专利名称：[5(6)(苯并异-，苯并异噻-或吲唑-3基)-1h-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸酯的制作方法
已经提到很多作为驱虫剂使用的苯并咪唑氨基甲酸酯。用得最成功的有美国专利3657267中所述的甲苯咪唑和氟苯咪唑(flubendazole)，美国专利3915986中所述的丙硫咪唑，美国专利3682952所述的氧苯咪唑(Oxibendazole)和美国专利3954791所述的fenbendazole。
本发明的苯并咪唑氨基甲酸酯与上述的不同之处在于其中含有一个在5(6)位都被一个苯并异噁-，苯并异噻-，吲唑基取代的苯并咪唑部分，以及它们具有很广的驱虫范围。
本发明涉及式(Ⅰ)所示的新的苯并咪唑氨基甲酸酯，其酸加成盐或金属取代盐和立体异构体，
R1是氢，C1-4烷基，卤素，羟基或C1-4烷氧基;
R2是C1-4烷基;及X是O，S，SO，SO2或NR3，所述R3是氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基;
其中的芳基是被1或2个各自独立选自C1-4烷基，卤素，羟基或C1-4烷氧基的取代基取代的苯基。
前面定义中所用的术语卤素通常指氟，氯，溴和碘，术语“C1-4烷基”意思是包括含有1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，丁基和类似基团。
式(Ⅰ)化合物可以互变异构体存在。这些互变异构体也要包括在(Ⅰ)代表的范围之内。
本发明中优选的化合物是式(Ⅰ)中R1是氢或卤素，R2是C1-4烷基，和X是O，S或NR3(所述R3是氢，C1-4烷基或芳基)的那些化合物。
尤其优选的本发明化合物是其中R1是氢或氟和/或R2是甲基或乙基和/或X是O，S或NR3(所述R3是氢，甲基或苯基)的那些优选化合物。
更优选的本发明化合物是其中R1是氢，R2是甲基和X是O或S的那些优选化合物。
最优选的本发明化合物选自〔5-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基丁氨基甲酸酯和其可药用酸加成盐或金属取代盐。
上述酸加成盐和金属取代盐包括式(Ⅰ)化合物所能形成的有治疗活性的、特别是可药物的无毒性酸加成盐和金属取代盐形式。酸加成盐可方便地通过用适当的酸处理碱形式的式(Ⅰ)化合物得到，所说的酸例如有无机酸，如氢囟酸(如盐酸，氢溴酸等)和硫酸，硝酸，磷酸等;或有机酸如乙酸，羟基乙酸，丙酸，2-羟基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(乙)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟苯甲酸，4-氨基-2-羟苯甲酸和类似的酸。上述金属取代盐是指包括式(Ⅰ)化合物所能形成的有治疗活性的无毒金属取代盐或金属络合物。通过用适当的无机碱或盐如氨或由碱或碱土金属得到的碱(如碱金属或碱土金属氧化物或氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钙，氧化钙等)处理式(Ⅰ)化合物，可以方便地制得上述金属取代盐。反过来，通过用碱处理可将盐转变成游离碱形式，或用酸处理可将盐转变为游离酸形式。盐这一术语也包括式(Ⅰ)化合物所形成的水合物和溶剂化物。这种形式的例子有如水合物，醇化物等。
式(Ⅰ)化合物通常可通过用式(Ⅲ)所示的适当的异脲或异硫脲衍生物使式(Ⅱ)所示的适当取代的苯二胺或其酸加成盐进行环闭合作用来制备。
在式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，符号X，R1和R2具有上述式(Ⅰ)中所述的相同意义，而Y是S或O，R4是氢或式-COOR2的基团。
没有与任何理论相联系，设想(Ⅲ)中间体可以互变异构体形式存在，用下面的式子试验性说明。
这些互变异构体自然要包括在式(Ⅲ)的定义范围内。
用(Ⅲ)使(Ⅱ)进行环化作用可以通过在适当的溶剂中在适当的有机或无机酸(如羧酸，如甲酸，乙酸或丙酸)存在下搅拌反应物而方便地进行。为了增加反应速度，略高的温度可能是合适的，最好在反应混合物的回流温度进行反应。在某些情况下，在压力下进行该反应可能是有利的。合适的溶剂包括有机溶剂，例如低级链醇类，如甲醇，乙醇，2-丙醇等;芳烃类，如苯，甲苯，氯苯等;囟代烃类，如三氯甲烷，二氯甲烷，三氯乙烷等;腈类，如乙腈等;和其它常用的极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。也可使用这类溶剂与水的混合物，如水与低级链醇的混合物。
式(Ⅰ)的苯并咪唑氨基甲酸酯也可通过使式(Ⅱ)苯二胺或其酸加成盐与式(Ⅳ)的氰基氨基甲酸酯反应制得。
所述反应可按照例如美国专利3682952和3969526中所述的技术上已知的步骤来进行，即使式(Ⅱ)的苯二胺或其酸加成盐或金属取代盐与式(Ⅳ)的氰基氨基甲酸酯在适当的溶剂中，任选地在一种酸(例如无机酸，如盐酸)存在下进行反应，所用的溶剂例如有水，低级链醇，如甲醇，乙醇;酮，如2-丙酮;极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶;或这类溶剂的混合物。为了增加反应速度，略微提高温度可能是合适的，更具体地说，反应可在30-100℃间进行。在某些情况下，使合适的囟代甲酸酯(Ⅴ)(如氯甲酸酯)与氨基氰或其钙盐的水溶液在适当的碱(例如碱金属碳酸盐或氢氧化物)存在下反应现场制备式(Ⅳ)的氰基氨基甲酸酯是合适的。
或者，式(Ⅰ)的苯并咪唑氨基甲酸酯可通过使式(Ⅱ)的苯二胺与溴化氰(Ⅵ)反应并且使由此制得的2-氨基苯并咪唑(Ⅶ)与适当的囟代甲酸酯(Ⅴ)(如氯甲酸酯)反应来制备。
式(Ⅰ)的苯并咪唑氨基甲酸酯还可以从适当取代的苯二胺开始、按照文献中所述的制备有关苯并咪唑氨基甲酸酯的类似方法来制备。已叙述过很多这类方法，例如参见“TheChemistryofHeterocyclicComp-ounds”40卷，第1部分，1-60页，J.Wiley&Sons，NewYork(1981)以及其中所引的参考文献和专利。
在前面和后面的所有制备中，可将反应产物从反应混合物中分离出来，如果需要，可按照技术上通常已知的方法进行进一步纯化，纯化方法例如有提取，蒸馏，结晶，研制和层析。
也可按照本领域已知的官能基相互转变方法使式(Ⅰ)化合物相互转化。
通过适当的氧化反应可将X是S的式(Ⅰ)化合物转变为相应的、X是SO或SO的式(Ⅰ)化合物，例如使前者与合适的氧化剂(例如氯酸钠，高锰酸钾，高碘酸钾，过氧化物，如3-氯苯过氧羧酸，过氧化氢等)在合适溶剂(如醚，如四氢呋喃，乙醚，烃类，如苯，囟代烃类，如二氯甲烷等)中反应。在需要X为-SO-的情况下，该氧化反应在较低温度下用大约1当量氧化剂较好，而当需要是磺基时，所述氧化反应可在室温或提高温度下与过量氧化剂反应。
在前面的制备中某些中间体和起始物是已知化合物，它们可按照本领域已知的制备此种或类似化合物的方法制得，而其它的是新化合物。很多这种制备方法将在后面详述。
式(Ⅱ)中间体可以由相应的硝基取代的中间体(Ⅷ)按照本领域已知的硝基→胺的还原方法制备，例如在适当的溶剂(如甲醇或乙醇)中在氢气和适当催化剂(如铂/炭，钯/炭，阮内镍等)存在下进行催化氢化。某些情况下在反应混合物中加入适当的催化剂毒化剂(如噻吩)可能是有用的。或者，通过与还原剂(例如硫化钠，连二硫酸钠等)反应也可以将所述的硝基还原成氨基。上述反应可通过在合适溶剂(例如水，一种醇，如甲醇，乙醇，或这类溶剂的混合物)中搅拌反应物来进行。
X是S的式(Ⅷ)中间体用式(Ⅷ-a)表示，它们可通过使适当取代的式(Ⅸ)的苯甲酰化合物与硫和氨在反应惰性溶剂中(如醚，如二甲醚，2-甲氧基乙醇等)，任选地在压力下进行反应来制备。
式(Ⅸ)中Z表示适当的离去基团，如囟素，如氟或氯;或一个硝基。
X是NR3-a(R3-a是氢或C1-4烷基)的式(Ⅷ)中间体用式(Ⅷ-b)表示，它们可通过使式(Ⅸ)的苯甲酰中间体与适当的肼衍生物R3-a-NH-NH2(Ⅹ)或其酸加成盐反应来制备。
所述反应可以在合适的反应惰性溶剂中、任选地在合适碱存在下进行。例如，合适的溶剂有水，链醇类，如甲醇，乙醇，正丁醇等。适合的碱最好是胺类，如三乙胺，4-乙基吗啉，吡啶等。
式(Ⅸ)的苯甲酰中间体也可与羟胺或适当的肼衍生物R3-b-NH-NH2(Ⅺ)或它们的酸加成盐反应，生成式(Ⅻ)的中间体，其中X是O或NR3-b，其中的X用X1表示，R3-b是芳基或芳基C1-4烷基。进行所述反应可以是在惰性溶剂，也可以不用溶剂，并且任选地加入一种碱。例如，合适的溶剂有水，链醇类，如甲醇，乙醇，正丁醇等。合适的碱最好是胺类，如三乙胺，4-乙基吗啉，吡啶等。
这样制得的式(Ⅻ)中间体可以很容易地环化得式式(Ⅷ)中间体，式中X是O或NR3-b，R3-b是芳基或芳基C1-4烷基，所述中间体用式
所述环化反应可以方便地通过与合适的碱、最好在合适的反应惰性溶剂中进行反应未进行，溶剂的例子有水，烃类，如苯，二氯甲烷等;低级链醇类，如甲醇，乙醇等;极性非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等;或所述溶剂的混合物。例如适当的碱有氢氧化物，醇盐或氢化物，如氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠以及类似的碱。
式(Ⅸ)中间体可以通过式(Ⅷ)中间体的芳环囟素亲核取代反应来制备。
在上面的定义中，卤素通指氟，氯，溴和碘，亲核取代反应可以在反应惰性溶剂中用氨来进行，所述溶剂例如有烃，如戊烷，苯，囟代烃，如二氯甲烷等，醇，如甲醇，乙醇等，偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等。式(ⅩⅢ)所示的中间体又可以通过将式(ⅩⅣ)的芳香化合物用式(ⅩⅤ)的酰囟，羧酸或酸酐进行Friedel-Crafts酰化反应来制备。所说的Friedel-Crafts反应可以通过任选地在反应惰性溶剂存在下，在一种催化剂(例如路易斯酸，如氯化铁、溴化铁、三氯化铝等)存在下搅拌反应混合物来进行。合适的溶剂的例子有烃类，如戊烷，己烷，硝基苯，二氯甲烷，四氯化碳等。
X是O的式(Ⅷ)中间体用式(Ⅷ-d)表示，它也可以通过使式(ⅩⅥ)活化的肟衍生物环化来制备，式(ⅩⅥ)中T是酰基，更具体地说是(C1-4烷基或芳基)羰基，如丙酰基等;(C1-4烷基或芳基)氧羰基，如甲氧羰基等;(C1-4烷基或芳基)磺酰基，如甲磺酰基，苯磺酰基等;N-酰基氨基羰基，如三氯甲基羰基氨基羰基等。
上述式(ⅩⅥ)活化肟衍生物的环化反应可方便地通过与合适的碱反应(最好在合适的反应惰性溶剂中)来进行。但在某些情况下，不往反应混合物中加入碱而通过蒸馏除去反应过程中释放出的酸可以是有利的。或者，上述环化反应通过在真空条件下加热(式ⅩⅥ)肟衍生物来进行，而不用溶剂。适当的碱例如是碱和碱士金属碳酸盐，碳酸氢盐和胺类，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，N，N-二乙基乙胺，吡啶及类似碱。适合于所述环化反应的溶剂例如是芳烃，如苯，甲苯等;醚类，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环等;偶极非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;卤代烃类，如三氯甲烷，四氯化碳及类似溶剂。
式(Ⅱ)中X是NR3而R3是氢、C1-4烷基、芳基、或芳基C1-4烷基的中间体用式(Ⅱ-a)表示，它也可以通过使式(ⅩⅦ)的苯胺经过一系列转化来制备。
最好使苯胺(ⅩⅦ)与碱金属亚硝酸盐(如亚硝酸钠)在含水酸性介质中反应，于是得到相应的N-亚硝基化合物(ⅩⅧ-a)，或当R为氢时，得到式(ⅩⅧ-b)重氮盐。
在式(ⅩⅧ-a)中R3-c与R3意义相同，但氢排除在外;在式(ⅩⅧ-b)中，A代表上述含水酸介质中酸的共轭碱。N-亚硝基化合物(ⅩⅧ-a)或重氮盐(ⅩⅧ-b)用适当的还原剂(例如氢)在氢化反应金属催化剂(例如阮内镍或阮内钴)存在下还原，或用亚硫酸盐(如亚硫酸钠)还原，得到相应的肼衍生物(ⅩⅨ)，它在大多数情况下会自动地、或需要时在加热条件下环化成式(Ⅱ-a)化合物。
在式(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)中，P表示合适的最好是容易通过氢化作用除去的保护基，如苯甲基等。对于(ⅩⅧ-a)或(ⅩⅧ-b)的氢化反应，当使用这种保护基时，就得到不保护的中间体(ⅩⅨ)，在其它情况下得到N-保护的衍生物(ⅩⅨ)，它可以脱保护或转变成N-保护的中间体(Ⅱ-a)，以后再脱保护。
式(Ⅲ)的异脲或异硫脲衍生物可通过式(ⅩⅩ)的异(硫)脲或其酸加成盐与合适的囟代甲酸酯(Ⅴ)(如氯甲酸酯)在碱存在下反应来制备，如下面反应式所示，式中的Y和R4定义同上。
适用于这一反应目的的碱包括金属烷氧化物，金属氢氧化物，碱或碱土金属碳酸盐、碳酸氢盐，或有机碱，如甲醇钠，氢氧化钠，碳酸钠、碳酸氢钠，三乙胺等。
在某些情况下，本发明的式(Ⅰ)化合物和某些中间体的结构中可能含有不对称碳原子，例如R是支链烷基时即如此，这一手性中心可以R-和S-两种构型存在，这种R-和S-标记与J.Org.Chem.，35，2849-2867(1970)所记述的规则是一致的。式(Ⅰ)化合物的这些主体异构体当然要包括在本发明的范围之内。
本发明化合物的纯立体异构体可用已知方法得到。
非对映体可通过物理方法分离，如选择结晶和层析技术，如逆流分配法，对映体可通过它们与旋光活性酸所成的非对映体盐的选择结晶作用或类似方法而彼此分开。
纯的主体异构体也可由相应的合适的起始物的纯立体异构体得到，但要求反应是立体有择的。
式(Ⅰ)化合物，它们的可药用酸加成盐和立体异构体具有驱蠕虫性能，特别是它们对温血动物(人类或动物)的寄生虫具有广谱活性，包括成熟的和未成熟的寄生虫，例如有线虫，如寄生于火鸡和野鸡中气管比翼线虫，鸡中的蛔虫和异剌线虫，猫中的弓蛔虫及Ankylostomatubaeforme，狗中的弓蛔虫和狮弓蛔线虫以及Uncinariastenocephala，Ankylostomacaninum和TrichurisVulpis，猪和大鼠中的旋毛虫，羊中的捻转血矛线虫，Dictyocaulusfilaria和Trichostrongylides。甚至发现本发明的某些化合物，具有驱绦虫的活性，如寄生于狗的豆状绦虫，水泡涤虫，羊绦虫和犬复孔绦虫，寄生于猫的巨颈绦虫，寄生于羊的蒙尼茨绦虫和Anitellinasp，瑞列属绦虫，肥颈泡尾绦虫等。具体说，发现本发明化合物对于人类和有重要经济价值的动物(如羊、牛、马、猪和家禽)肠道的各种蠕虫侵染表现出高的活性，并且对宿主的内吸毒性低。
式(Ⅰ)化合物的驱螵蠕虫性能可以用“人工方法使豆状绦虫寄生于狗”的试验和“寄生于鸡的Heterakisgallinarium”的试验显示出来，这些试验说明了本发明化合物有用的驱蠕虫性能。
由于本发明化合物具有驱蠕虫性能，故可将其制成各种药物剂型以便使用。为了制备本发明药物组合物，可将有效量的具体化合物(碱或酸加成盐)作为活性成分与可药用载体紧密结合，根据用药时所需的制剂形式，载体可以是很多种不同的形式。这些药物组合物最好制成适合于使用(口服，直肠给药，经皮给药，或注射给药)的单位剂量形式。例如，在制备口服制剂时，任何通常的药用介质都可使用，例如水，乙二醇、油、醇类等用在口服液体制剂如悬浮液，糖浆，驰剂和溶液中，或固体载体如淀粉，糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等用在散剂、丸剂、胶囊和片剂中。由于片剂和胶囊容易服用，它们是最好的口服单位剂量形式，很明显，这时要使用固体载体。对于胃肠外使用的组合物，所用载体通常包括无菌水，至少大部分是水，当然也可以包括增加溶解度的其它成分。例如制备注射用溶液时，其载体包括盐水，葡萄糖溶液，或二者的混合物。也可以制备注射悬浮液，此时可使用适当的液体载体，悬浮剂等。在适于经皮使用的组合物中，需要时载体中还包括增渗剂和/或适当的润湿剂，需要时还可混入少量的任何性质的合适添加剂，这些添加剂应不对皮肤产生明显伤害。这些添加剂有助于经皮用药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可通过各种途经使用，例如皮用膏药、点涂药、泼浇药、软膏。
为了服用方便和剂量一致，将上述药物组合物制成剂量单位形式是特别有利的。该说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式是指适于作为单一剂量的物理意义上的分立单位，各个单位含有预定量的、能产生所需治疗效果的、与所需药物载体结合的活性成分。这种剂量单位形式的实例有片剂(包括未包衣片剂和包衣片)，胶囊、丸剂、散剂小包、糯未纸囊剂，注射溶液或悬浮液，一大荼匙容量等，以及它们的分立多倍量。
在大量饲养有经济价值的动物(特别是家禽和鸟类)的情况下，将式(Ⅰ)化学物本身或以预混合物或浓集物形式直接加到饲料中是有利的。此外，式(Ⅰ)化合物也可溶解或悬浮于饮用水中进入体内。
从式(Ⅰ)化合物的驱蠕虫性能来看，可见本发明提供了驱蠕虫组合物，其中包括驱蠕虫有效量的式(Ⅰ)所示的活性化合物，可单独地或与其它活性治疗成分(如Closantel)混合物与合适的载体混合使用。
从本发明化学物在治疗蠕虫病方面的强活性来看，它们成为破坏或预防蠕虫生存的有用工具，更具体说，可用它们治疗蠕虫病患者。因此，本发明提供了在患蠕虫病的温血动物体内破坏或预防蠕虫生长的方法，即对病体使用驱蠕虫有效量的式(Ⅰ)化合物，其可药用酸加成盐或可能的立体异构体。
在治疗患蠕虫病的温血动物方面熟练的人员可以从下面给出的试验结果来确定有效用量。一般认为，有效量应是1-100毫克/千克体重，特别是2.5-25毫克/千克体重，单次给药较好。
下面的实施例是要用来说明而不是限制本发明的范围。除非另有说明，所有的份都指重量。
试验部分A.中间体制备实施例1a)在70℃往465份1.3-二氟苯和133.3份三氯化铝的搅拌混合物中滴加110.1份4-氯-3-硝基苯甲酰氯和116份三氯化铝的混合物。在回流温度搅拌2小时后，将反应混合物倒入冰-水中。往其中加入127份盐酸，用三氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤并蒸发。残留物在异丙醚中搅拌。滤出产物并干燥，得130份(87.4%)(4-氯-3-硝基苯基)(2，4-二氟苯基)甲酮;mp.90.5℃(中间体1)。
b).将30份中间体1和165份二甲亚砜的混合物在室温搅拌4小时，在50℃搅拌2小时，同时往其中鼓入氨。将反应混合物倒入600份冰-水中。滤出沉淀，用乙酸结晶。滤出产品，用异丙醚洗涤并干燥，得23.3份(83.7%)(4-氨基-3-硝基苯基)(2.4-二氟苯基)甲酮(中间体2)。
c).将23.3份中间体2、29.2份盐酸羟胺和196份吡啶的混合物回流搅拌2小时。将反应混合物蒸发，残留物在250毫升HCl(5%)中搅拌。用三氯甲烷和甲醇(9∶1)混合物提取产物，将提取液干燥，过滤并蒸发，得24份(97.4%)(E+Z)(4-氨基-3-硝基苯基))(2.4-二氟苯基)甲酮，肟(中间体3)。
d).在25℃(用冰冷却)往3.12份氢化钠在矿物油中的(50%)分散液和47份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中滴加24份中间体3和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物。全部物料在室温搅拌1小时，然后倒入冰-水中。用盐酸酸化后，滤出固体，用水洗涤，在乙腈中搅拌。滤出产品，用异丙醚洗涤并干燥，得17.7份(79.0%)4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-2-硝基苯胺;mp238.9℃(中间体4)。
用类似方法还制得4-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-2-硝基苯胺(中间体5)和2-硝基-4-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)苯胺(中间体6)。
实施例2将10.4份(4-氨基-3-硝基苯基)(2-氟苯基)甲酮、14.03份甲基肼和79份乙醇的混合物在回流温度搅拌40小时。冷却后，滤出沉淀的产品，用异丙醚洗涤并干燥，得5.5份(51.3%)4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-2-硝基苯胺;mp.230.6℃(中间体7)。
用类似的方法还制得4-(1H-吲唑-3-基-2-硝基苯胺(中间体8)。
实施例3在压力釜中于160℃将10.4份(4-氨基-3-硝基苯基)(2-氟苯基)甲酮、1.3份硫、40份氨和194份2-甲氧基乙醇混合物搅拌20小时。将反应应混合物蒸发，残留物在二氯甲烷中搅拌。滤出产品并干燥，得3.1份(28.6%)4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-2-硝基苯胺(中间体9)。
实施例4将7.65份中间体5、24.1份连二硫酸钠，158份乙醇和100份水的混合物在室温搅拌2小时，再在回流温度搅拌1.25小时。蒸发溶剂，往残留物中加入水和碳酸钠。用三氯甲烷和甲醇混合物(90∶10)提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，得4.6份(68.1%)4-(1，2-苯并异唑-3-基)-1，2-苯二胺(中间体10)。
用类似方法还制得4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1，2苯二胺(中间体11)和4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1，2-苯二胺(中间体12)。
实施例5将4份中间体6、2份4%的噻吩甲醇溶液、119份甲醇和89份四氢呋喃的混合物在50℃和常压下用2份钯/炭10%催化剂氢化。吸收了计算量的氢以后，滤出催化剂，蒸发滤液。残留物与甲苯共蒸发，得3.6份(99.9%)4-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-1，2-苯二胺(中间体13)。
用类似方法还制得4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1，2-苯二胺(中间体14)和4-(1H-吲唑-3-基)-1，2-苯二胺(中间体15)。
B.最终化合物的制备实施例6将4.5份中间体10、6份(α-氨基-α-甲氧基甲基)氨基甲酸甲酯、4.4份乙酸和298份三氯甲烷的混合物搅拌回流30小时。滤出沉淀的产物，依次用甲醇、水、甲醇和异丙醚洗涤并干燥，得4.5份(73.0%)〔5-(1.2苯并异噁唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;mp.＞300℃(化学物1)。
按类似方法还制得表1中所到的化合物。
C.生物学实施例通过下面实验的数据，很清楚地证明式(Ⅰ)化合物的强驱蠕虫活性，给出这些数据仅仅是为了说明所有式(Ⅰ)化合物的有用的驱蠕虫性能，在敏感寄生虫的范围方面或在式(Ⅰ)化合物范围方面都不限制本发明。
实施例7用人工方法使之寄生于狗的豆状绦虫。
从感染的狗的粪便中收集豆状绦虫的节片。在用自来水浸软并洗涤后，将节片悬浮液通过缝隙大小为53μ的筛子收集虫卵。计量出卵的数目，把1000个卵用管饲法送入幼兔体内。
5星期后，兔子的腹模腔中有感染的豆状囊尾蚴。将兔解剖后，收集囊尾蚴，用明胶胶囊喂给小猎兔犬，感染的剂量约为15个囊尾蚴。
用人工方法感染以后两个月时，将狗移到具有金属丝底面的隔离的笼子里，以便通过检查粪便来证实已用绦虫感染。
在用式(Ⅰ)化合物对这些狗进行单次处理后，每天4次收集粪便，记录下对节片和Scolice的检查结果。在将式(Ⅰ)化合物口服给药之后7天时，将狗解剖，根据肠内是否有Scolice存在，来确定化合物的效果。
例如，按2.5毫克/千克剂量单次处理后，化合物1显示出100%活性。
实施例8寄生于鸡的Heterakisgallinarum将混杂的4周龄的雄性Hisex鸡用600个Heterkisgallinae卵口服感染。这些卵混合于常规鸡饲料中，连续供给两天。
感染以后5星期时，按各种剂量使它们口服制成胶囊剂的试验化合物。在处理后连续5天内，每天根据粪便计出排出线虫的数目。实验结束，将动物解剖，对剩下的线虫进行计数和鉴定。
按下述比值计算效果百分数(排出的寄生虫数目×100)/(排出的寄生虫数目+解剖时的寄生虫数目)例如，化合物3和4在按10毫克/千克单次处理后，显示100%的效果。
D.组合物实施例以下述制剂为例说明适合于对温血动物内吸性或局部给药的剂量单位形式的本发明典型药物组合物。
这些实施例中通用的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其可药用酸加成盐或立体异构体。
实施例9口服滴剂在60-80℃将500克A.I.溶于0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，往其中加入35升聚乙二醇，将混合物充分搅拌。再往其中加入1750克糖精钠在2.5升纯水中的溶液，在搅拌下往其中加入2.5升可可香料和适量聚乙二醇，使体积内为50升，得到每毫升含10毫克A.I.的口服滴剂。将所得溶液充到合适容器中。
实施例10口服溶液将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于4升沸腾的纯水中。于3升该溶液中先溶入10克2，3-二羟基丁二酸，然后再溶入20克A.I.。将后一溶液和前一溶液的剩余部分合并，往其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。将40克糖精钠溶于0.5升水中，并加入2毫升鹅莓香精。将后一溶液与前一溶液合并。加入适量水，使体积达20升，得到每茶匙(5毫升)含5毫克活性成分的口服液。将所得溶液充入合适容器中。
实施例11胶囊将20克A.I.、6克硫酸月桂酯钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬酯酸镁一起剧烈搅拌。然后将所得混合物充到1000个合适的硬明胶胶囊中，每个含20毫克A.I.。
实施例12包衣片剂片核的制备将100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克硫酸十二烷基酯钠和10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90 )在大约200毫升水中的溶液润湿。将湿的粉状混合物过筛，干燥，再过筛。然后往其中加入100克微晶纤维素(Avicel
)和15克氢化植物油(Sterotex
)。将全部物料充分混合，并压制成片，得到10，000片，各含10毫克活性成分。
包衣往10克甲基纤维素(Methocel 60 HG
)在75毫升改性酒精中的溶液中加入5克乙基纤维素(Ethocel 22 CPS
)在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后往其中加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷。将后一溶液加到前一溶液中，然后往其中加入2.5克十八烷酸镁。5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓的带色的悬浮液(Opaspray K-1-2109
)，将全部物料均化。在包衣机中用这样得到的混合物将片核包衣。
实施例13注射溶液将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5升沸腾的注射用水中。冷却到约50℃以后，在搅拌下往其中加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.I.将溶液冷却至室温，补充注射用水体积达1升，得到每毫升含4毫克A.I.的溶液。将该溶液过滤消毒(U.S.PⅩⅦP.811)并充入无菌容器中。
实施例14栓剂将3克A.I.溶解于3克2，3-二羟基丁二酸在25毫升聚乙二醇中的溶液中。将12克表面活性剂(SPAN
)和适量甘油三酯(Witepsol 555
)共300克熔化在一起。将后一混合物与前面的溶液充分混合。将这样得到的混合物倒入37-38℃的模中，形成100粒栓剂，各含30毫克活性成分。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)所示化合物及其酸加成盐或金属取代盐以及其立体异构体的方法，
式中R1是氢，C1-4烷基，卤素，羟基或C1-4烷氧基；R2是C1-4烷基；及X是O，S，SO，SO2或NR3，R3是氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；其中的芳基是任选地被各自独立选自C1-4烷基，卤素，羟基或C1-4烷氧基的1或2个取代基取代的苯基，该方法的特征在于a)在反应惰性溶剂中用式(Ⅲ)所示的脲或异硫脲使式(Ⅱ)所示的苯二胺或其酸加成盐或金属取代盐环化，
式中X是O，S或NR3，R3是氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基，
式中Y是S或O，R4是氢或-COOR2的基团，R2定义如前所述，或者b)在反应惰性溶剂中，使式(Ⅱ)的苯二胺或其酸加成盐与式(Ⅳ)的氰基氨基甲酸酯反应，
NC-NH-COOR1(Ⅳ)；或者c)使式(Ⅱ)的苯二胺与溴化氰反应，得到的式(Ⅶ)的2-氨基苯并咪唑在反应惰性溶剂中再与卤代甲酸酯(卤基-COOR1(Ⅴ))反应，
或者按照本领域已知的官能基转化方法任选地使式(Ⅰ)化合物相互转化，如果需要，通过用适当的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化为其有治疗活性的无毒的可药用酸加成盐，或者反过来，将酸加成盐或金属取代盐用碱转化为游离碱；以及/或制备其立体异构体。
2.根据权利要求1的方法，其中在起始物和制得的化合物中，R1是氢或卤素;R2是C1-4烷基;X是O，S或NR3，R3是氢，C1-4烷基或芳基。
3.根据权利要求2的方法，其中在起始物和制得的化合物中，R1是氢或氟;R2是甲基或乙基;X是O，S或NR3，R3是氢，甲基或苯基。
4.根据权利要求3的方法，其中在起始物和制得的化合物中，R1是氢，R2是甲基，X是O或S。
5.根据权利要求1的方法，其中在起始物中，R1是氢，R2是甲基，X是O，制得的化合物是〔5-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯。
6.一种制备驱蠕虫组合物的方法，组合物中包括可药用载体和驱蠕虫有效量的式Ⅰ化合物活性成分，该方法特征在于使载体与活性成分紧密混合，
式中R1，R2定义同权利要求1中所规定。
7.制备式Ⅱ所示化合物及其酸加成盐和立体异构体的方法，
式中R1是氢，C1-4烷基，卤素，羟基或C1-4烷氧基，X是O，S，SO，SO2或NR3，该R3是氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基;芳基是任选地被1或2个独立选自C1-4烷基，卤素，羟基或C1-4烷氧基的取代基取代的苯基，该方法的特征在于a)将式(Ⅷ)所示的硝基苯衍生物还原，
，或者b)将式(ⅩⅨ)的中间体环化
得到式(Ⅱ)的中间体，式中X是NR3，R3是氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基，该中间体用式(Ⅱ-a)表示，
任选地制备式(Ⅱ)化合物的盐或立体异构体。
全文摘要
式(I)所示的[5-(6)-(苯并异，苯并异噻-或吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸酯，式中R
文档编号A61K31/42GK1045582SQ9010157
公开日1990年9月26日 申请日期1990年3月14日 优先权日1989年3月15日
发明者阿尔方斯·赫曼·玛格丽塔·雷米卡斯, 艾迪·让·埃德加德·弗雷恩, 古斯塔夫·玛丽亚·博克斯 申请人:詹森药业有限公司