一种美托洛尔缓释片剂组合物及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种美托洛尔缓释片剂组合物及其制备方法。

背景技术：

美托洛尔，是一种选择性β1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。美托洛尔普通片，其清除半衰期为3-4h，每天需服药2次以上。而美托洛尔的选择性具有剂量依赖的特性。美托洛尔的缓释剂型的血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通片，相对具有更高的β1受体选择性，在临床上应用更广泛。

现有技术中，有多种美托洛尔的缓释制剂，这些制剂中，需要使用多种组分经过多重工艺，才能得到具有缓释效果的制剂，其处方组成复杂，制备工艺繁琐，生产周期长，如采用底喷流化床包衣，包衣时间过长，成本过高，或者采用有机试剂乙醇进行底喷缓释层包衣，且用量较多；这些工艺工序较多，生产周期长，成本高，不利于最终制剂的获得；因此，仍然有必要研究美托洛尔缓释制剂的处方及制备方法。

技术实现要素：

术语定义：

术语“任选”或“任选地”或“任选的”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选地其他药学上可接受的赋形剂”是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

“药学上可接受的”在此处意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。

“由······组成”表示组合物中除所述的组分，水和不可避免的杂质外，不含其他组分。

所述“固含量”指溶液或混合液中不挥发性物质重量占溶液或混合液总重量的百分比。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

发明详述

根据本发明的实施例，本发明提供一种美托洛尔缓释片剂组合物。一种美托洛尔缓释片剂组合物包括：缓释微丸，稀释剂和润滑剂，任选含有包衣材料；其中，缓释微丸包含上药微丸和缓释层，上药微丸包含空白丸芯和活性成分。

所述空白丸芯可以采用平均粒径为100-500微米的药用微丸丸芯。所述空白丸芯可以为微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯等。在一些实施方式中，所述空白丸芯可以采用平均粒径为150-250微米的药用微丸丸芯。

空白丸芯可占组合物的总重量的5％-10％，有利于得到缓释片。

所述活性成分可以为美托洛尔，美托洛尔琥珀酸盐，美托洛尔酒石酸盐，或其组合。在一些实施方式中，所述活性成分为美托洛尔琥珀酸盐。

所述活性成分可为组合物总重量的8％-42％。在一些实施方式中，活性成分为琥珀酸美托洛尔，活性成分可为组合物总重量的20％-35％。

所述活性成分的重量为空白丸芯重量的2-6倍，有利于得到缓释片。在一些实施方式中，所述活性成分和粘合剂的总重量为空白丸芯重量的2-6倍，有利于得到缓释片。

所述上药微丸，任选含有粘合剂。所述粘合剂可为聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)或其组合。在一些实施方式中，上药微丸中，粘合剂与活性成分的质量比例为0:1-1:3。

在一些实施方式中，所述上药微丸为空白丸芯、活性成分和粘合剂的混合物。

在一些实施方式中，所述上药微丸为空白丸芯、琥珀酸美托洛尔和粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的至少之一的混合物，其中，琥珀酸美托洛尔和粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的至少之一的的总重量为空白丸芯重量的2-6倍；有利于得到缓释片。

一些实施方式中，将活性成分和水混合，任选加入粘合剂，加热，得到澄清溶液的上药微丸包衣液；然后使用热熔包衣设备将所得上药微丸包衣液对空白丸芯进行包衣，得到上药微丸。

所述缓释微丸包含上药微丸和缓释层。所述缓释层为上药微丸重量的10％-50％。在一些实施方式中，所述缓释层为上药微丸重量的25％-50％。在一些实施方式中，所述缓释层为上药微丸重量的25％-35％，有利于得到具有较好缓释效果的缓释片剂组合物。在一些实施方式中，所述缓释层为上药微丸重量的30％，有利于得到具有较好缓释效果的缓释片剂组合物。

所述缓释层包括控释材料。

所述控释材料为十八醇、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、白蜡、长链脂肪酸、长链脂肪醇、硬脂酸盐、脂肪酸甘油酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述控释材料为十八醇和氢化蓖麻油。

缓释层中可以有致孔剂也可以不包括致孔剂。所述致孔剂可以为控释材料重量的0-30％(w/w)。所述致孔剂可以为聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、或羟丙基纤维素(hpc)，或其组合中。

在一些实施方式中，所述缓释层由控释材料组成。

在一些实施方式中，所述缓释层中包括致孔剂。在一些实施方式中，所述缓释层中包括控释材料和致孔剂。在一些实施方式中，所述缓释层由控释材料和致孔剂组成。

在一些实施方式中，所述缓释层包括十八醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇6000。在一些实施方式中，所述缓释层为十八醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇6000；有利于得到缓释片剂组合物及其制备。

在一些实施方式中，所述缓释层中，十八醇和氢化蓖麻油的质量比为3:1。

在一些实施方式中，致孔剂为十八醇和氢化蓖麻油的总质量的15％。

在一些实施方式中，所述缓释层为十八醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇6000，其中，十八醇和氢化蓖麻油的质量比为3:1，聚乙二醇6000为十八醇和氢化蓖麻油的总质量的15％；有利于得到缓释片剂和制备缓释片。

所述缓释微丸可以通过由缓释层组成的缓释层物料或含缓释层的缓释层物料对上药微丸包衣而制备得到。

在一些实施方式中，通过缓释层物料对上药微丸包衣，缓释层包衣增重10％-50％。在一些实施方式中，通过缓释层物料对上药微丸包衣，缓释层包衣增重25％-50％。在一些实施方式中，通过缓释层物料对上药微丸包衣，缓释层包衣增重30％。所述缓释层包衣增重的计算方法为：缓释层包衣增重＝(缓释微丸重量-上药微丸重量)/上药微丸重量。

在一些实施方式中，所述美托洛尔缓释片剂组合物，含有包衣材料。

在一些实施方式中，所述美托洛尔缓释片剂组合物，包括：缓释微丸，稀释剂和润滑剂，任选含有包衣材料；其中，缓释微丸包含上药微丸和缓释层，所述缓释层为上药微丸重量的10％-50％；上药微丸包含空白丸芯和活性成分，所述上药微丸任选含有粘合剂，所述活性成分和粘合剂的总重量为空白丸芯重量的2-6倍。

在一些实施方式中，将缓释微丸与其他需要的辅料如稀释剂和/或润滑剂混合，压片，得到素片，素片任选使用包衣材料进行包衣，得到包衣片。

所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、硅化微晶纤维素、粉状微晶纤维素、纤维素乳糖复合物、淀粉中的至少一种。

所述缓释微丸与稀释剂的重量比可以为1:4-4:1。

所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙中的至少一种。

所述包衣材料含有聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(pva-peg)。在一些实施方式中，所述包衣材料为含有聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(pva-peg)的预混物。采用纯化水，所述包衣材料可制备成包衣材料含量或者固含量高达20％-35％(质量比，w/w)的预混物，预混物具有较好的膜性能，粘附性好，对素片包衣后，具有较好的防潮和隔氧性能。在一些实施方式中，所述包衣材料为欧巴代qx321a620016，对素片包衣后，具有较好的防潮和隔氧性能。在一些实施方式中，将欧巴代qx321a620016和水混合，制备成固含量高达20％-35％(质量比，w/w)的预混物，具有较好的膜性能，粘附性好，对素片包衣后，具有较好的防潮和隔氧性能。

在一些实施方式中，所述美托洛尔缓释片剂组合物，包括：缓释微丸，稀释剂，润滑剂和包衣材料；其中，缓释微丸包含上药微丸和缓释层，上药微丸包含空白丸芯和活性成分；所述空白丸芯为平均粒径为150-250微米，空白丸芯占组合物总重量的5％-10％(w/w)；所述活性成分为美托洛尔琥珀酸盐，活性成分为组合物总重量的20％-35％(w/w)；所述上药微丸任选含有粘合剂，活性成分和粘合剂的总重量为空白丸芯重量的2-6倍(w/w)；所述缓释层为十八醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇6000；所述缓释层为上药微丸重量的25％-50％(w/w)或者缓释层包衣增重25％-50％(w/w)；所述包衣材料为含有聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的预混物。

本发明还提供了制备上述缓释片剂组合物的方法。发明人在研究中发现，在美托洛尔的缓释微丸制备过程中，采用固含量高的上药微丸包衣液对空白丸芯进行包衣制备上药微丸，可以缩短包衣时长；采用热熔包衣技术制备缓释微丸，可以减少或不使用有机溶剂，缩短包衣时间；采用固含量高的包衣混悬液对素片包衣，可以缩短包衣时间，且粘附性好，使素片包衣后具有较好的防潮和隔氧性能；整个工艺快速，流畅，相对时间短，既降低生产成本又能够保证产品质量。

因此，本发明提供一种制备前述的美托洛尔缓释片剂组合物的方法，包括以下步骤：

(1)将含有活性成分，任选含有粘合剂的上药微丸包衣液对空白丸芯包衣，制备得到上药微丸，其中，上药微丸包衣液固含量为30％-100％；

(2)将含缓释层的缓释层物料采用热熔包衣方法对上药微丸进行缓释层包衣，得到缓释微丸，其中，缓释层包衣增重10％-50％；

(3)将缓释微丸、稀释剂、润滑剂混合后压片，得到素片；任选地

(4)将包衣材料加入到水中，配制成固含量为20％-35％的包衣混悬液，进行锅包衣，得包衣片。

在一些实施方式中，一种制备前述的美托洛尔缓释片剂组合物的方法，包括：

1a)将活性成分和水混合，任选加入粘合剂，搅拌，加热，完全溶解后将所得混合液配制成固含量为30％-100％的上药微丸包衣液；

1b)取处方量的空白丸芯，启动仪器设备并设定实验参数后，待物料温度达到设定温度时，将1a)所得上药微丸包衣液进行喷液上药，各参数分别如下：进风温度65-75℃，物料温度为45±3℃，雾化压力为1.5bar-2.0bar，制得上药微丸；

2a)将处方量的缓释层各物料混合、加热、搅拌、熔融，熔融后仍然持续搅拌，得到缓释层物料，备用；

2b)将上药微丸置于流化床中，用2a)所得的缓释层物料进行缓释层包衣，各参数分别如下：进风温度50℃-60℃，物料温度为35℃±3℃，雾化压力为1.5bar-2.0bar，得到缓释微丸；

(3)将缓释微丸、稀释剂、润滑剂混合均匀后压片，得到素片；和

(4)将处方量的包衣材料加入到纯化水中，配制成固含量20％-35％的包衣混悬液，进行锅包衣，得包衣片。

本发明提供的组合物，组分相对简单，易于制备，成本低。本发明提供的制备方法，简便易行，工序少，时间短，成本低，适于工业化生产，可以制备得到符合质量要求的缓释片剂组合物或缓释制剂。

附图说明

图1：实施例1制备的产品与参比制剂的溶出曲线；

图2：实施例2制备的产品与参比制剂的溶出曲线；

图3：实施例3制备的产品与参比制剂的溶出曲线；

图4：实施例4制备的产品与参比制剂的溶出曲线。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

备注：rpm指转/分钟；pvp-k30指聚乙烯吡咯烷酮k30；bar表示巴；μm表示微米；mg表示毫克；h表示小时。

溶出实验方法：

对实施例所得的微丸、胶囊或片剂与参比制剂进行溶出行为进行考察：方法：参考2015版中国药典二部，溶出二法(桨法)，50rpm；

仪器：distek溶出仪；

溶出介质：ph6.8磷酸盐缓冲液，500ml；

参比制剂：琥珀酸美托洛尔缓释片200mg或者50mg，商品名：toprol-xl，生产厂家：aralezpharmaceuticalsinc。

实施例1：

制备方法：

(1)制备上药微丸：

1a)将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30溶解于水中，并在搅拌下加入琥珀酸美托洛尔，搅拌均匀后将其加热至80℃，完全溶解后将所得混合液维持在80℃，配制成固含量为50％的混合液；

1b)称取处方量的微晶纤维素丸芯，启动仪器设备并设定实验参数后，待物料温度达到设定温度时，以romacoinnojet空气流化床将1a)中的混合液进行喷液上药，各参数分别如下：进风温度65-75℃，物料温度为45±3℃，雾化压力为1.5-2.0bar，得到上药微丸；

(2)制备缓释微丸：

2a)将处方量的十八醇、氢化蓖麻油和聚乙二醇6000混合均匀，边加热边搅拌，将其加热至90℃至完全熔融后仍然持续搅拌，得到缓释层物料，备用；

2b)将上药微丸置于romacoinnojet空气流化床中，用2a)所得缓释层物料进行包衣，各参数分别如下：进风温度50℃-60℃，物料温度为35℃±3℃，雾化压力为1.5-2.0bar；得到缓释微丸；

(3)压片：将缓释微丸、微晶纤维素102、硬脂富马酸钠混合均匀后压片，得到素片；

(4)包衣：将处方量的欧巴代qx321a620016加入到纯化水中，配制成固含量25％的包衣混悬液，对素片进行锅包衣，得包衣片。

得到包衣片后进行溶出曲线的检测。

由图1可知：本发明提供缓释微丸与缓释片溶出接近，微丸在压片过程中破碎较少，本发明提供缓释片与参比制剂溶出很接近，f2≥50，制备的琥珀酸美托洛尔缓释片能做到与参比制剂相似的溶出曲线。

实施例2

制备方法：

(1)制备上药微丸：

1a)将处方量的琥珀酸美托洛尔加热至145℃，确认完全溶解后维持在145℃，配制成固含量为100％熔融溶液；

1b)称取处方量的微晶纤维素丸芯，启动仪器设备并设定实验参数后，待物料温度达到设定温度时，以romacoinnojet空气流化床将1a)中的熔融溶液进行喷液上药，各参数分别如下：进风温度65-75℃，物料温度为45±3℃，雾化压力为2.0-2.5bar，得到上药微丸；

(2)制备缓释微丸：

2a)将处方量的蜂蜡和聚乙烯吡咯烷酮k30混合均匀，边加热边搅拌，将其加热至90℃至完全熔融后仍然持续搅拌，得到缓释层物料，备用；

2b)将上药微丸置于romacoinnojet空气流化床中，用2a)所得得到缓释层物料进行包衣，各参数分别如下：进风温度50-60℃，物料温度为32±3℃，雾化压力为2.0-2.5bar；得到缓释微丸；

(3)压片：将缓释微丸、一水乳糖flow100、山嵛酸甘油酯混合均匀后压片，得素片；

(4)包衣：将处方量的欧巴代qx321a620016加入到纯化水中，配制成固含量35％的包衣混悬液，对素片进行锅包衣，得包衣片。

由图2可知：本发明提供缓释微丸与缓释片溶出接近，微丸在压片过程中破碎较少，本发明提供缓释片与参比制剂溶出很接近，f2≥50，制备的琥珀酸美托洛尔缓释片能做到与参比制剂相似的溶出曲线。

实施例3

制备方法：

(1)制备上药微丸：

1a)将处方量的羟丙基纤维素e3加入到水中，搅拌均匀后将其加热至70℃，溶解完全后再将处方量的琥珀酸美托洛尔在搅拌下加入到水中，搅拌，完全溶解后混合液维持在70℃，配制成固含量为30％的混合液；

1b)称取处方量的蔗糖丸芯，置于romacoinnojet空气流化床中，启动仪器设备并设定实验参数后，待物料温度达到设定温度时，将1a)所得混合液进行喷液上药，各参数分别如下：进风温度70-80℃，物料温度为48±3℃，雾化压力为2.0-2.5bar，得到上药微丸；

(2)制备缓释微丸：

2a)将处方量的棕榈酸硬脂酸甘油酯边加热边搅拌，将其加热至80℃至完全熔融后仍然持续搅拌，得到缓释层物料，备用；

2b)将上药微丸置于romacoinnojet空气流化床中，用2a)所得缓释层物料进行包衣，各参数分别如下：进风温度40-50℃，物料温度为30±3℃，雾化压力为1.5-2.0bar，得到缓释微丸；

(3)压片：将缓释微丸、纤维素乳糖复合物80、硬脂酸混合均匀后压片，得素片；

(4)包衣：将处方量的欧巴代qx321a620016加入到纯化水中，配制成固含量35％的包衣混悬液，对素片进行锅包衣，得包衣片。

由图3可知：本发明提供缓释微丸与缓释片溶出接近，微丸在压片过程中破碎较少，本发明提供缓释片与参比制剂溶出很接近，f2≥50，制备的琥珀酸美托洛尔缓释片能做到与参比制剂相似的溶出曲线。

实施例4

制备方法：

(1)制备上药微丸：

1a)将处方量的羟丙甲基纤维素e5加入到水中，搅拌均匀后将其加热至80℃，溶解完全后再将处方量的琥珀酸美托洛尔在搅拌下加入到水中，搅拌，完全溶解后混合液维持在80℃，配制成固含量为50％的混合液；

1b)称取处方量的微晶纤维素丸芯，置于romacoinnojet空气流化床中，启动仪器设备并设定实验参数后，待物料温度达到设定温度时，将1a)所得混合液进行喷液上药，各参数分别如下：进风温度60-70℃，物料温度为42±3℃，雾化压力为1.5-2.0bar，得到上药微丸；

(2)制备缓释微丸：

2a)将处方量的硬脂酸和山嵛酸甘油酯混合均匀，边加热边搅拌，将其加热至85℃至完全熔融后仍然持续搅拌并维持在85℃，得到缓释层物料，备用；

2b)将上药微丸置于romacoinnojet空气流化床中，用2a)所得缓释层物料进行包衣，各参数分别如下：进风温度40-50℃，物料温度为30±3℃，雾化压力为1.5-2.0bar，得到缓释微丸；

(3)压片：将缓释微丸、硅化微晶纤维素hd90、硬脂酸混合均匀后压片，得素片；

(4)包衣：将处方量的欧巴代qx321a620016加入到纯化水中，配制成固含量35％的包衣混悬液，对素片进行锅包衣，得包衣片。

由图4可知：本发明提供缓释微丸与缓释片溶出接近，微丸在压片过程中破碎较少，本发明提供缓释片与参比制剂溶出很接近，f2≥50，制备的琥珀酸美托洛尔缓释片能做到与参比制剂相似的溶出曲线。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。