ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用的制作方法

本发明涉及药物新用途
技术领域：
，具体涉及zyz-802在制备治疗银屑病药物中的应用。
背景技术：
：银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。目前临床多选择糖皮质激素、免疫抑制剂、维a酸类等药物控制和治疗，但是很难有非常理想的疗效。il17等抗体虽然也批准了银屑病的治疗，但存在着价格昂贵，以及生物大分子特有的免疫原性副作用等缺点。虽然注意保湿，可以使用润肤露外涂，同时也可以选择中医药治疗、物理治疗等，但银屑病容易复发，到目前为止尚未有安全有效、低毒副作用且可以长期应用的药物。zyz-802化学名称为s-炔丙基半胱氨酸(s-propargyl-cysteine，sprc)，是大蒜提取物烯丙基半胱氨酸(sac)的结构类似物，其作用包括在体内促进释放气体信号分子--硫化氢，硫化氢在心脑血管领域的相关疾病有药理作用。本申请发明人在早期的研究工作中发现了zyz-802在治疗血液系统肿瘤、治疗消化系统肿瘤、治疗子宫内膜异位症及其粘连、治疗中枢神经系统疾病等方面的应用。除本申请的发明人以外，国内外有很多zyz-802药物应用相关的专利和论文发表。但是硫化氢供体zyz-802用于银屑病的治疗从未见相关报道。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的是提供zyz-802在制备治疗银屑病药物中的应用，本发明创造性地将zyz-802应用在银屑病的治疗上，zyz-802能够有效治疗银屑病且毒副作用低于现有的阳性药物。为实现本发明的目的，zyz-802在制备治疗银屑病药物中的应用，zyz-802的化学名称为s-炔丙基半胱氨酸，zyz-802的化学分子式为c6h9no2s。进一步的技术方案是，该药物为口服药或外用药。进一步的技术方案是，药物为单组分药物；或者该药物为组合物，zyz-802为组合物的有效组分或有效组分之一。进一步的技术方案是，zyz-802在制备降低由银屑病导致皮肤红斑的药物中应用。进一步的技术方案是，zyz-802在制备减少由银屑病导致鳞屑的药物中应用。进一步的技术方案是，zyz-802在制备降低银屑病皮损面积和疾病严重程度指数的药物中应用。进一步的技术方案是，zyz-802在制备降低由银屑病导致角质层损伤的药物中应用，角质层损伤包括munro微脓肿、角化不全和/或角化过度。进一步的技术方案是，zyz-802在制备降低由银屑病导致真皮层损伤的药物中的应用，真皮层损伤包括炎细胞浸润、乳头延伸和/或毛细血管扩张。进一步的技术方案是，药物为皮肤涂抹用药物，zyz-802在制备降低由银屑病导致表皮层损伤的药物中应用，表皮层损伤包括上皮脚规则延长呈杵状、棘层肥厚和/或颗粒层消失。相对于现有技术，本发明能够取得以下有益效果：本发明涉及zyz-802在制备药物组合物中的应用，首次提出了zyz-802在制备银屑病相关疾病的药物组合物中的应用。本发明通过小鼠银屑病动物模型实验研究，表明zyz-802能够显著改善银屑病样皮损和疾病严重程度，且在模型发病高峰时间即造模第3天时，对模型动物皮肤鳞屑产生等作用明显优于阳性对照组药甲氨蝶呤片。病理学检测表明，zyz-802两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤，尤其对角质层和真皮层的改善更为显著，其中zyz-802皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤。其机制与zyz-802抗炎和免疫调节作用有关。且zyz-802给药组未见明显毒性，而甲氨蝶呤片组出现普遍体重减轻和多只动物死亡等明显毒副作用。附图说明图1对应于表1，反映本发明实施例zyz-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处pasi评分中红斑的影响。图2对应于表2，反映本发明实施例zyz-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处pasi评分中鳞屑的影响。图3对应于表3，反映本发明实施例zyz-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处pasi评分中增厚的影响。图4对应于表4，反映本发明实施例zyz-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处pasi评分中总评分的影响。图5对应于表5，反映本发明实施例zyz-802对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体重的影响，图中(a)为起始体重，(b)为结束时的体重。图6对应于表6，反映本发明实施例zyz-802对小鼠银屑病模型皮损处角质层的病理损伤的影响。图7对应于表7，反映本发明实施例zyz-802对小鼠银屑病模型皮损处表皮层的病理损伤的影响。图8对应于表8，反映本发明实施例zyz-802对小鼠银屑病模型皮损处真皮层的病理损伤的影响。图9对应于表9，反映本发明实施例zyz-802对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型皮损处病理评分的影响。图10为各实验组的病理照片，he染色，200×。图中(a)为阴性对照组，(b)为模型组，(c)为mtx组，(d)为zyz-802-po组，(e)为zyz-802-transdermal组。以下结合附图以及具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。具体实施方式以下实施例通过实验研究zyz-802对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型的作用。实验材料：实验药物：zyz-802，批号fdu-zyz-018，纯度98％以上，性状白色粉末，有效期至2020.06.30。阳性对照药：甲氨蝶呤片(mtx)，国药准字h31020644，上海上药信谊药厂有限公司产品，批号a036170401，有效期至2020.03.27。实验动物：babl/c小鼠，27只，雌性，体重18g至20g，spf级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。饲养条件：屏障环境，温度18℃至26℃，湿度40％至70％。实验动物使用许可证号：syxk(京)2009-0004。动物饲料：spf级，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，许可证号scxk(军)2012-0003。实验耗材：咪喹莫特乳膏(商品名：aldara，艾达乐)：进口药品注册证号h20160079，生产厂名称3mhealthcarelimited，批号guco78b，有效期2021年2月。实验方法：(1)分组及造模：动物随机分为5组，分别为阴性对照组、模型组、阳性对照药组(即mtx-1.5mg/kg口服给药组，简称mtx组)、zyz-802-25mg/kg口服给药组(简称zyz-802-po)、zyz-802-25mg/kg皮肤涂抹给药组(简称zyz-802-transdermal)。除模型组7只动物外，其余各组均5只动物。用宠物电推剪及脱毛膏给小鼠背部去毛，面积约为1.5cm×2cm。除了阴性对照组动物外，每组动物均用咪喹莫特乳膏进行造模，即每天给予小鼠背部去毛部位的皮肤涂抹50mg的咪喹莫特乳膏，每天涂抹1次，连续7天。(2)给药方式及pasi评分：第0天造模结束后即开始灌胃或皮肤涂抹给药，每天1次，连续7天。阴性对照组：每日灌胃给予蒸馏水。模型组：每日灌胃给予蒸馏水。阳性对照药组：mtx，1.5mg/kg，每日灌胃给药。zyz-802-po组：zyz-802，25mg/kg，每日灌胃给药。zyz-802-transdermal组：zyz-802，25mg/kg，每日皮肤涂抹给药。首次造模次日开始每天对动物进行银屑病皮损面积和疾病严重程度—pasi(psoriasisareaandseverityindex)评分。依据pasi评分标准，给予小鼠皮损处红斑(erythema)，鳞屑(scales)，及浸润增厚程度(thickness)给予0-4的积分，将三者积分相加得到总分。pasi评分标准：0，无；1，轻度；2，中度；3，重度；4，极重度。(3)处理动物：第7天将小鼠脱颈椎处死，并将动物背部脱毛处的皮肤取下，用4％多聚甲醛固定，进行病理分析。皮肤病理评分标准如下：实验结果：(1)pasi评分pasi评分中的红斑评分如表1和图1所示。表1zyz-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处pasi红斑评分影响注：＊＊p＜0.01，与模型组比较。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。pasi评分中的鳞屑评分如表2和图2所示。表2zyz-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处pasi鳞屑评分影响注：＊p＜0.05，与模型组比较；＊＊p＜0.01，与模型组比较。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。pasi评分中的增厚评分如表3和图3所示。表3.zyz-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处pasi增厚评分影响注：＊p＜0.05，与模型组比较；＊＊p＜0.01，与模型组比较。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。pasi评分中的总评分如表4和图4所示。表4.zyz-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处pasi总评分影响注：＊p＜0.05，与模型组比较，＊＊p＜0.01，与模型组比较。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。由上可见，咪喹莫特涂抹小鼠背部皮肤，可以导致皮肤出现明显的红斑、鳞屑和增厚，zyz-802能够降低小鼠的pasi评分。具体表现为，口服给于模型动物zyz-802，能够在造模第5天明显降低红斑(参见表1、图1)，在造模第3天显著减少皮肤鳞屑的产生(参见表2、图2)，第3天的鳞屑评分优于阳性对照组药甲氨蝶呤片，虽然对皮肤增厚无明显影响(参见表3、图3)，但在造模第4和第5天能够显著降低总的pasi评分(参见表4、图4)。经皮给于模型动物zyz-802亦能够在造模第3天显著降低总的pasi评分(参见表4、图4)。阳性药mtx也能够显著减轻银屑病样病理损伤，但具有较大毒性，导致了动物出现死亡。为进一步比较阳性药mtx和zyz-802的毒副作用，对每组的小鼠在实验开始时测量体重，并在实验结束后再次测量体重，药物对体重的影响如表5、图5所示。表5.zyz-802对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体重的影响注：＊p＜0.05，与模型组比较。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。可见，阳性药mtx给药组的小鼠体重显著降低，而zyz-802对动物体重无明显影响，zyz-802毒副作用小。(2)病理分析结果病理分析的病理照片如图10所示。其中，角质层的病理损伤评分如表6和图6所示。表6.zyz-802对小鼠银屑病模型皮损处角质层的病理损伤的影响组别动物只数病理评分(mean±sd)阴性对照组50.0±0.0模型组71.9±0.7mtx组2a0.8±0.3＊zyz-802-po组51.1±0.2＊zyz-802-transdermal组51.1±0.2＊注：＊p＜0.05，与模型组相比。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。表皮层的病理损伤评分如表7和图7所示。表7.zyz-802对小鼠银屑病模型皮损处表皮层的病理损伤的影响注：＊p＜0.05，与模型组相比；＊＊p＜0.01，与模型组相比。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。真皮层的病理损伤评分如表8和图8所示。表8.zyz-802对小鼠银屑病模型皮损处真皮层的病理损伤的影响注：＊＊＊p＜0.001，与模型组相比。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。皮损处病理总评分如表9和图9所示。表9zyz-802对小鼠银屑病模型皮损处病理评分的影响(总评分)注：＊＊p＜0.01，与模型组相比，＊＊＊p＜0.001，与模型组相比。amtx组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。病理学检测表明，zyz-802两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤(参见表9、图9)，尤其对角质层(参见表6、图6)和真皮层(参见表8、图8)的改善更为显著，其中zyz-802皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤(参见表7、图7)。阳性药mtx也能够显著减轻银屑病样病理损伤，但具有较大毒性，导致了动物出现死亡。与pasi评分的结果比较可知，虽然部分的第6天和第7天zyz-802给药组的pasi总分略高于模型组(参见表4、图4)，但两组间并没有统计学差异。由于pasi是主观通过观察动物皮肤的红斑、鳞屑和增厚来判断银屑病程度的指标，而病理评分则是更加客观评判的金指标，zyz-802给药组的病理评分是要显著优于模型组，更具有统计学意义。因此，zyz-802能够显著改善银屑病。最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12