本发明涉及一种具有抗菌效果的复方醋酸钠林格注射液。
背景技术：
围手术期葡萄糖、电解质输液依其目的的不同常分为维持输液和补充输液两类。补充输液是相对于满足生理需要量的维持输液而言，包括对外科疾病所致体液丢失、术中体液丢失的继续治疗，其作用是补充在治疗前所丢失的水电解质及因呕吐、胃肠减压、肠瘘等所致的额外丢失。水分缺乏量可通过体重减少量或必需水分量与摄取水分量之差计算得到；电解质缺乏量可根据一天的排泄量或血浆电解质浓度推测。维持输液与补充输液在所含的电解质浓度不同。维持输液是给予一天的必需量，包括水、电解质和能量等营养素，即可维持生命。术后维持输液的需要量为全日需要量减去术中补给量。
临床上有代表性的补充液包括生理盐水、林格液、乳酸钠林格液及醋酸钠林格液等。但是，这些补充液的临床应用存在一定的局限性，比如林格氏液主要目的是补充水电解质，对于酸碱平衡调节不够显著；乳酸林格氏液可纠正酸中毒，其同时升高了血清乳酸含量，给危重患者的病情判断造成假象。
醋酸钠林格注射液作为新一代生理的、安全的弱碱性晶体液，具有以下优势：注射后不引起体内蓄积；醋酸不升高血乳酸水平，对本身具有高乳酸水平的重症患者更加安全；醋酸代谢不依赖肝脏和肾脏，适用于不耐受乳酸的肝肾功能受损患者；为等渗性溶液，不易引起低渗性组织水肿。但作为术后使用，仅能进行补充输液，如需要避免术后感染，还需要额外注射抗菌药物。而现有的抗菌药物多采用冻干制剂形式，冻干制剂由于不能热压灭菌，相比于注射液无菌保证水平低，生产成本高，并且临用前还需要加入溶剂复溶，使用不方便。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种方便术后使用，同时具有防止术后感染和补充体液作用的注射液。
为了达到上述目的，本发明提供了一种注射液，每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.2-1.4g，头孢噻肟钠10.3-12.5g，甲硝唑2.5-3.7g，醋酸钠3.5-3.8g，氯化钠4.5-5.7g，氯化钾0.12-0.15g，氯化镁0.19-0.21g，磷酸二氢钾0.21-0.31g，一水合葡萄糖酸钙1.0-1.2g，无水葡萄糖30-40g，枸橼酸0.56-0.59g，余量为注射用水；注射液pH值为7.1-7.3。
优选组成为：每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.3g，头孢噻肟钠7.6，甲硝唑2.8g，醋酸钠3.5-3.8g，氯化钠4.9g，氯化钾0.13g，氯化镁0.19g，磷酸二氢钾0.27g，一水合葡萄糖酸钙1.1g，无水葡萄糖36g，枸橼酸0.57g，余量为注射用水。其中，头孢噻肟钠采用注射用头孢噻肟钠。
本发明还提供了上述注射液的制备方法，具体步骤如下：
(1)取氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸二氢钾、一水合葡萄糖酸钙、无水葡萄糖加入浓配罐中，加入30％的注射用水，加热搅拌溶解，加入0.8-2g的湿润的针用活性炭，煮沸搅拌25-35分钟，通过钛棒将药液回流10-20分钟，经1.0μm滤芯过滤至稀配罐中；
(2)取醋酸钠、枸橼酸投入浓配罐中，加入20％的注射用水，搅拌使溶解，加入0.6-1.5g湿润的针用活性炭，煮沸搅拌10-20分钟，通过钛棒将药液回流10-20分钟，经1.0μm滤芯过滤至稀配罐中；
(3)向稀配罐中加入炎琥宁、头孢噻肟钠、甲硝唑，补加余量注射用水，搅拌均匀，调节pH值至7.1-7.3，加入0.2-0.5g湿润的针用活性炭，搅拌条件下吸附脱除20-25分钟，药液依次通过1.0μm、0.45μm、0.22μm过滤器过滤，在中性气体保护下进行灌封；
(4)水浴式灭菌柜热压灭菌，110-120℃，25-35分钟；
(5)灯检合格后，包装入库；
上述步骤中，浓配罐和稀配罐均充入中性气体进行保护。
上述中性气体采用氮气。
步骤(3)中调节pH值采用盐酸或醋酸。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、本发明以醋酸钠林格液为载液，添加抗菌药物，在补充输液的同时对于术后感染的防御和治疗有着显著的疗效。
2、体外试验和临床感染治疗中证实，头孢噻肟钠对下列大部分细菌有抗菌活性：革兰氏阳性菌：肠球菌属、金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌菌株)，肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌，草绿色链球菌等；革兰氏阴性菌：不动杆菌属、枸橼酸杆菌属、肠杆菌属、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌(包括产β-内酰胺酶菌)、副流感嗜血杆菌、克雷伯菌属(包括肺炎克雷伯菌)、摩根氏菌属、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌)、淋病奈瑟菌(包括β-内酰胺酶阳性和阴性菌)、脑膜炎奈瑟氏菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、雷氏普罗维登斯、斯氏普罗威登菌、粘质沙雷氏菌等。
头孢噻肟钠对包括拟杆菌属、消化球菌及消化链球菌属在内的厌氧菌均有效。
此外甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。甲硝唑的抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等，其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。
本发明将头孢噻肟钠与甲硝唑联合使用，能有效防治术后感染，同时降低了甲硝唑的用量，并添加了炎琥宁(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐)，通过三者的复配，既避免甲硝唑对溶液澄明度的影响(醋酸钠林格注射液为了与调血液pH值保持一致呈弱碱性的，传统甲硝唑注射液中甲硝唑的浓度较高，稳定性会受到pH值的影响)，又能达到最佳的防治效果。
3、本发明注射液中的钠、钾、镁、钙、醋酸根、葡萄糖酸根、磷酸氢根离子，与人体体液的粒子组成接近，镁离子可避免大量给药时可能出现的低钠血症和低镁血症，钙离子可预防低钙血症的出现，磷酸根离子可预防低磷血症的出现，高含量的葡萄糖可为患者提供充足的能量。
4、本发明制备方法中针用活性炭通过分步加入，减小了对抗菌药物炎琥宁、头孢噻肟钠、甲硝唑的吸附，从而保证了配置中间溶液的含量；同时在配制过程中不必多投料，从而节约了生产成本。
5、本发明在配制和罐装过程中通过中性气体进行保护，使得pH调节后在制备过程、灭菌以及贮存有效期内保持稳定，实现成品pH与血液保持一致，显著减少对血液pH的影响，尤其是在失血、休克等需大剂量使用的情况下，避免因注射液本身造成的酸碱失衡。
6、对本发明制备得到的注射液进行性能检测：澄明度合格率均为100％；在24个月的检测期内，头孢噻肟钠、甲硝唑、炎琥宁的含量均高于96％，注射液中三者的相容性较好且在存储中非常稳定，水解降解速率极慢，产生的有关物质很少，提高了药品的使用安全性和有效期。对注射液进行内毒素/热原的测定，均<0.25EU
具体实施方式
实施例1
本发明抗菌复方醋酸钠林格注射液的组成配比，每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.2g，头孢噻肟钠10.3g，甲硝唑2.5g，醋酸钠3.5g，氯化钠4.5g，氯化钾0.12g，氯化镁0.19g，磷酸二氢钾0.21g，一水合葡萄糖酸钙1.0g，无水葡萄糖30g，枸橼酸0.56g，余量为注射用水。
制备方法如下：
(1)取氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸二氢钾、一水合葡萄糖酸钙、无水葡萄糖加入浓配罐中，加入30％的注射用水，加热搅拌溶解，加入0.8-2g的湿润的针用活性炭，煮沸搅拌25-35分钟，通过钛棒将药液回流10-20分钟，经1.0μm滤芯过滤至稀配罐中；
(2)取醋酸钠、枸橼酸投入浓配罐中，加入20％的注射用水，搅拌使溶解，加入0.6-1.5g湿润的针用活性炭，煮沸搅拌10-20分钟，通过钛棒将药液回流10-20分钟，经1.0μm滤芯过滤至稀配罐中；
(3)向稀配罐中加入炎琥宁、头孢噻肟钠、甲硝唑，补加余量注射用水，搅拌均匀，盐酸调节pH值至7.1-7.3，加入0.2-0.5g湿润的针用活性炭，搅拌条件下吸附脱除20-25分钟，药液依次通过1.0μm、0.45μm、0.22μm过滤器过滤，在氮气保护下进行灌封；
(4)水浴式灭菌柜热压灭菌，110-120℃，25-35分钟；
(5)灯检合格后，包装入库；
上述步骤中，浓配罐和稀配罐均充入氮气(或其它惰性气体)进行保护。
实施例2
本发明抗菌复方醋酸钠林格注射液的组成配比，每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.4g，头孢噻肟钠12.5g，甲硝唑3.7g，醋酸钠3.8g，氯化钠5.7g，氯化钾0.15g，氯化镁0.21g，磷酸二氢钾0.31g，一水合葡萄糖酸钙1.2g，无水葡萄糖40g，枸橼酸0.59g，余量为注射用水。
制备方法同实施例1。
实施例3
本发明抗菌复方醋酸钠林格注射液的组成配比，每1000mL注射液由以下组分组成：炎琥宁1.3g，头孢噻肟钠7.6，甲硝唑2.8g，醋酸钠3.5-3.8g，氯化钠4.9g，氯化钾0.13g，氯化镁0.19g，磷酸二氢钾0.27g，一水合葡萄糖酸钙1.1g，无水葡萄糖36g，枸橼酸0.57g，余量为注射用水。
制备方法同实施例1。
对本发明制备得到的注射液进行性能检测：
澄明度合格率均为100％。
在24个月的检测期内，头孢噻肟钠、甲硝唑、炎琥宁的含量均高于96％，说明注射液中三者的相容性较好且在存储中非常稳定，水解降解速率极慢，产生的有关物质很少，提高了药品的使用安全性和有效期。
对注射液进行内毒素/热原的测定，均<0.25EU。
将本发明抗菌复方醋酸钠林格注射液进行动物实验，制造手术损伤家兔模型12只，平均分为两组。操作方法是，开腹使小肠及盲肠暴露于腹腔外，两组模型家兔在术后分别立即输注本发明的抗菌复方醋酸钠林格注射液(实验组)和市售醋酸钠林格注射液(参照组)进行对照试验，观察两组模型家兔的恢复情况。两组的恢复情况以及体内血钠、血钾、血镁、血氯水平基本一致，但本发明实验组家兔无术后感染现象，而参照组发生一例术后感染。
对出现术后感染的20例患者，采用本发明抗菌复方醋酸钠林格注射液进行静脉滴注，每次给药100mL，8小时给药一次，3天后治愈患者15例，治愈率为75％，4例患者症状明显改善，临床总有效率高达95％。不良反应病例：出现1例头痛、恶心症状；全部20例患者均未出现过敏性反应。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的实质精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍属于本发明的保护范围。