性的抑制钙离子跨膜进入血管平滑机和心肌，从而降低外周血管阻力和血压。联合使用血管紧张素ii受体拮抗剂及钙通道阻滞剂是各国高血压治疗指南推荐的一种组合。长效性厄贝沙坦以及持久性氨氯地平两者的联合可改善降压效果及服药依从性。厄贝沙坦在水中几乎不溶，厄贝沙坦在ph缓冲盐溶液中具有抛物线型ph溶解度分布，在ph2.0至6.0之间具有最小溶解度，在0.1n盐酸溶液和ph7.5磷酸盐缓冲液中具有最大溶解度。厄贝沙坦具有相对低的堆积密度和振实密度，同时也具有较强粘附性，且易产生静电团聚。厄贝沙坦的这些性质使得难以将有效剂量的药物制备成具有均匀重量、硬度和其它理想片剂性质的小片剂。但厄贝沙坦极低的水溶性也使制备成小片剂成为挑战，这是由于仅可添加有限的赋形剂促进其润湿、崩解和最终快速释放。第二种活性成分苯磺酸氨氯地平，具有相对低的堆积密度和振实密度，表现差的流动性。组合物中第二种活性成分苯磺酸氨氯地平占总重量的构成比较小，能够进一步导致诸如压片或剂量单位均匀性的问题。wo2006/059217披露氨氯地平具有高度吸湿性，在湿热环境中导致分解，分解的主要途径之一是经催化氧化，该过程为ph依赖。本领域已知的主要分解产物之一为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸-3-乙基-5-甲基酯并且被称为杂质d。日本专利jp2011207873a公开了一种含有厄贝沙坦和氨氯地平或其盐的药用组合物。通过以下方式获得：采用了传统的湿法制粒工艺先将厄贝沙坦和部分药用赋形剂单独进行湿法制粒并干燥，再将制粒后的厄贝沙坦与氨氯地平共混后制成片剂。赛诺菲的cn106176745a公开一种含厄贝沙坦和氨氯地平的片剂，通过以下方式获得：先将厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平分别与药用赋形剂制备成物理分离的颗粒并干燥，再将其两部分颗粒共混制成片剂。由此可见，目前还没有包含厄贝沙坦和氨氯地平一步混合、制粒、干燥并制备成片剂的固定剂量的稳定药用组合物。而传统的分步制粒工艺相对复杂，存在效率低、产率低的特点。技术实现要素：本发明解决的技术问题是提供一种含有厄贝沙坦和氨氯地平的稳定的药用组合物，其中厄贝沙坦和氨氯地平通过流化床工艺一步混合、制粒、干燥工艺完成。为了解决以上技术问题，本发明提供一种含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，由氨氯地平或其药用盐、厄贝沙坦和药用赋形剂组成，其是采用一步混合、制粒和干燥制成的片剂。进一步，所述片剂有薄膜包衣。进一步，所述的药用赋形剂包括有填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中任意一种或几种的混合物；所述的氨氯地平苯磺酸氨氯地平。进一步，所述厄贝沙坦的重量占所述药用组合物总重量的40％～60％；所述的苯磺酸氨氯地平重量占所述药用组合物总重量的2％～8％。进一步，所述的粘合剂为聚乙烯醇、助流剂为微粉硅胶。进一步，所述片剂的总重中厄贝沙坦的量为75mg～150mg；苯磺酸氨氯地平的构成量为2.5mg～12.5mg。进一步，所述片剂的总重中厄贝沙坦的量为100mg；苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)的构成量为5mg或10mg。本发明的药用组合物含有所示比例范围(重量％)内的下列组分中的一种或多种；厄贝沙坦，40.0％～60.0％，最优选50.0％，苯磺酸氨氯地平，2.0％～8.0％，最优选3.5％～6.9％，填充剂微晶纤维素，10.0％～20.0％，最优选13.6％～18.2％，填充剂甘露醇，16.0％～22.0％，最优选16.6～20.9％，粘合剂聚乙烯醇，1.0％～3.0％，最优选2.0％，助流剂，1.0％～4.0％，最优选3.0％，崩解剂，3.0％～5.0％，最优选4.0％，润滑剂，0.5％～2.0％，最优选1.5％。本发明药用组合物中的每种成分(活性成分和药用赋形剂)的量可明确地在上述范围内变动。采用本发明的一种含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平是本发明组合物的活性成分，其每种活性成分的含量均匀度(a+2.2s)均小于10；且每种活性成分在制备过程中不发生降解，并且这种药用组合物在加速试验研究和在最终包装产品中显示每种活性成分的杂质水平受控；且每种活性成分溶出快速。本发明还提供另外一个技术方案，含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物的制备方法，操作步骤包括取料备用、混合制粒、干燥；(1)取料备用步骤为：取厄贝沙坦和助流剂微粉硅胶过筛，得厄贝沙坦和助流剂共混物；取氨氯地平或其药用盐和填充剂微晶纤维素过筛，得氨氯地平和微晶纤维共混物；取填充剂甘露醇、崩解剂、润滑剂分别过筛，备用；(2)混合制粒步骤为：将厄贝沙坦和助流剂共混物、氨氯地平和微晶纤维共混物、甘露醇、一半量的崩解剂置于流化床混合制粒机中，混合后喷入粘合剂，用流化床制粒，得到干颗粒a，控制干颗粒a中水分小于等于2％；(3)将干颗粒a过筛整粒，得干颗粒b；(4)将经步骤(1)过筛的另一半量的崩解剂加入干颗粒b中，混合15min，再加入经步骤(1)过筛的润滑剂混合10min，得干颗粒c；(5)将步骤(4)得到的干颗粒c压片，得片芯。进一步，所述混合制粒步骤中混合制粒机的设定进风温度为55～60℃，风量为50m3/h，出风温度45～50℃，混合时间为10min；所述粘合剂的喷入为30.0r/min，流化床的喷枪雾化压力为0.2mpa。进一步，所述的步骤(5)后还包括有步骤(6)，对片芯进行包衣。对于本领域的技术人员而言,由于氨氯地平具有高度吸湿性，在湿热环境中导致分解，本领域已知的主要分解产物之一为2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸-3-乙基-5-甲基酯并且被称为杂质d,因此,为了避免出现此种情况,通常在制作含厄贝沙坦和氨氯地平组合物时,均会将两者分开制粒后再混合,避免氨氯地平生成杂质d，而影响药品质量。而本发明人正是克服了此技术缺陷,研究在高温下的两者一步混合制粒完成制备,经研究发现,其与组合物的配方组成、制备时的温度和最终颗粒的水分都有着密切的关系，而本发明的组合物组分及配比和制备时的参数控制均是实现本发明技术问题的核心技术要点。与现有技术相比，本发明具有以下优点：采用了流化床一步制粒工艺，将两活性成分混合、制粒、干燥三个工序在同一台设备中一次性完成，工艺简单，生产效率高，适合工业大规模生产。流化床一步混合、制粒、干燥，所得颗粒粒度均匀，流动性好，按本发明的配方和制备工艺制得的含厄贝沙坦和氨氯地平的固定剂量药用组合物具有良好的溶出度和含量均匀度且活性成分不发生降解。具体实施方式以下通过具体实施例说明本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。适用于本发明含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，由苯磺酸氨氯地平、厄贝沙坦和药用赋形剂组成，药用赋形剂选自粘合剂如聚乙烯醇、助流剂如微粉硅胶、填充剂如微晶纤维素和(或)甘露醇、崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、润滑剂如硬脂酸镁。药用组合物采用片剂的形式，且包有薄膜包衣片。本发明含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物，其活性成分和药用辅料在片剂中的百分比含量如表1所示：表中“100mg、5mg规格”指组合物中活性成分的含量100mg、5mg规格，指组合物中含有活性成分厄贝沙坦100mg、活性成分氨氯地平5mg。100mg、10mg规格指组合物中含有活性成分厄贝沙坦100mg、活性成分氨氯地平10mg。表1实施例1制备本发明药用组合物t1、t2，其中厄贝沙坦和氨氯地平通过流化床一步混合、制粒、干燥。其原料组分和比例如表2所示：表2根据配方t1和t2制备片剂形式的含厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平固定剂量的药用组合物方法。步骤1：取聚乙烯醇于纯化水中使其完全溶解制成聚乙烯醇水溶液，作为粘合剂；将厄贝沙坦和微粉硅胶过筛，将苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素过筛，将甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用；步骤2：将过筛后的厄贝沙坦和微粉硅胶共混物、苯磺酸氨氯地平和微晶纤维共混物、甘露醇、一半量交联羧甲基纤维素钠置于流化床混合制粒机中，设定进风温度为55～60℃，风量为50m3/h，出风温度45～50℃，混合10min，再喷入步骤(1)的粘合剂，流化床制粒，得到干颗粒a，控制干颗粒a中水分不大于2％；所述粘合剂的喷入为30.0r/min，喷枪雾化压力为0.2mpa；步骤3：将干颗粒a过24目不锈钢筛整粒，得干颗粒b；步骤4：将经步骤(1)过筛的另一半量的交联羧甲基纤维素钠加入干颗粒b中，混合15min，再加入经步骤(1)过筛的硬脂酸镁混合10min，得干颗粒c；步骤5：将步骤(4)得到的干颗粒c压片；步骤6：将处方量的包衣材料溶于适量纯化水中，在高效包衣机中对步骤(5)得到的片芯进行包衣。实施例2制备本发明药用组合物t3、t4，其中厄贝沙坦和氨氯地平通过流化床一步混合、制粒、干燥。其原料组分和比例如表3所示：表3根据配方t3和t4配方，照实施例1方法制备。实施例3制备本发明药用组合物t5、t6，其中厄贝沙坦和氨氯地平通过流化床一步混合、制粒、干燥。其原料组分和比例如表4所示：表4根据配方t5和t6配方，照实施例1方法制备。对比实施例1，制备药用组合物r1、r2，其中厄贝沙坦采用传统湿法制粒工艺单独制粒、干燥后，再与氨氯地平混合，制备对比制剂。其原料组分和比例如表5所示：表5制备方法：步骤1：取聚乙烯醇于纯化水使其完全溶解制成聚乙烯醇水溶液，作为粘合剂；将厄贝沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁分别过筛，备用；步骤2：将过筛后的厄贝沙坦、微晶纤维、甘露醇、一半量交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶置于湿法制粒机中，设定搅拌桨转数300r/min，切刀转数1500r/min，用聚乙烯醇水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒进行干燥，得到干颗粒a，控制干颗粒a中水分不大于2％；步骤3：将干颗粒a过24目不锈钢筛整粒，得干颗粒b；步骤4：:将经步骤(1)过筛的苯磺酸氨氯地平、另一半量的交联羧甲基纤维素钠加入干颗粒b中，混合15min，再加入经步骤(1)过筛的硬脂酸镁混合10min，得干颗粒c；；步骤5：将步骤(4)得到的干颗粒c压片；步骤6：将处方量的包衣材料溶于适量纯化水中，在高效包衣机中对步骤(5)得到的片芯进行包衣。对比实施例2，制备药用组合物r3、r4，其中厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平采用传统湿法制粒工艺同时制粒，制备对比制剂。其原料组分和比例如表6所示：表6制备方法：步骤1：取聚乙烯醇于纯化水使其完全溶解制成聚乙烯醇水溶液，作为粘合剂；将厄贝沙坦和微粉硅胶过筛，将苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素过筛，将甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用；步骤2：将过筛后的厄贝沙坦和微粉硅胶共混物、苯磺酸氨氯地平和微晶纤维共混物、甘露醇、一半量交联羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中混合均匀，设定搅拌桨转数300r/min，切刀转数1500r/min，用聚乙烯醇水溶液进行湿法制粒，将湿颗粒进行干燥，得到干颗粒a，控制干颗粒a中水分不大于2％；步骤3：将干颗粒a过24目不锈钢筛整粒，得干颗粒b；步骤4：:将经步骤(1)过筛的另一半量的交联羧甲基纤维素钠加入干颗粒b中，混合15min，再加入经步骤(1)过筛的硬脂酸镁混合10min，得干颗粒c；；步骤5：将步骤(4)得到的干颗粒c压片；步骤6：将处方量的包衣材料溶于适量纯化水中，在高效包衣机中对步骤(5)得到的片芯进行包衣。实验一：含量均匀度测定试验根据中国药典片剂含量均匀度测定法，测定本发明实施例1-3和对比实施例1-2制得的厄贝沙坦氨氯地平片剂的含量均匀度，结果见表7。表7含量均匀度结果产品厄贝沙坦含量均匀度(a+2.2s)苯磺酸氨氯地平含量均匀度(a+2.2s)t13.55.8t23.25.0t33.65.6t43.55.8t53.14.5t63.94.7r17.216.3r26.815.7r35.610.6r46.310.8由上表的试验结果可知，本发明厄贝沙坦氨氯地平片剂含量均匀度良好，优于对比制剂。根据中国药典片剂溶出度测定法，测定本发明实施例1-3和对比实施例1-2制得的厄贝沙坦氨氯地平片剂的溶出度，溶出介质为ph6.8磷酸盐缓冲液900ml，桨法50rpm，30min取样，检测，结果见表8。表8溶出度结果产品厄贝沙坦溶出度％(30min)苯磺酸氨氯地平溶出度％(30min)t198.5％99.3％t198.2％99.5％t298.9％98.9％t399.2％99.0％t498.7％98.7％t599.3％99.3％t698.5％98.6％r187.7％95.8％r289.2％92.3％r386.7％95.1％r488.9％94.7％由表8的试验结果可知，本发明的含有厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合中两活性成分溶出快速，优于对比制剂。实施例5稳定性研究在40℃/75％相对湿度的条件下对本发明的口服药物组合物进行加速稳定性研究。该试验在下列条件下进行。将该片剂装于铝袋中，按照中国药典稳定性试验指导原则进行试验稳定性试验结果如表9所示。表9由上表的结果可知，采用传统湿法制粒工艺对厄贝沙坦和氨氯地平同步制粒的片剂稳定性试验结果中氨氯地平杂质d和氨氯地平总杂质的水平较高，而采用流化床对厄贝沙坦和氨氯地平一步混合、制粒、干燥制备的产品稳定性试验结果稳定性良好，与厄贝沙坦和氨氯地平分别制粒再混合所制备的产品相当，但厄贝沙坦和氨氯地平分别制粒再混合所制备的产品易导致产品含量均匀度存在风险。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以对所附权利要求为准。当前第1页12