一种瑞戈非尼纳米分散体、片剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，更具体地，涉及一种瑞戈非尼纳米分散体及其制备方法，以及包含该纳米分散体的药物纳米片剂及其制备方法。
背景技术：
：瑞戈非尼(regorafenib)作为新型的口服多激酶抑制剂，被fda分别于2012年和2013年批准用于治疗转移性结肠直肠癌以及胃肠间质瘤，其化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式为c21h15clf4n4o3，分子量为482，熔点为206-210℃，分子结构如下：瑞戈非尼属于生物药剂学分类系统(biopharmaceuticsclassificationsystem，bcs)ⅱ类药物，即因难溶于水而导致的低溶出速率限制其生物利用度和临床疗效。为了提高其溶解度，前人做了很多工作，专利wo2008/058644a1、专利wo2008/055629a1和专利cn101547903a通过对了瑞戈非尼四种晶型(ⅰ、ⅱ、ⅲ和一水合物晶型)的研究，发现瑞戈非尼一水合物较其他晶型具有较高的溶解度。瑞戈非尼上市剂型(商品名为stivarga)采用其一水合物形式，但是瑞戈非尼一水合物仍然几乎不溶于水。中国专利申请cn103923001采用成盐技术将瑞戈非尼制成衣西酸盐和乙基磺酸盐，但两种瑞戈非尼盐形式与瑞戈非尼一水合物具有相同的溶解度，因此本质上并未解决瑞戈非尼低溶解度的问题。中国专利申请cn105879049a公开了通过采用环糊精包合技术提高瑞戈非尼溶解度，进而提高溶出速率以及体内抗肿瘤活性。中国专利申请cn107213127a公开了通过将瑞戈非尼制成山梨醇-瑞戈非尼-聚维酮“三明治”结构的固体分散体，提高瑞戈非尼的溶解度。但该方法制备过程复杂，且不易连续化生产。上述现有技术都未能很好的解决瑞戈非尼的溶解度问题。技术实现要素：本发明要解决的第一个技术问题是提供一种瑞戈非尼纳米分散体。本发明要解决的第二个技术问题是提供一种瑞戈非尼片剂；该瑞戈非尼纳米片剂溶出速率在30分钟时可以达到≥90％，从而能够快速达到较高的血药浓度，有效的提高瑞戈非尼的生物利用度，更利于药效的发挥。本发明要解决的第三个技术问题是提供一种瑞戈非尼纳米分散体的制备方法。本发明要解决的第四个技术问题是提供一种瑞戈非尼片剂的制备方法。为解决上述第一个技术问题，本发明采用如下技术方案：一种瑞戈非尼纳米分散体，包括瑞戈非尼和载体材料，其中，所述瑞戈非尼与载体材料的重量比为：1:0.5-1:15；所述载体材料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基纤维素、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠和海藻酸钠中的一种或多种。为解决上述第二个技术问题，本发明采用如下技术方案：一种瑞戈非尼片剂，包括瑞戈非尼纳米分散体和药学赋形剂。为解决上述第三个技术问题，本发明一种瑞戈非尼纳米分散体的制备方法，包括如下具体步骤：1)将瑞戈非尼溶解于溶剂中，配置瑞戈非尼药物溶液；将载体溶解于水中，配置载体水溶液；2)将步骤1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和载体水溶液分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼纳米悬浮液；3)将步骤2)得到的瑞戈非尼纳米悬浮进行喷雾干燥，得到瑞戈非尼纳米分散体。作为技术方案的进一步改进，步骤1)中，所述载体材料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基纤维素、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠和海藻酸钠中的一种或几种。优选地，步骤1)中，所述瑞戈非尼与载体材料的重量比为：1:0.5-1:15。优选地，步骤1)中，所述溶剂选自甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。优选地，步骤1)中，所述瑞戈非尼溶液浓度为1-20mg/ml。优选地，步骤1)中，所述载体水溶液浓度为0.025-300mg/ml。作为技术方案的进一步改进，步骤2)中，所述瑞戈非尼进料速率为20-50ml/min；所述载体水溶液进料速率为20-1000ml/min。优选地，步骤2)中，所述超重力旋转填充床转速为500-2840rpm，所述重结晶温度为0-50℃。为解决上述第四个技术问题，本发明一种瑞戈非尼片剂的制备方法，包括如下步骤：1)将瑞戈非尼溶解于溶剂中，配置瑞戈非尼药物溶液；将载体溶解于水中，配置载体水溶液；2)将步骤1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和载体水溶液分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼纳米悬浮液；3)将步骤2)得到的瑞戈非尼纳米悬浮进行喷雾干燥，得到瑞戈非尼纳米分散体；4)按处方量称取瑞戈非尼纳米分散体，过80目筛，加入过100目筛的药学赋形剂，混合均匀；采用单冲压片机将粉末直接压片，得到瑞戈非尼片剂，每片含20mg瑞戈非尼活性成分。作为技术方案的进一步改进，步骤4)中，所述药学赋形剂包括预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。本发明所记载的任何范围包括端值以及端值之间的任何数值以及端值或者端值之间的任意数值所构成的任意子范围。如无特殊说明，本发明中的各原料均可通过市售购买获得，本发明中所用的设备可采用所属领域中的常规设备或参照所属领域的现有技术进行。与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：本发明的瑞戈非尼纳米片剂溶出速率在30分钟时可以达到≥90％，从而能够快速达到较高的血药浓度，有效的提高瑞戈非尼的生物利用度，更利于药效的发挥；并且本发明制备方法简单，易于连续化生产。附图说明下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明图1为瑞戈非尼原料药的扫描电镜图；图2为本发明实施例1中瑞戈非尼纳米悬浮液的扫描电镜图；图3为本发明实施例1中喷干瑞戈非尼纳米分散体体水再分散扫描电镜图；图4为本发明实施例1中瑞戈非尼纳米分散体与瑞戈非尼原料药的x射线衍射(xrd)图。具体实施方式为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。作为本发明的一个方面，本发明一种瑞戈非尼纳米分散体，包括瑞戈非尼和载体材料，其中，所述瑞戈非尼与载体材料的重量比为：1:0.5-1:15；所述载体材料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基纤维素、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠和海藻酸钠中的一种或多种。作为本发明的另一个方面，本发明一种瑞戈非尼片剂，包括瑞戈非尼纳米分散体和药学赋形剂。作为本发明的另一个方面，本发明一种瑞戈非尼纳米分散体的制备方法，包括如下具体步骤：1)将瑞戈非尼溶解于溶剂中，配置瑞戈非尼药物溶液；将载体溶解于水中，配置载体水溶液；2)将步骤1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和载体水溶液分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼纳米悬浮液；3)将步骤2)得到的瑞戈非尼纳米悬浮进行喷雾干燥，得到瑞戈非尼纳米分散体。在本发明某些实施例中，步骤1)中，所述载体材料选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羟丙基纤维素、甘露醇、乳糖、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠和海藻酸钠中的一种或几种。在本发明某些实施例中，步骤1)中，所述瑞戈非尼与载体材料的重量比为：1:0.5-1:15；优选为1:3-1:10；更优选为1:5-1:7。在本发明某些实施例中，步骤1)中，所述溶剂选自甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。在本发明某些实施例中，步骤1)中，所述瑞戈非尼溶液浓度为1-20mg/ml、或1-18mg/ml、或1-16mg/ml、或1-14mg/ml、或1-12mg/ml、或1-10mg/ml、或1-8mg/ml、或1-6mg/ml、或1-4mg/ml、或1-2mg/ml、或5-20mg/ml、或5-18mg/ml、或5-16mg/ml、或5-14mg/ml、或5-12mg/ml、或5-10mg/ml、或5-8mg/ml、或10-20mg/ml、或10-18mg/ml、或10-16mg/ml、或10-14mg/ml、或10-12mg/ml、或15-20mg/ml、或15-18mg/ml。在本发明某些实施例中，步骤1)中，所述载体水溶液浓度为0.025-300mg/ml、或0.05-300mg/ml、或0.1-300mg/ml、或1-300mg/ml、或1-250mg/ml、或1-200mg/ml、或1-150mg/ml、或1-100mg/ml、或1-50mg/ml、或10-300mg/ml、或10-250mg/ml、或10-200mg/ml、或10-150mg/ml、或10-100mg/ml、或10-50mg/ml、或50-300mg/ml、或50-250mg/ml、或50-200mg/ml、或50-150mg/ml、或50-100mg/ml、或100-300mg/ml、或100-250mg/ml、或100-200mg/ml、或100-150mg/ml、或150-300mg/ml、或150-250mg/ml、或150-200mg/ml、或200-300mg/ml、或200-250mg/ml。在本发明某些实施例中，步骤2)中，所述瑞戈非尼进料速率为20-50ml/min；所述载体水溶液进料速率为20-1000ml/min、或50-1000ml/min、或50-900ml/min、或50-800ml/min、或50-700ml/min、或50-600ml/min、或50-500ml/min、或50-400ml/min、或50-300ml/min、或50-200ml/min、或50-100ml/min、或100-1000ml/min、或100-900ml/min、或100-800ml/min、或100-700ml/min、或100-600ml/min、或100-500ml/min、或100-400ml/min、或100-300ml/min、或100-200ml/min、或300-1000ml/min、或300-9000ml/min、或300-800ml/min、或300-700ml/min、或300-600ml/min、或300-500ml/min、或300-400ml/min、或500-1000ml/min、或500-900ml/min、或500-800ml/min、或500-700ml/min、或500-600ml/min、或700-1000ml/min、或700-900ml/min、或700-800ml/min。在本发明某些实施例中，步骤2)中，所述超重力旋转填充床转速为500-2840rpm、或500-2500rpm、或500-2000rpm、或500-1500rpm、或500-1000rpm、或1000-2840rpm、或1000-2500rpm、或1000-2000rpm、或1000-1500rpm、或1500-2840rpm、或1500-2500rpm、或1500-2000rpm；所述重结晶温度为0-50℃、或0-40℃、或0-30℃、或0-20℃、或0-10℃、或10-50℃、或10-40℃、或10-30℃、或10-20℃、或20-50℃、或20-40℃、或20-30℃、或30-50℃、或30-40℃、或40-50℃。作为本发明的又一个方面，本发明一种瑞戈非尼片剂的制备方法，包括如下步骤：1)将瑞戈非尼溶解于溶剂中，配置瑞戈非尼药物溶液；将载体溶解于水中，配置载体水溶液；2)将步骤1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和载体水溶液分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼纳米悬浮液；3)将步骤2)得到的瑞戈非尼纳米悬浮进行喷雾干燥，得到瑞戈非尼纳米分散体；4)按处方量称取瑞戈非尼纳米分散体，过80目筛，加入过100目筛的药学赋形剂，混合均匀；采用单冲压片机将粉末直接压片，得到瑞戈非尼片剂，每片含20mg瑞戈非尼活性成分。在本发明某些实施例中，步骤4)中，所述药学赋形剂包括预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。本发明中的瑞戈非尼的溶剂、载体、瑞戈非尼与载体材料的重量比、瑞戈非尼进料速率、超重力旋转填充床转速和结晶、喷雾干燥等技术特征相互配合，最终得到瑞戈非尼片剂，该瑞戈非尼纳米片剂溶出速率在30分钟时可以达到≥90％，从而能够快速达到较高的血药浓度，有效的提高瑞戈非尼的生物利用度，更利于药效的发挥。实施例1一种瑞戈非尼片剂的制备方法，包括如下步骤：1)将瑞戈非尼与丙酮配成浓度为15mg/ml的瑞戈非尼丙酮溶液50ml；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成5.25mg/ml的载体水溶液1000ml；2)开启超重力旋转填充床，调节转速至2272rpm；开启进料泵，将瑞戈非尼丙酮溶液和载体溶液分别泵入旋转填充床内进行重结晶反应，并控制瑞戈非尼丙酮溶液进料速率为45ml/min、载体水溶液进料速率为900ml/min，控制反应体系的温度为20℃，得到瑞戈非尼纳米悬浮液；3)将得到的瑞戈非尼纳米悬浮液进行喷雾干燥，即得瑞戈非尼纳米分散体；4)将瑞戈非尼纳米分散体过80目筛，然后将瑞戈非尼纳米分散体32份和过100目筛后的预胶化淀粉109份、低取代羟丙基纤维素7.5份(例如生产厂家天津希恩思生化科技有限公司市售的低取代羟丙基纤维素)和硬脂酸镁1.5份混合均匀，采用单冲压片机将粉末直接压片，得到瑞戈非尼片剂，每片含20mg瑞戈非尼活性成分。实施例2一种瑞戈非尼片剂的制备方法，包括如下步骤：1)将瑞戈非尼与丙酮配成浓度为5mg/ml的瑞戈非尼丙酮溶液50ml；将聚乙烯吡咯烷酮与去离子水配成1mg/ml的载体水溶液750ml；2)开启超重力旋转填充床，调节转速至2272rpm；开启进料泵，将瑞戈非尼丙酮溶液和载体溶液分别泵入旋转填充床内进行重结晶反应，并控制瑞戈非尼丙酮溶液进料速率为45ml/min、载体水溶液进料速率为675ml/min，控制反应体系的温度为0℃，得到瑞戈非尼纳米悬浮液；3)将得到的瑞戈非尼纳米悬浮液进行喷雾干燥，即得瑞戈非尼纳米分散体；4)将瑞戈非尼纳米分散体过80目筛，然后将瑞戈非尼纳米分散体8份和过100目筛后的预胶化淀粉68份、低取代羟丙基纤维素7.5份和硬脂酸镁1.5份混合均匀，采用单冲压片机将粉末直接压片，得到瑞戈非尼片剂，每片含20mg瑞戈非尼活性成分。实施例3一种瑞戈非尼片剂的制备方法，包括如下步骤：1)将瑞戈非尼与甲醇配成浓度为15mg/ml的瑞戈非尼甲醇溶液50ml；将质量比为1:0.2的聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠与去离子水配成5.25mg/ml的载体水溶液1000ml；2)开启超重力旋转填充床，调节转速至800rpm；开启进料泵，将瑞戈非尼丙酮溶液和载体溶液分别泵入旋转填充床内进行重结晶反应，并控制瑞戈非尼甲醇溶液进料速率为45ml/min、载体水溶液进料速率为900ml/min，控制反应体系的温度为20℃，得到瑞戈非尼纳米悬浮液；3)将得到的瑞戈非尼纳米悬浮液进行喷雾干燥，即得瑞戈非尼纳米分散体；4)将瑞戈非尼纳米分散体过80目筛，然后将瑞戈非尼纳米分散体32份和过100目筛后的预胶化淀粉109份、低取代羟丙基纤维素7.5份和硬脂酸镁1.5份混合均匀，采用单冲压片机将粉末直接压片，得到瑞戈非尼片剂，每片含20mg瑞戈非尼活性成分。对比例1重复实施例1，其不同之处在于：所述步骤3)将得到的瑞戈非尼纳米悬浮液使用常规方法脱溶剂干燥，不使用喷雾干燥。对比例2重复实施例2，其不同之处在于：步骤2)中，所述瑞戈非尼进料速率为10ml/min；所述超重力旋转填充床转速为400rpm；所述旋转填充床内重结晶温度为60℃；对比例3重复实施例3，其不同之处在于：步骤2)中，反应器采用普通反应釜代替超重力旋转填充床。对比例4一种瑞戈非尼片剂的制备方法，包括如下步骤：将瑞戈非尼原料药过80目筛，然后将瑞戈非尼原料药4份和过100目筛后的聚乙烯吡咯烷酮28份、预胶化淀粉109份、低取代羟丙基纤维素7.5份和硬脂酸镁1.5份混合均匀，采用单冲压片机将粉末直接压片，得到瑞戈非尼片剂，每片含20mg瑞戈非尼活性成分。实验效果1分别使用实施例1-3和对比例1-4所制备得到的瑞戈非尼片剂作为样品，对上述对照样品及样品的溶出度进行考察。采用d-800ls型智能溶出仪测定瑞戈非尼片剂的体外溶出速率，测量条件：搅拌速率为100rpm；温度为37℃，溶出介质采用1％sds醋酸缓冲溶液(ph4.5)，溶出体积为900ml。测量步骤：将含40mg瑞戈非尼活性成分的片剂投入到溶出杯中；在30min取溶液4ml,并加入4ml的空白溶出介质以保持溶出介质体积为900ml；样品液用0.45μm针式滤器过滤，再经过空白溶出介质稀释到一定浓度后，通过紫外分光光度计测量262nm处吸收特征峰，根据瑞戈非尼标准曲线计算出相应的溶出率。实验结果见下表1：表1溶出度检测样品溶出度样品溶出度实施例1中片剂97.48％对比例1中片剂60.23％实施例2中片剂92.64％对比例2中片剂30.67％实施例3中片剂90.66％对比例3中片剂23.28％对比例4中片剂6.12％如上述表1的实验结果可以看出，在30分钟时，本发明的包含瑞戈非尼纳米分散体的片剂(实施例1-实施例3)的体外溶出率均可达到90％以上；而缺少本发明条件的对比例1-3体外溶出率显著低于本发明的效果；如果直接使用原料药制得片剂，其体外溶出率则极其低下。实验效果2将实施例1制备得到的瑞戈非尼纳米片剂置于开口的称量瓶内，于稳定性实验箱中，保持无光照，相对湿度30％条件下，分别进行40℃和60℃的高温实验，在0、5、10天取样进行外观和溶出考察。表2瑞戈非尼纳米片在高温下的结果将实施例1制备得到的瑞戈非尼纳米片置于开口的称量瓶内，于稳定性实验箱中，保持无光照，温度20℃条件下，分别进行相对湿度75％和95％的高湿实验，在0、5、10天取样对其外观和溶出进行考察，结果见表3。表3瑞戈非尼纳米片在高湿下的结果将实施例1制备得到的瑞戈非尼纳米片置于开口的称量瓶内，于稳定性实验箱中，保持相对湿度约30％，温度约20℃的条件，进行光照强度(4500±500)lux的强光实验，在0、5、10天取样进行溶出考察，结果见表4。表4瑞戈非尼纳米片在强光下的结果结果表明：高温下对瑞戈非尼纳米片剂外观和溶出无影响；湿度对瑞戈非尼纳米片剂溶出影响较大，应将纳米片剂至于干燥处保存；瑞戈非尼纳米片剂在强光照条件下溶出度和外观无明显改变，故短时间内强光照对瑞戈非尼纳米片剂无影响。显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。当前第1页12