专利名称：[α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基]硫代乙酰胺，其制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及α-氨基甲基-苄基-硫代乙酸的新衍生物，特别是α-氨基甲基-苄基硫代乙酰胺的新衍生物。
EP-A-O-158545描述了α-氨基甲基-苄基硫代乙酸衍生物，所述化合物作用于中枢神经系统，可作为抗抑郁剂用于治疗。
现已发现对中枢神经系统有更明显强作用的α-氨基甲基-苄基硫代乙酸衍生物。
因此，本发明涉及式(Ⅰ)所示〔α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基〕硫代乙酰胺及其药用酸加成盐。
“药用酸加成盐”指具有游离碱的生物特性，没有不良效应的盐。这些盐具体讲可包括用无机盐(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸);金属氢盐，如磷酸氢二钠和硫酸氢钾;和有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、甲磺酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸)形成的盐。
通过使1-(3，4-二氯苯基)2-溴-乙醇与叔丁胺反应，将所得氨基醇转化为氨基氯代衍生物，用硫代甘醇酸甲酯缩合氨基氯代衍生物和氨解所得的酯，可得到式Ⅰ的化合物。
下述实例说明本发明化合物的制备方法。
实例〔α-(叔丁基氨基甲基)3，4-二氯苄基〕硫代乙酰胺盐酸盐(CRL 41 414)的制备1)2-(叔丁基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇盐酸盐的制备将溶于200ml乙醇的60g(0.22mol)1-(3，4-二氯苯基)-2-溴乙醇加到80ml叔丁胺的200ml乙醇溶液中。20℃保持48小时和回流3小时后，减压蒸发混合物至干，浸溶于1N NaOH，用乙醚提取，醚提取物用2N HCl提取，用浓NaOH析出，过滤，水洗并干燥。碱的产率为80%(m.p＝111℃)，在该碱的乙酸乙酯溶液中加入氯化氢的乙醇溶液，将其定量地转化为盐酸盐(m.p＝210-211℃)。
2)2-(叔丁基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)1-氯乙烷盐酸盐的制备用20mlSOCl2的50mlCH2Cl2溶液处理29.85g(0.1mol)上述1)所得盐酸盐的120mlCH2Cl2溶液，回流5小时和静置过夜后，产物经过滤，乙醚洗涤和干燥，得到定量产率的氯代衍生物(m.p＝236-238℃)。
3)〔α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基〕硫代乙酸甲酯盐酸盐冷却下将4.4g(0.192At-g)钠的250ml甲醇溶液，10ml(0.1mol)硫代甘醇酸甲酯和30.5g(0.096mol)上述2)所得氯代衍生物的盐酸盐混合。20℃保持0.5小时后，将混合物加热至回流3小时。滤除NaCl，减压蒸发滤液，残余物浸于乙醚，用水洗涤，用100ml 1N HCl提取，冷却下用浓NaOH析出产物，用乙醚提取，水洗，干燥，过滤，用氯化氢的乙醇溶液酸化，过滤，用乙醚和乙酸乙酯洗涤后干燥。该酯的盐酸盐产率为68%(m.p＝154-155℃)。
4)〔α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基〕硫代乙酰胺盐酸盐15.9g(0.04mol)上述3)所得盐酸盐的200ml甲醇溶液用80ml28%氨水处理。
反应24小时后，蒸除甲醇，加入50ml 1N HCl，溶液经活性炭过滤，用浓NaOH析出产物，用乙醚提取，干燥，过滤，用氯化氢乙醇溶液酸化，滤出，用乙酸乙酯洗涤和用丙酮重结晶。
化合物的产率为42%。呈白色粉末，溶于水和醇，不溶于醚和乙酸乙酯，熔点为176℃。
下面示出药理和毒性试验结果，表明本发明的化合物(CRL41 414)与EP-A-0158545相比的优点。
EP-A-0158545描述的与本发明化合物结构相似的化合物，即〔α-(异丙基-氨基甲基)3，4-二氯苄基〕硫代乙酰胺富马酸酯(CRL 41253)，在此作为对比化合物。
1)毒性经腹腔内给药在小鼠中进行预毒性试验。
a)CRL 41414128mg/kg无死亡。在256mg/kg，观察到抽搐，15分钟内死亡(3只试验动物全部死亡)。
b)CRL 41253256mg/kg无死亡，但3只小鼠中有一只出现抽搐。在512mg/kg，观察到由镇静至抽搐至死亡(3只试验动物全部死亡)。
因此，CRL41253的毒性至多是CRL41414的 1/2 。
2)对阿扑吗啡、利血平和氧化震颤素诱导小鼠低温的拮抗(试验化合物经腹腔内给药)CRL 41414 CRL 41253阿扑吗啡 16mg/kg 1mg/kg+++ 32mg/kg+利血平 2.5mg/kg 1mg/kg+ 32mg/kg+氧化震颤素 0.5mg/kg 1mg/kg+ 32mg/kg+(表中，+表示低限效应，+++表示极明显的效应)上述结果表明在标准抗抑郁效果试验中(CRL 41414的有效量为CRL 41253的1/32。
3)对丧失行为的作用试验化合物经腹腔内给药0.5小时后，将6只小鼠放入充满水的槽中，测定试验化合物作用下丧失行为时间的减少。
CRL41414 CRL41253减少丧失行为时间 4mg/kg 32mg/kg的最低剂量在这一证实抗抑郁效果的试验中，结果表明CRL 41414的有效量为对比化合物的1/8。
4)对巴比妥催眠的作用试验化合物经腹腔内给药0.5小时后，试验组小鼠接受巴比妥腹腔内注射(220mg/kg)。
测定减少巴比妥催眠时间的最低剂量。
CRL 41414 CRL 41253最低剂量 4mg/kg 32mg/kg这一试验表明本发明的化合物在4mg/kg剂量下产生刺激作用。
本发明还涉及含有〔α-(叔丁基氨基甲基)3，4-二氯苄基〕硫代乙酰胺或其药用酸加成盐为活性成分的治疗组合物。
本发明的治疗组合物可经口服或非肠道用于人或动物。
所述组合物可以是固体、半固体或液体制剂形式，例如片剂、胶囊、栓剂、注射溶液或悬液以及持续释放和植入缓释制剂。
在所述组合物中，活性成分通常与一种或多种本领域的普通技术人员熟知的常规药用赋形剂混合。
活性成分的给药量取决于治疗对象，给药方式和疾病的严重程度。
此外，已发现本发明的化合物有刺激食物摄取的作用，因此可用于促进人和动物的食欲。
在大鼠中对本发明化合物这种对食物摄取作用的研究结果如下所示。
研究中使用Sprague Dawley雄性大鼠，80日龄，开始测体重时平均体重为374g。测试开始前将大鼠置于各自笼中22天。动物任意食用Extralabo 4120食物，在整个研究过程中可自由饮水。使动物置于8小时黑暗和16小时光照的光-暗循环中。经腹腔内以1ml/kg给予溶于生理盐水(0.9% NaCl)的试验化合物以及由生理盐水构成的对比剂。
结果示于附图
，其中示出了随时间改变的食物摄入的变化(以对比组食物摄入的百分数表示)。
在该图中，曲线A相当于0.25mg/kg剂量，曲线B相当于0.50mg/kg剂量，曲线C相当于1mg/kg剂量。
采用式Ⅰ的化合物，观察到的食物摄入的增加是不使用式Ⅰ化合物的7-11倍。
因此，本发明还涉及促进人和动物食物摄入的组合物，含有式Ⅰ的化合物为活性成分。本发明可在喂养家畜(如牛)和家禽上得到应用，特别是用本发明的组合物来增重。
对于动物喂养，该组合物可以是含有分散于载体或稀释剂的活性成分的预混物形式或含有与载体或稀释剂混合的活性成分的饲料添加剂形式。
在上述后两种情况下，载体宜是动物饲料的成分，例如燕麦、大豆籽、苜蓿、小麦、发酵残余物、牡蛎壳粉、糖蜜、可食植物、大豆花、高岭土、滑石、碎石灰石等。
在呈预混物的情况下，旨在促进动物食欲的本发明的组合物可含有10-80%(重量)式Ⅰ化合物或其非毒性盐之一和90-20%(重量)载体或稀释剂。这种预混物可用动物饲料添加剂或直接加到动物饲料中。
另一方面，式Ⅰ的化合物和其非毒性盐也可以在动物饮用水中含有有效量活性成分的溶液或悬液的形式服用。
上述方式的适当服用量可为动物日饲料量的0.0005-0.05%(重量)。
权利要求
1.下式Ⅰ所示的[α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基]硫代乙酰胺及其药用酸加成盐
2.权利要求1所示式Ⅰ化合物的制备方法，包括使1-(3，4-二氯苯基)-2-溴乙醇与叔丁胺反应，将得到的氨基醇转化为氨基氯代衍生物，用硫代甘醇酸甲酯将氨基氯代衍生物缩合以及氨解所得的酯。
3.一种具有抗抑郁作用的治疗组合物，含有有效量权利要求1的化合物和药用赋形剂。
4.一种促进食物摄入的组合物，含有有效量权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及下式I所示的[α-(叔丁基氨基甲基)-3，4-二氯苄基]硫代乙酰胺及其药用酸加成盐。所述化合物可用作抗抑郁剂和用于促进食物摄入。
文档编号A61P25/26GK1048381SQ9010332
公开日1991年1月9日 申请日期1990年6月26日 优先权日1989年6月26日
发明者拉峰·路易丝 申请人:L.拉峰试验公司