一种酸环境响应的磁共振成像造影剂及其制备方法与流程

本发明属于纳米材料和生物成像技术领域，具体涉及一种酸环境响应的磁共振成像造影剂及其制备方法。

背景技术：

磁共振成像（magneticresonanceimaging，mri）是一种以核磁共振现象为物理基础的医学影像技术，具有无电离辐射、高组织分辨率、可任意方位以及多参数成像等诸多优点，目前已成为临床诊断和基础研究中必不可少的重要工具之一。

磁共振成像造影剂（mricontrastagents）通过改变靶标组织内水质子的弛豫时间，可以增强不同组织间以及病变组织与其周围正常组织间信号强度的对比，从而改善影像质量，提高病变的检出率。随着mri在临床上的广泛应用，人们对其寄予了更高的希望，其中比较突出的一点是要求它能进一步提高成像对比度。新型高性能造影剂的研究因此成为了近年来mri研究中的一个重要课题。

得益于纳米科学与技术的飞速发展，基于无机纳米材料的新型mri造影剂也得到了蓬勃发展。近年来，随着纳米技术的发展，含有gd³⁺，mn²⁺和fe³⁺等顺磁性金属离子的无机纳米颗粒也相继被开发用作t1造影剂。park等合成了粒径1nm的gd2o3纳米颗粒，发现其在1.5t下的r1值为9.9mm^-1s^-1。他们还将其应用于大鼠脑肿瘤的t1成像，发现经葡糖醛酸修饰后的1nm的gd2o3纳米颗粒可穿过血脑屏障到达肿瘤部位，使肿瘤部位的成像显著增强（acsnano,2009,3,3663）。na等人以25nm的mno纳米颗粒为例考察mno纳米颗粒对活体肿瘤的t1造影增强作用，发现经靶向修饰后的mno纳米颗粒可有效地富集在小鼠的脑肿瘤部位，从而使脑肿瘤的显影得到显著增强（angew.chem.int.ed.,2007,46,5397）。kim等合成了3nm的超小氧化铁纳米颗粒，并测得其在1.5t下的r1值为4.78mm^-1s^-1，r2／r1值为6.12。将其应用于大鼠的血池造影成像发现，其可使大鼠的血管结构得以很好的显影，是一种潜在的t1血池造影剂（j.am.chem.soc.,2011,133,12624）。

然而，磁共振成像造影剂虽然可以有效提高磁共振图像的对比度和清晰度，但是传统造影剂的信号处于常开的状态（“alwayson”），无法针对特定的生理条件，生物体的物理化学参数变化、分子转化过程等进行响应。随着精准医疗的理念深入人心，人们对造影剂的期望也更高。新一代的造影剂不仅需要具有更高的造影性能，而且还要具备智能响应性，在外界信号的刺激下，造影功能才被激活，从而达到更好避免假信号，实现更精准诊断的目的。

大量研究已表明，实体肿瘤的生长需要大量的营养物质，如对葡萄糖的摄取量极高。肿瘤细胞高效率的糖酵解会产生大量的乳酸，形成一个相较于正常组织酸性更强的微环境（naturereviewscancer,2004,4,891）。本发明设计合成了一种可对肿瘤酸性微环境进行响应的磁共振成像造影剂，对于提高肿瘤诊断的精准性具有重要意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种酸环境响应的磁共振成像造影剂及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种酸环境响应的磁共振成像造影剂，其是由磷化铁纳米颗粒与其表面配体构成；其中，所述磷化铁纳米颗粒的粒径为2~500nm，其晶相为fep、fe2p或两者的混合相；所述表面配体为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（dspe-peg）。

所述酸环境的ph≤6.5。

所述磁共振成像造影剂的制备方法包括以下步骤：

1）将0.01-10g乙酰丙酮铁分散于2-200ml油胺中，加入0.1-200ml三辛基膦；所得混合液升温至120℃，反应30分钟，随后继续升温到300-350℃，反应0.5-10小时；反应停止后待反应液自然冷却至室温，再按体积比1:3-5加入乙醇、异丙醇或丙酮进行离心处理，所得沉淀为油溶性的磷化铁纳米颗粒；

2）将0.1-500mg油溶性的磷化铁纳米颗粒溶解于1-50ml氯仿中；将0.5-500mg的dspe-peg溶于1-50ml氯仿中；然后将两种溶液充分混合，于通风橱中静置以使液体挥发消失，再使用真空泵抽至完全除去溶剂，加水重新溶解，即得到表面配体为dspe-peg的磷化铁纳米颗粒造影剂溶液。

本发明所得磁共振造影剂在酸性条件（ph≤6.5）下才开启磁共振造影信号，故可对肿瘤的酸性微环境进行特异性响应，而达到更加精准的诊断效果。

附图说明

图1为实施例l制备的磁共振成像造影剂的透射电镜图。

图2为实施例1制备的磷化铁纳米颗粒的粉末x射线衍射图。

图3为实施例l制备的磁共振成像造影剂在ph5.0和ph7.4下的t1加权磁共振成像图（0.5t，2dmulti-slicespin-echo序列，tr/te=100/2ms）。

具体实施方式

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。

实施例l

将0.5g乙酰丙酮铁分散于100ml油胺中，充分搅拌溶解后加入100ml三辛基膦；所得混合液升温至120℃，反应30分钟，随后继续升温到350℃，反应2小时；反应停止后待反应液自然冷却至室温，加入700ml乙醇，7000rpm离心10min收集沉淀，所得沉淀为油溶性的磷化铁纳米颗粒；将5mg油溶性的磷化铁纳米颗粒溶解于20ml氯仿中；将10mg的dspe-peg溶于10ml氯仿中；然后将两种溶液充分混合，于通风橱中静置以使液体挥发消失，再使用真空泵抽至完全除去溶剂，加水重新溶解，即得到表面配体为dspe-peg的磷化铁纳米颗粒造影剂溶液。

图1为所制备磁共振成像造影剂的透射电镜图。

图2为所制备磷化铁纳米颗粒的xrd图。由图中可见，所得磷化铁纳米颗粒的晶相为fep。

图3为所制备磁共振成像造影剂在ph5.0和ph7.4下的t1加权磁共振成像图。由图中可见，相比于ph7.4的环境，该造影剂在ph5.0下具有优良的t1造影效果。

实施例2

将0.01g乙酰丙酮铁分散于2ml油胺中，充分搅拌溶解后加入0.1ml三辛基膦；所得混合液升温至120℃，反应30分钟，随后继续升温到300℃，反应10小时；反应停止后待反应液自然冷却至室温，加入5ml异丙醇，7000rpm离心10min收集沉淀，所得沉淀为油溶性的磷化铁纳米颗粒；将0.1mg油溶性的磷化铁纳米颗粒溶解于1ml氯仿中；将0.5mg的dspe-peg溶于1ml氯仿中；然后将两种溶液充分混合，于通风橱中静置以使液体挥发消失，再使用真空泵抽至完全除去溶剂，加水重新溶解，即得到表面配体为dspe-peg的磷化铁纳米颗粒造影剂溶液。

实施例3

将10g乙酰丙酮铁分散于200ml油胺中，充分搅拌溶解后加入200ml三辛基膦；所得混合液升温至120℃，反应30分钟，随后继续升温到350℃，反应0.5小时；反应停止后待反应液自然冷却至室温，加入1200ml丙酮，7000rpm离心10min收集沉淀，所得沉淀为油溶性的磷化铁纳米颗粒；将500mg油溶性的磷化铁纳米颗粒溶解于50ml氯仿中；将500mg的dspe-peg溶于50ml氯仿中；然后将两种溶液充分混合，于通风橱中静置以使液体挥发消失，再使用真空泵抽至完全除去溶剂，加水重新溶解，即得到表面配体为dspe-peg的磷化铁纳米颗粒造影剂溶液。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。