本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法。
背景技术：
：高血压是心脑血管疾病的罪魁祸首，可以引起脑梗塞或脑出血，引起心绞痛、心肌梗死等一系列的心脏疾患，目前我国约有3.3亿高血压患者，每3个成年人中就有1人患有高血压，约占全球高血压总人数的1/3，是我国公共卫生领域发病率最高的疾病，因此高血压的防治工作，需要引起高度重视。钙离子拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管药，带来了心血管治疗的一场革命。现已广泛应用于高血压、冠心病、心律失常、脑血管病的治疗。苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。含量均匀度是低规格制剂的重要检测项，过高的含量可能会引起安全性问题，过低的含量可能会使生物利用度降低从而影响药品有效性，中间体含量均匀度直接影响片剂含量均匀度根据fda《guidanceforindustrypowderblendsandfinisheddosageunits-stratifiedin-processdosageunitsamplingandassessment》(《混合均匀性取样和评价指南》)，中间体混合均匀度相对标准偏差(rsd)＜5％即为合格，但该标准对于片剂含量合格范围在95％～105％的制剂而言存在不合格风险，将中间体混合均匀度相对标准偏差(rsd)控制在＜2％可保证片剂含量，从而保证产品疗效。由于苯磺酸氨氯地平片属于低规格制剂，片剂含量均匀度为重要考察指标，含量高可能引起血压过度降低，进而有生命危险，含量低可能起不到降压作用，因此中间体混合均匀度尤为重要，虽然粉末直压工艺较为简单，但中间体混合均匀度相对标准偏差(rsd)小于2％为该工艺难点。专利文献cn1023800c公开一种苯磺酸氨氯地平制备方法，由苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁组成，该工艺为混合-过筛-混合-过筛方法，由于苯磺酸氨氯地平在处方中所占比例小，且比重与微晶纤维素、无水磷酸氢钙相差较大，在混合过程中容易分层从而导致混合不均匀。专利文献cn107362149a公开了一种苯磺酸氨氯地平片湿法制粒后再压片的工艺，湿法制粒工序较为繁琐，且苯磺酸氨氯地平对湿较为敏感，采用湿法制粒会使产品稳定性变差，另外该工艺也会影响药物溶出从而影响产品疗效。技术实现要素：鉴于现有工艺的弊端，本发明提供了一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法，解决了苯磺酸氨氯地平中间体混合均匀度的问题。一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法，包括以下步骤：首先采用等量递加法，将经过气流粉碎的苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素102进行混合，使所述苯磺酸氨氯地平嵌入所述微晶纤维素102表面空隙中；之后分步骤加入辅料无水磷酸氢钙、微晶纤维素102、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，整体混合均采用等量递加法，该方法可使将物料混合均匀，且在压片过程及中间体放置过程不会发生原料药和辅料二次分离的现象。作为一种优选的方案，一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法，具体包括以下步骤：1)原辅料准备：将苯磺酸氨氯地平进行粉碎，使其粒径为d90＜39μm；将无水磷酸氢钙过80目筛网，微晶纤维素102、羧甲基淀粉钠过40目筛网，硬脂酸镁过100目筛网获得5种原辅料，且所述原辅料的用量比例为苯磺酸氨氯地平7份、微晶纤维素102为115-130份、无水磷酸氢钙57-72份、羧甲基淀粉钠4份、硬脂酸镁为2份；2)制备混合料1：先将步骤1)中准备好的所述粒径d90＜39μm的苯磺酸氨氯地平与等量的所述40目的微晶纤维素102混合，得到混合料1；3)制备混合料2：在所述混合料1中加入与2)步骤等量的所述40目的微晶纤维素102，得到混合料2；4)制备混合料3：在所述混合料2中加入所述40目的羧甲基淀粉钠、40目的微晶纤维素102、80目无水磷酸氢钙，得到混合料3；所述混合料3与所述混合料2的质量比为2：1；5)制备混合料4：在所述混合料3中加入所述40目的微晶纤维素102、80目的无水磷酸氢钙，得到混合料4；所述混合料4与所述混合料3的质量比为2：1；6)制备混合料5：在所述混合料4中加入剩余的所述40目微晶纤维素102与剩余的所述80目无水磷酸氢钙，得到混合料5；7)制备混合料6：在所述混合料5中加入硬脂酸镁，得到混合料6；8)压片：将混合均匀的所述混合料6进行压片。更为优选的是，所述步骤1)中的苯磺酸氨氯地平的粉碎方式为气流粉碎，粉碎后粒径d90＜39μm。更为优选的是，所述无水磷酸氢钙粒径＜180μm。本发明的有益效果在于，本发明提供的一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法具有以下优势：①本发明提供的一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法，针对苯磺酸氨氯地平在制剂中所占比例较小，比重与其它填充剂相差较大，混合过程中容易产生分层现象的问题，将苯磺酸氨氯地平采用气流粉碎控制粒径，采用等量递加法先与微晶纤维素102混合，将苯磺酸氨氯地平嵌入至微晶纤维素102表面空隙中，大大提高了中间体混合均匀度；②通过进一步的控制无水磷酸氢钙的粒径，更好的确保了中间体的混合均匀度；③本发明采用直接压片法，避免了湿法制粒导致的产品体外溶出慢、生物利用度低及由湿热导致的产品不稳定等情况的出现；④本发明制备工艺简单，成本低，适合工业化生产。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法，具体包括以下步骤：1)原辅料准备：将苯磺酸氨氯地平经行粉碎，粒径为d90＝39μm，无水磷酸氢钙粒径为d90＝100μm，微晶纤维素102与羧甲基淀粉钠过40目筛网，硬脂酸镁过100目筛网；原辅料名称及用量见表1；表1实施例1原辅料名称及用量原辅料名称用量苯磺酸氨氯地平7份微晶纤维素102130份无水磷酸氢钙57份羧甲基淀粉钠4份硬脂酸镁2份2)制备混合料1：先将步骤1)中准备好的苯磺酸氨氯地平与等量的微晶纤维素102混合，得到混合料1；3)制备混合料2：在混合料1中加入与2)步骤等量的微晶纤维素102，得到混合料2；4)制备混合料3：在混合料2中加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素102、无水磷酸氢钙，得到混合料3；且混合料3与混合料2的质量比为2：1；5)制备混合料4：在混合料3中加入的微晶纤维素102、无水磷酸氢钙，得到混合料4；且混合料4与混合料3的质量比为2：1；6)制备混合料5：在混合料4中加入剩余的微晶纤维素102与剩余的无水磷酸氢钙，得到混合料5；7)制备混合料6：在混合料5中加入硬脂酸镁，得到混合料6；8)中间体检测混合均匀度检测：将混合料6取中间体检测混合均匀度，共10份；9)压片：将混合均匀的所述混合料6进行压片。实施例2一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法，具体包括以下步骤：1)原辅料准备：将苯磺酸氨氯地平经行粉碎，粒径为d90＝39μm，无水磷酸氢钙粒径为d90＝180μm，微晶纤维素102与羧甲基淀粉钠过40目筛网，硬脂酸镁过100目筛网；原辅料名称及用量见表2；表2实施例1原辅料名称及用量原辅料名称用量苯磺酸氨氯地平7份微晶纤维素102124份无水磷酸氢钙63份羧甲基淀粉钠4份硬脂酸镁2份2)制备混合料1：先将步骤1)中准备好的苯磺酸氨氯地平与等量的微晶纤维素102混合，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料1；3)制备混合料2：在混合料1中加入与2)步骤等量的微晶纤维素102，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料2；4)制备混合料3：在混合料2中加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素102、无水磷酸氢钙，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料3；且混合料3与混合料2的质量比为2：1；5)制备混合料4：在混合料3中加入的微晶纤维素102、无水磷酸氢钙，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料4；且混合料4与混合料3的质量比为2：1；6)制备混合料5：在混合料4中加入剩余的微晶纤维素102与剩余的无水磷酸氢钙，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料5；7)制备混合料6：在混合料5中加入硬脂酸镁，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料6；8)中间体检测混合均匀度检测：将混合料6取中间体检测混合均匀度，共10份；9)压片：将混合均匀的所述混合料6进行压片。实施例3一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法，具体包括以下步骤：1)原辅料准备：将苯磺酸氨氯地平经行粉碎，粒径为d90＝39μm，无水磷酸氢钙粒径为d90＝39μm，微晶纤维素102与羧甲基淀粉钠过40目筛网，硬脂酸镁过100目筛网；原辅料名称及用量见表3；表3实施例1原辅料名称及用量原辅料名称用量苯磺酸氨氯地平7份微晶纤维素102115份无水磷酸氢钙72份羧甲基淀粉钠4份硬脂酸镁2份2)制备混合料1：先将步骤(1)中准备好的苯磺酸氨氯地平与等量的微晶纤维素102混合，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料1；3)制备混合料2：在混合料1中加入与2)步骤等量的微晶纤维素102，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料2；4)制备混合料3：在混合料2中加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素102、无水磷酸氢钙，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料3；且混合料3与混合料2的质量比为2：1；5)制备混合料4：在混合料3中加入的微晶纤维素102、无水磷酸氢钙，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料4；且混合料4与混合料3的质量比为2：1；6)制备混合料5：在混合料4中加入剩余的微晶纤维素102与剩余的无水磷酸氢钙，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料5；7)制备混合料6：在混合料5中加入硬脂酸镁，采用12r/min的转速混合15min，得到混合料6；8)中间体检测混合均匀度检测：将混合料6取中间体检测混合均匀度，共10份；9)压片：将混合均匀的所述混合料6进行压片。对比实施例1一种提高苯磺酸氨氯地平片中间体混合均匀度的制备方法，具体包括以下步骤：1)原辅料准备：称取苯磺酸氨氯地平、羧甲基淀粉钠、无水磷酸氢钙、微晶纤维素102放入混合机中；原辅料名称及用量见表4；表4实施例1原辅料名称及用量原辅料名称用量苯磺酸氨氯地平7份微晶纤维素102124份无水磷酸氢钙63份羧甲基淀粉钠4份硬脂酸镁2份2)过筛：将步骤1)的物料过40目筛网，并控制苯磺酸氨氯地平的粒径为d10＝20.5μm、d50＝44.7μm、d90＝96.8μm，无水磷酸氢钙粒径为d90＝38.5μm，得到混合料1；3)制备混合料2：在混合料1中加入无水磷酸氢钙、微晶纤维素102，在混合机中继续混合，将混合好的物料过40目筛网，得到混合料2；4)制备混合料3：在混合料2中加入微晶纤维素102继续混合，将混合好的物料过40目筛网，得到混合料3；5)制备混合料4：在混合料3中加入硬脂酸镁混合，得到混合料4；6)中间体检测混合均匀度检测：将混合料4取中间体检测混合均匀度，共10份；7)压片：将混合均匀的所述混合料4进行压片。实施例1-3和对比实施例1的中间体检测混合均匀度检测结果见表5，从表中可以看出，对比实施例1中间体混合均匀度较大，从实施例1、实施例2、实施例3可以看出采用本发明制备的苯磺酸氨氯地平片，中间体混合均匀度优于对比实施例1，而且中间体混合均匀度明显提高。表5各实施例中间体检测混合均匀度检测结果实施例中间体混合均匀度对比实施例17.3实施例11.3实施例21.05实施例31.4应当理解，以上所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。由本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。当前第1页12