本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种芬戈莫德微囊的生成工艺。
背景技术：
多发性硬化症是—种特定性地针对中枢神经系统白质，导致其脱髓鞘的自身免疫病。多发于青壮于男性。属痿躄。本病与肾、脑关系极为密切。确切的发病机理还不明。医生们相信是自身免疫性疾病。该病是一种使人衰弱的神经系统疾病，可导致病人失去平衡感，出现肌肉痉挛和其他运动功能障碍，严重者甚至出现说话、饮食困难，更严重者影响呼吸，该病严重影响了患者的生活质量。
芬戈莫德（fingolimod），别名芬戈利德，化学名称为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇。盐酸芬戈莫德是第一种用于治疗多发性硬化症的口服药，由诺华制药公司研发，美国fda2010年批准上市，剂型为胶囊。推荐剂量为0.5mg，口服每天1次。芬戈莫德是一种鞘氨醇-l-磷酸(s1pr)受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的s1p受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，阻止其离开淋巴组织进入移植物，进而防止这些细胞浸润中枢神经系统(cns)，从而达到免疫抑制的效果。
试验发现，盐酸芬戈莫德胶囊属于小规格制剂，进入人体之后，药效释放较快，若要保持药效，每日服用量和次数非常大，对肾脏负担较大，不易为患者接受。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种能够缓慢释放药性的芬戈莫德微囊的生成工艺。
为了实现上述目的，本发明提供一种芬戈莫德微囊的生成工艺，芬戈莫德微囊制剂的各原料的重量份数比的以下组分：芬戈莫德原料药10-20份、表面活性剂2-6份、增溶剂1-2份、乙基纤维素1-5份、甲基纤维素1-10份、微晶纤维素5-20份、阿拉伯胶1-5份、明胶1-10份、低聚果糖1-5份、低聚异麦芽糖1-5份；
芬戈莫德微囊制剂的制备方法如下：
(1)囊材溶液的制备
在搅拌机中加入挥发性溶剂，边搅拌边依次加入乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、低聚果糖和低聚异麦芽糖，搅拌制得囊材溶液a；
(2)混悬液的制备
将芬戈莫德原料药加入到非极性溶剂中得到芬戈莫德油溶液，往囊材溶液中加入芬戈莫德油溶液，缓慢搅拌,保温静置，即得混悬液b；
（3）沉降溶剂的制备
将表面活性剂溶解在非挥发性高沸点液体中，得到溶液c；
(4)沉降
往混悬液b中加入溶液c，搅拌，使得芬戈莫德充分与囊材溶液混合均匀，缓慢降温使得芬戈莫德充分囊括在囊材中制得微囊，接着快速降温使得微囊快速得到沉降，过滤除去上清液，即得到微囊湿品；
(5)真空干燥
将微囊湿品放入真空干燥箱中，干燥，即得到芬戈莫德微囊制剂。
进一步优化为：在步骤（1）中还加入有增溶剂，所述增溶剂优选为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
进一步优化为：所述非极性溶剂为植物油或动物油。
进一步优化为：所述植物油为花生油、大豆油、菜籽油、玉米油、橄榄油、葵花籽油、芝麻油中的一种或几种。
进一步优化为：所述动物油为猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭油脂肪油中的一种或几种。
进一步优化为：步骤（1）中的挥发性溶剂为45-50％的乙醇水溶液。
进一步优化为：步骤(1)所述的搅拌速度为800-1000r/min，搅拌温度为60-75℃，搅拌时间为3-5h。
进一步优化为：步骤(2)所述的缓慢搅拌的速度为230-500r/min，搅拌温度为60-65℃，搅拌时间为2-3h。
进一步优化为：步骤（3）所述的非挥发性高沸点液体为水或液体石蜡。
进一步优化为：所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、泊洛沙姆、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇葵酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或聚乙二醇硬脂酸甘油酯。
本发明的有益效果是：
1、制得的芬戈莫德微囊制剂的粒径为120-200um，辅料囊材掩盖掉了芬戈莫德的不良气味和口味，由于工艺的特殊性，能够更完整的保留有效部位，物理性质稳定，不易被高温影响而产生变质；
2、微囊的制备方法有多种，本发明采用乙基纤维素为囊材，以极性适宜的醋酸乙酯或丙酮的一种作囊材的溶剂，将药物溶解于载体材料有机溶剂中，可制得理想的微囊。采用该方法制备的微囊，囊形圆整无粘连，粒度分布均匀，重现性好，所得的微囊具有较高的载药量和包封率；此外该方法操作简便，成本低廉，易于成型，适合于工业化生产；
3、高分子辅料囊材使得芬戈莫德得到缓释，延长了药物在体内的滞留时间，药物吸收率显著提高，由于在肠道中的溶解度明显增加，提高患者对芬戈莫德的吸收度和减少肝脏代谢多余芬戈莫德的负担，从而实现服用剂量小、作用时间长、生物利用度高和不良反应少的优点。
具体实施方式
实施例1
一种芬戈莫德微囊的生成工艺，芬戈莫德微囊制剂的各原料的重量份数比的以下组分：芬戈莫德原料药10份、表面活性剂2份、增溶剂1份、乙基纤维素1份、甲基纤维素1份、微晶纤维素5份、阿拉伯胶1份、明胶1份、低聚果糖1份、低聚异麦芽糖1份；
芬戈莫德微囊制剂的制备方法如下：
(1)囊材溶液的制备
在搅拌机中加入45-50％的乙醇水溶液，边搅拌边依次加入乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、低聚果糖和低聚异麦芽糖，搅拌制得囊材溶液a；
(2)混悬液的制备
将芬戈莫德原料药加入到花生油中得到芬戈莫德油溶液，往囊材溶液中加入芬戈莫德油溶液，缓慢搅拌,保温静置，即得混悬液b；
（3）沉降溶剂的制备
将十二烷基硫酸钠溶解在水中，得到溶液c；
(4)沉降
往混悬液b中加入溶液c，搅拌，使得芬戈莫德充分与囊材溶液混合均匀，缓慢降温使得芬戈莫德充分囊括在囊材中制得微囊，接着快速降温使得微囊快速得到沉降，过滤除去上清液，即得到微囊湿品；
(5)真空干燥
将微囊湿品放入真空干燥箱中，干燥，即得到芬戈莫德微囊制剂。
实施例2
一种芬戈莫德微囊的生成工艺，与实施例1的不同之处在于：芬戈莫德微囊制剂的各原料的重量份数比的以下组分：芬戈莫德原料药20份、表面活性剂6份、增溶剂2份、乙基纤维素5份、甲基纤维素10份、微晶纤维素20份、阿拉伯胶5份、明胶10份、低聚果糖5份、低聚异麦芽糖5份。
对比例1
一种芬戈莫德微囊的生成工艺，与实施例1的不同之处在于：将微囊制剂成分中的乙基纤维素和甲基纤维素替换为海藻酸钠10份。
对比例2
一种芬戈莫德微囊的生成工艺，与实施例1的不同之处在于：将微囊制剂成分中的乙基纤维素和甲基纤维素替换为聚乳酸-聚乙二醇共聚物10份。
由上表可以得出对比例1和2微囊制剂溶出速度快，实验3小时就释放完全，累积释放百分率达到95％以上，达不到缓释效果。
实施例1和2，在体外溶出实验中24小时内释放平稳，可一定程度反应该制剂在体内的释放过程。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。