专利名称：药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及环状仲胺衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗上的用途。
国际申请号WO92/02501，WO92/02502，WO92/22527和WO93/15052描述了各种含有叔氮的杂环化合物。据称这些化合物具有作为钙阻滞剂的活性，并描述了相应的仲胺作为有用的中间体。
现已发现某些此类化合物和其他环状仲胺衍生物表现出治疗活性，特别是作为钙通道拮抗剂。
因此，本发明的第一个方面是提供式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐作为治疗剂的用途
其中W是-(CH2)4，-(CH2)5，-(CH2)2O(CH2)2或-(CH2)2S(CH2)2n是0至6;
m是0至3;
A是一个键，-CH＝CH-，-C≡C-，氧，硫或NR1;
R1是氢，C1-8烷基或苯基C1-4烷基;
Ar是芳基或杂芳基，它们各自可被任意取代。
式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐例如可用于治疗需要钙通道拮抗剂的疾病。
在式(Ⅰ)化合物中，W优选代表(CH2)4或(CH2)5。
基团-(CH2)nA(CH2)mAr可在环的任一碳原子上取代。当W是(CH2)4或(CH2)5时，取代基优选位于环上氮原子的α位。
对于n、m和A的定义应加以选择以使链(CH2)nA(CH2)m含有至少一个原子。一般地，链-(CH2)nA(CH2)m的长度为2至6个原子。n和m的优选值取决于基团A，因此例如当A是氧时n+m之和为1至5;例如n可以是1或2，及m可以是0。
A优选是氧或一个键当Ar代表芳基时，合适的基团包括例如至多15个碳原子的不饱和单环和不饱和或部分饱和的二环和三环体系，例如苯基、萘基、四氢萘基、芴、芴酮、二苯并环庚烯和二苯并环庚烯酮。优选的是任意取代的苯基。
芳基可被取代，例如被C1-2亚烷基二氧基取代(如被3，4-亚甲二氧基取代的苯基)，或被1至3个取代基取代，取代基选自卤素、C1-4烷氧基、硝基、SC1-4烷基、NR2aR2b(其中R2a和R2b独立地代表H或C1-4烷基)、OCF3、C1-6烷基、三氟甲基、CN、任意取代的苯基、任意取代的苯氧基、任意取代的苯甲酰基、任意取代的苯基C1-4烷基和任意取代的苯基C1-4烷氧基。
合适的任意取代的苯基C1-4烷基包括例如苄基。合适的任意取代的苯基C1-4烷氧基包括例如苄氧基。
上述任意取代的苯基、苯氧基、苯甲酰基、苯基C1-4烷基和苯基C1-4烷氧基的合适的取代基包括例如卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基和三氟甲基。
芳基优选是被一个或两个取代基取代的苯基，特别是被苯基、苯基C1-4烷基、苯氧基、苯甲酰基或苯基C1-4烷氧基所取代;或特别是在苯基环的3位和4位上被两个氯原子取代。
当Ar代表杂芳基时，合适的基团包括例如含有至少一个杂原子的不饱和或部分饱和的二环和三环体系。二环体系优选含有8至10个环节，如喹啉基和四氢喹啉基。三环体系优选含有11至14个环节，最优选具有如下结构
其中Y1代表Y(CH2)n，Y是O、S或NR3(其中R3是氢或C1-4烷基)，Z是(CH2)q或-CH＝CH-，q是0、1、或2，r是0或1，或者最优选的是相应的脱氢环体系。三环杂芳基的实例包括二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑、N-甲基咔唑、吖啶和二苯并噁庚因。这些杂芳基环可通过任一环原子与式(Ⅰ)的其余部分相连。
上述杂芳基环的合适取代基包括例如选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的1至3个取代基。
在式(Ⅰ)化合物中以单独或其他基团一部分形式存在的烷基可以是直链或支链。因此C1-6烷基可以是如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基，或者其支链异构体如异丙基、叔丁基或仲戊基。
本发明所用的特别优选的式(Ⅰ)化合物是其中的W为(CH2)5，取代基-(CH2)nA(CH2)mAr位于环上氮原子的α位，A是氧，n是1或2，m是0，Ar是被苄基、苯甲酰基、苯氧基或苄氧基之一取代或被两个氯原子取代的苯基，或Ar是二苯并呋喃基。
应当理解用于医药上的式(Ⅰ)化合物盐应是药物上可接受的，药物上可接受的盐的实例包括无机酸和有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐或类似的药物上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。其他非药物上可接受的盐如草酸盐可用于例如分离最终产物，因此也包括在本发明范围之内。
当然式(Ⅰ)化合物可含有一个或多个不对称中心。这些化合物以旋光异构体(对映体)存在。纯对映体、外消旋混合物(对映体各为50%)和两种对映体的非等量混合物包括在本发明范围内。另外，所有可能的非对映异构体形式(纯对映体及其混合物)也在本发明范围之内。此外，当A代表-CH＝CH-时，化合物可以几何异构体存在。本发明包括所有这些异构体及其混合物的用途。
式(Ⅰ)中W是-(CH2)4，基团-(CH2)nA(CH2)mAr位于吡咯烷氮原子的α位的化合物是新化合物，由此构成了本发明的另一方面。A优选是氧，n是1或2，m是0。Ar的优选含义如上所定义。
式(Ⅰ)中Ar代表被苯甲酰基取代的苯基的化合物也是新化合物，因此也构成了本发明的另一方面。一组特别优选的Ar代表苯甲酰基苯基的化合物是其中W是(CH2)5，A是氧，n是1或2，m是0的化合物。最优选地，取代基-(CH2)nA(CH2)mAr位于环上氮原子的α位。
本发明所用的具体化合物包括2-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶，3-(4-苄氧基苯氧基甲基)哌啶，3-(4-苄基苯氧基甲基)哌啶，2-[4-苄基苯氧基甲基)哌啶，2-[4-苄氧基苯氧基甲基)哌啶，(S)-2-[4-苄基苯氧基甲基)吡咯烷，2-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶，(+)-2-(2-[4-苄基苯氧基)乙基]哌啶，(-)-2-(2-[4-苄基苯氧基)乙基]哌啶，或其盐。
上述化合物也是新化合物，因此构成了本发明的又一方面。
本发明所用的其他优选化合物包括2-(2-[2-二苯并呋喃氧基)乙基]哌啶，2-(2-[3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶，2-(2-[4-苄基苯氧基)乙基]哌啶，及其盐。
本发明所用的化合物可用类似于本领域公知的方法制备，例如WO92/02501，WO92/02502，WO92/22527和WO93/15052中所述的一般方法。因此，式(Ⅰ)化合物可用下述方法制备，该方法包括(a)对于式(Ⅰ)中A是O、S或NR1的化合物，使式(Ⅱ)化合物
(其中W和n如式(Ⅰ)中所述，A1是O、S或NR1，R4是N保护基)与式L(CH2)mAr化合物(其中m和Ar如式(Ⅰ)中所述，L是离去基团)进行反应;
(b)对于式(Ⅰ)中A是O、S或NR1的化合物，使式(Ⅲ)化合物
(其中W、n和R4如上所述，L1是可被亲核试剂置换的基团)与式HA1(CH2)mAr化合物(其中m和Ar如式(Ⅰ)中所述，A1如式(Ⅱ)中所述)进行反应;或(c)对于式(Ⅰ)中A是NR1的化合物，将式(Ⅳ)化合物还原
其中R5代表基团-(CH2)nN(R1)C(O)(CH2)m-1Ar或-(CH2)n-1C(O)N(R1)(CH2)mAr，R4a是氢或N-保护基，W、n、m和Ar如上所述，(d)对于式(Ⅰ)中A是一个键的化合物，使式(Ⅴ)化合物
(其中W、R4、L1、m和n如前定义)与式X1Ar化合物(其中Ar如式(Ⅰ)中所述，X1是碱金属)进行反应(e)对于式(Ⅰ)中W是(CH2)5、A是O、S、NR1或一个键的化合物，将式(Ⅵ)化合物还原
其中A、Ar、m和n如前定义，R4a是氢或N-保护基，X-是抗衡离子;
(f)对于式(Ⅰ)中A是-CH＝CH-的化合物，使式(Ⅶ)化合物
(其W、R4和n如前定义)与用于引入基团Ar的试剂进行反应;
(g)一种式(Ⅰ)化合物互变为另一种式(Ⅰ)化合物，例如，将A是-CH＝CH-的化合物还原为A是-CH2-CH2-的化合物，或将基团Ar上的苯甲酰基取代基还原为苄基;
必要时，接着除去N-保护基R4，以及随后任选制备盐。
本发明的另一方面还提供了制备新的式(Ⅰ)化合物的方法，例如式(Ⅰ)中W是-(CH2)4、基团-(CH2)nA(CH2)mAr位于吡咯烷氮原子的α位的化合物或上面具体指名的化合物，该方法包括上述任一合适的方法(a)至(g)，必要时接着除去N-保护基R4，随后任选制备盐。本领域技术人员能够容易地确定何种具体方法可应用于给定化合物的制备。
在方法(a)中，式(Ⅱ)化合物与式L(CH2)mAr化合物的反应在取决于基团L的性质和m值的条件下进行。例如，当L是卤素或磺酸残基如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，m不是0时，反应在常规条件下于溶剂中任选在碱存在下进行。当在方法(a)中使用氟取代的芳基化合物F-Ar(为制备m是0的化合物)时，反应在强碱如氢化钠于惰性有机溶剂如二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中进行。
式(Ⅲ)化合物与式HA1(CH2)mAr之间的反应(方法b)在取决于L1和A的性质的条件下进行。例如，当L1是羟基、m是0、A1是氧或硫时，反应在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的存在下进行。该反应称为Mitsunobu反应(如Synthesis 1981.1所述)，另处，离去基团L1可以是卤原子或磺酰氧基基团如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。在此情况下，反应在有或没有溶剂存在下在温度为0至200℃下进行。
根据方法(C)，式(Ⅳ)化合物的还原可按本领域已知的方法进行，例如使用还原剂如氢化铝锂。通常，可制备式(Ⅳ)化合物(如下所述)并在“一锅”反应中还原，无需分离出化合物(Ⅳ)本身。
方法(d)中式(Ⅴ)化合物与式X′Ar化合物的反应可在本领域技术人员公知的形成碳-碳键的常规条件下进行。
根据方法(e)，式(Ⅵ)化合物的还原可用贵金属催化剂如铂、钯或氧化铂，适宜在溶剂和醇如乙醇中通过氢化作用进行。
方法(f)可用式Ar(CH2)m+1P(O)(OAlK)2的Wadsworth Emmons试剂如磷酸二乙酯或式Ar(CH2)m+1PPh3X-(其中X-是阴离子)的Witting试剂来进行，所述Witting试剂化合物可从市场上购买或用已知方法制备。反应可在溶剂如任选含有冠醚如15-冠醚-5或18-冠醚-6的四氢呋喃中，在强碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下进行。
方法(g)的互变反应可按本领域公知的方法进行。例如其中A代表-CH＝CH-的化合物(Ⅰ)转化为其中A代表-CH2-CH2-的化合物(Ⅰ)可通过催化还原进行，苯甲酰基取代基还原为苄基可使用还原剂如处于三氟乙酸溶液中的硼氢化钠来进行。
保护基R4包括低级烷基如甲基;芳烷基如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基;脂酰基如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。在方法(e)中，保护基R4a优选是烷基如甲基或芳烷基如苄基。这些基团可用本领域公知的方法除去。烷基如甲基可通过用卤代甲酸卤代烷基酯如氯甲酸1-氯甲酯处理而除去，芳烷基如苄基可通过氢解来裂解，酰基如苯甲酰基可通过水解来裂解。当然对在任何上述化合物(Ⅱ)至(Ⅶ)以及下述化合物(Ⅷ)中存在的保护基R4或R4a应加以选择以便使它不被所述具体化合物所经历的任何反应所裂解或不参与这些反应。另外其除去不应干扰分子中存在的任何其他基团或部分。本领域技术人员很容易确定这些因素，因此对他们来说合适的保护基是显而易见的。
式(Ⅱ)化合物可用本领域公知的方法由其中R4是氢的相应化合物来制备。例如通过与合适的酸衍生物如酰氯或酸酐，或活化酯例如二碳酸烷基酯如二碳酸二叔丁酯或卤代甲酸酯如氯甲酸乙酯进行反应可引入酰基。
其中R4是氢的相应的式(Ⅱ)化合物可从市场上购买，或是文献中已知的或可用常规方法制备;例如通过还原相应的2-羟基烷基吡啶。
另外，式(Ⅱ)中A1是氧的化合物可通过还原式(Ⅷ)化合物来制备
其中R4和n如前所述。在这种情况下，R4应是在还原条件下不被裂解的基团如烷基。
式(Ⅲ)中L1是OH的化合物可如式(Ⅱ)化合物所述制备，式(Ⅲ)中L1是卤原子或甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的化合物可用常用方法由相应的醇来制备。
式(Ⅳ)中R5是基团-(CH2)nN(R1)C(O)(CH2)m-1Ar的化合物可通过式(Ⅱ)中A1代表NR1的化合物与对应于基团-(CH2)mAr的酰基化试剂如酰氯ClOC(CH2)m-1Ar进行反应来制备。
式(Ⅳ)中R5是基团-(CH2)n-1C(O)N(R1)(CH2)mAr的化合物可通过其中R5代表-(CH2)n-1CO2H或其活化衍生物如酰卤、酯或酸酐的相应化合物与式HN(R1)(CH2)mAr胺进行反应来制备。当然，当使用酸本身时，与胺的反应应在偶合剂存在下进行。羧酸本身又可通过氧化相应的醇即式(Ⅱ)中A1是氧的化合物来制备。
式(Ⅴ)化合物可用类似制备式(Ⅲ)化合物的方法来制备;必要时，可用本领域公知的方法增加链的长度。
式(Ⅵ)化合物可用上述方法(a)至(d)的一般方法来制备。
式(Ⅶ)化合物可用常规方法制备，例如，氧化式(Ⅱ)中A1是氧的化合物，或转化相应的酯，例如与亚硫酰氯和N，O-二甲基羟基胺盐酯盐反应得到N-甲基-N-甲氧基甲酰胺，并可用氢化二异丁基铝还原为醛。式(Ⅶ)中n是1的化合物可用各种方法由其中n是0的相应化合物来制备。例如其中n是0的醛可用氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻和叔丁醇钾处理，接着用强酸如浓硫酸处理，得到其中n是1的醛。另外，按EPA363085所述醛可转化为相应的氰基甲基衍生物，接着进行酸水解，转化为N-甲基-N-甲氧基甲酰胺并还原。这些方法也可用于形成更高的同系物。
当得到的式(Ⅰ)化合物为对映体混合物时，可以通过常规方法分离，如在拆分试剂存在下的结晶，或色谱法例如用手性HPLC柱。合适的拆分试剂包括旋光活性酸如R-(-)-或S-(+)-扁挑酸。
已发现式(Ⅰ)化合物表现出钙通道阻滞活性例如在神经元中，因此所述化合物可望用于治疗与哺乳动物特别是人的脑细胞中钙聚集有关的病症和疾病。例如，所述化合物可望用于治疗缺氧症、局部缺血(ischaemia)包括如中风、偏头痛、内脏痛、癫痫、创伤性头伤、与AIDS有关的痴呆，神经变性疾病如阿尔茨海默病和与年龄有关的记忆疾病;情绪失调和药瘾脱瘾症如酒精成瘾脱瘾症。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物在制备治疗需要钙通道拮抗的疾病的药物上的用途，例如，式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐可用于制备治疗与哺乳动物如人的脑细胞中钙聚集有关(例如由其引发或加重)的病症或疾病(如上述病症)的药物。
本发明的另一方面还提供了治疗由哺乳动物的脑细胞中钙聚集引发或加重的病症或疾病的方法，该方法包括给需要如此治疗的患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。例如，本发明提供了治疗下列疾病的方法如缺氧症、局部缺血包括如中风、偏头痛、癫痫、创伤性头伤、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病如阿尔茨海默病和与年龄有关的记忆疾病以及药瘾脱瘾症如酒精成瘾脱瘾症，该方法包括给需要如此治疗的患者施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
就药用而言，本发明化合物通常以常规药物组合物给药。因此另一方面本发明提供了药物组合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物可通过任何常规方法给药，例如口服、肠胃外、颊的、直肠的或经皮的给药，并且相应地采用药物组合物给药。
当口服给药时，有效的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐可配制成液体，例如糖浆剂，悬浮液或乳液，片剂，胶囊和锭剂。
液体制剂通常包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在合适的液体载体中的悬浮液或溶液，液体载体如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇、油或水，并且液体载体中含有悬浮剂、防腐剂、调味剂或者着色剂。
片剂组合物可用制备固体制剂常用的合适的药物载体来制备，这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊剂组合物可用常规包囊方法制备，例如，用常规载体制备含有活性成份的小丸，然后装入硬明胶胶囊中;另一方法是用任意合适的药物载体如含水树胶，纤维素，硅酸盐或油制备分散体或悬浮体，然后将分散体或悬浮体装入软明胶胶囊中。
本发明化合物可通过单次快速静脉注射或连续输注进行肠胃外给药。通常的肠胃外给药组合物包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在无菌含水载体或肠胃外可接受的油中的溶液或悬浮液，肠胃外可接受的油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。另外，可将溶液干冻，然后在给药之前与合适的溶剂重组。
液体和固体组合物可含有其他药物领域已知的赋形剂，如环状糊精或增溶剂如Cremophor。
组合物优选采用单位剂型如片剂、胶囊剂或安瓿。
口服给药每剂量单位优选含有1至250mg(对于肠胃外给药优选含有0.1至60mg)式(1)化合物或其药物上可接受的盐(以游离碱计算)。
对成年病人的日剂量范围可以是例如口服剂量为1mg至500mg，优选1mg至250mg例如5至200mg，或静脉内、皮下或肌肉内剂量为0.1mg至100mg，优选0.1mg至60mg例如1至40mg式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐(以游离碱计算)，化合物每天给药1至4次。另外，本发明化合物可通过连续静脉内输注优选以每天至多400mg的剂量给药。因此，口服给药的总日剂量为1至2000mg，肠胃外给药的总日剂量为0.1至400mg。化合物适宜在一段连续疗程内给药，例如一周或更长时间。
生物数据按WO 92/02501和WO 92/02502所述方法，用由脊神经节得到的感觉神经元的细胞制剂，体外测定Ca2+流。
实施例1-18的化合物得到的坪(Plateau)Ca2+流抑制百分率为48至97%20μM试验化合物。
药物制剂下列说明本发明的典型药物制剂，它们可用常规方法制备。
静脉内输注液式(Ⅰ)化合物1-40mg缓冲剂至pH约为7溶剂/复合试剂至100ml单次快速静脉注射液式(Ⅰ)化合物1-40mg缓冲剂至pH约为7共溶剂至5ml缓冲剂合适的缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。
溶剂一般为水，但也可包含环状糊精(1-100mg)和共溶剂如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。
片剂
化合物1-40mg稀释剂/填充剂＊50-250mg粘合剂5-25mg崩解剂＊5-50mg润滑剂1-5mg环状糊精1-100mg＊也可包含各种环状糊精稀释剂如微晶纤维素、乳糖、淀粉粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素崩解剂淀粉乙醇酸钠、crosporidone润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠。
口服悬浮液化合物1-40mg悬浮剂0.1-10mg稀释剂20-60mg防腐剂0.01-1.0mg缓冲剂至pH约为5-8共溶剂0-40mg调味剂0.01-1.0mg着色剂0.001-0.1mg悬浮剂如黄原胶，微晶纤维素稀释剂如山梨糖醇，一般为水防腐剂如苯甲酸钠缓冲剂如柠檬酸盐共溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、环状糊精下列非限定实施例进一步说明本发明。
制备例12-(2-羟乙基)-1-乙氧羰基哌啶在0℃、氮气氛下，向搅拌着的处于含三乙胺(29.55ml，0.212mol)的无水二氯甲烷(370ml)中的2-(2-羟乙基)哌啶(27.4g，0.212mol)中滴加入氯甲酸乙酯(20.27ml，0.212mol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液。室温搅拌过夜后，加入稀盐酸(200ml，1N)，分离出有机相，用二氯甲烷(2×50ml)进一步萃取水相，将合并的有机萃取液干燥(K2CO3)并蒸发得到油状标题化合物，无需进一步纯化则可使用。
制备例21-叔丁氧羰基-2-(2-羟乙基)哌啶室温下将2-(2-羟乙基)哌啶(12.22g，95mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中并在氮气氛下搅拌。45分钟内滴加二碳酸二叔丁酯(20.47g，94mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。所得黄色溶液在室温下再搅拌1小时，然后蒸发掉二氯甲烷得到黄色液体。在真空、50℃下进一步蒸发所得物质除去叔丁醇。得到的黄色油状物(21.6g)用NMR分析表明无叔丁醇，无需进一步纯化则可使用。
制备例31-叔丁氧羰基-4-(2-羟乙基)哌啶在制备例2方法中，用4-(2-羟乙基)哌啶(21.7g，0.176mol)代替2-(2-羟乙基)哌啶，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物(36.96g)，为草色粘性油状物，无需进一步纯化则可使用。
制备例41-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶在制备例2方法中用3-羟甲基哌啶(19.23g，0.176mol)代替2-(2-羟乙基)哌啶，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物(36.96g)，为草色粘性油状物，无需进一步纯化则可使用。
实施例1a)2-[2-(2-二苯并呋喃基氧)乙基]-1-乙氧羰基哌啶在氮气氛，搅拌下将制备例1产物(4.0g，20mM)，2-羟基二苯并呋喃(3.67g，20mM)和三苯基膦(5.21g，20mM)溶于无水二氯甲烷(100ml)中，将混合物在冰浴中冷却，并滴加入偶氮二甲酸二乙酯(3.46g，20mM)的二氯甲烷(20ml)溶液。所得澄清的红棕色溶液在室温下放置三天，然后蒸发至干得到胶粘的棕色固体。用二氯甲烷作为洗脱剂硅胶色谱纯化所得物质。用TLC监测组分，合并合适的组分并蒸发，得到棕色油状的标题化合物(6.1g)。质谱(M+H＝368)。
1H N.m.r.(CDCl3)δ1.15(3H，t)，1.35-1.75(7H，m)，1.94(1H，m)，2.30(1H，m)，2.90(1H，t)，3.98-4.20(4H，m)，4.50(1H，m)，6.95-7.15(1H，m)，7.25-7.57(5H，m)，7.81-7.93(1H，m).
b)2-[2-(2-二苯并呋喃基氧)乙基]哌啶盐酸盐将实施例1a的产物(6.0g，16.03mmol)溶于冰乙酸/溴化氢(20ml，45W/V，过量)中，溶液在室温下放置2小时，在蒸汽浴中加热3小时。将所得物质冷却，倾入水中，用50%NaOH碱化水相。用二氯甲烷(X2)萃取混合物，将合并的有机萃取液洗涤(水、盐水)、干燥(MgSO4)并蒸发得到油状物(4.44g)。通过硅胶快速色谱纯化所得物质。产物用CH2Cl2/2%甲醇(含有10% 0.88 NH4OH的甲醇)洗脱，最后用CH2Cl2/5%甲醇洗脱。将含有所需物质的组分合并，并蒸发至干得到油状物(2.60g)。将一些所得物质(300mg)溶于乙酸乙酯中，加入过量的HCl的乙醚溶液(1M)，浓缩溶液减少体积并冷却，分离得到白色晶体的标题化合物(270mg)，M.P.172-174℃(质谱M+H＝296)(C19H21NO2HCl0.2H2O)计算值C，68.0%，H，6.7%，4.2%实测值C，67.9%，H，6.6%，N，4.1%实施例2a)2-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶用制备例2的产物(4.55g，20mM)，实施例1a的条件，用3，4-二氯苯酚(3.24g，20mM)代替2-羟基二苯并呋喃，以及用相应摩尔比的其他试剂，得到无色油状的标题化合物(6.48g)(质谱＝M+H-375)1H N.m.r.(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.5-1.9(8H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.70-2.88(1H，m)，3.50-4.10(2H，m)，4.40-4.55(1H，m)，6.70(1H，d of d)，6.90-7.01(1H，m)，7.21-7.31(1H，m).
b)2-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐将实施例2a的产物(6.0g，16mM)溶于二氯甲烷(80ml)中并在室温、氮气氛下搅拌。10分钟内滴加入三氟乙酸(7.5ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，将无色溶液再搅拌2小时。蒸发混合物，向油状残留物中加入2N.NaOH(100ml)得到白色油状固体。将其用二氯甲烷(×2)萃取，合并的有机萃取液、洗涤(H2O，盐水)、干燥(Na2SO4)并蒸发至干得到无色油状物(3.53g)。将一部份所得物质(0.825g)溶于乙酸乙酯中，并将过量的HCl的乙醚溶液(1M溶液)加到该温热溶液中，缓慢冷却结晶得到白色晶体的标题化合物(0.861g)。
M.P.158-159℃(质谱M+H274).
(C13H17Cl2NO，HCl)计算值C，50.3%;H，5.8%;N，4.5%;
实测值C，50.0%;H，5.7%;N，4.3%。
实施例3a)2-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例2a的方法中，用4-苄基苯酚(3.67g，20mM)代替3，4-二氯苯酚，得到油状标题化合物(6.82g)。(质谱M+H＝396)。
b)2-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例3a的产物(6.7g，17mM)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到无色油状的标题化合物(游离碱形式)(3.49g)。将所得物质溶于乙酸乙酯中，向搅拌着的溶液中加入过量的HCl的乙醚溶液(1M)。大约1分钟，出现白色固体，将其收集，用乙酸乙酯/乙醚洗涤，得到标题化合物(3.72g)，M.P.168-170℃(C20H25NO·HCl·0.2H2O)计算值C，71.6%;H，7.9%;N，4.2%;Cl-，10.6%实测值C，71.5%;H，7.6%;N，4.3%。Cl-，10.9%实施例4a)2-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例2a的方法中用4-苄氧基苯酚(4.0g，20mM)代替3，4-二氯苯酚，得到油状标题化合物(6.97g)N.m.r(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.50-1.73(6H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.12-2.30(1H，m)，2.71-2.87(1H，t)，3.80-4.10(3H，m)，4.40-4.54(1H，m)，4.98(2H，s)，6.75-6.93(4H，m)，7.28-7.45(5H，m).
b)2-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例4a的产物(6.85g，16.7mM)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物的游离碱(4.80g)。将所得物质溶于乙酸乙酯中，加入过量的HCl的乙醚溶液。收集沉淀出的白色固体，用冷乙酸乙酯和乙醚洗涤并干燥(4.05g)，将所得物质经甲醇/乙酸乙酯结晶得到白色晶状固体的标题化合物(3.43g)，M.P.215-216℃(C20H25NO2·HCl)计算值C，69.0%;H，7.5%;N，4.0%;Cl-，10.2%实测值C，69.1%;H，7.5%;N，4.1%。Cl-，10.0%实施例5a)2-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例2a的方法中用4-苯氧基苯酚(1.86g，10mM)代替3，4-二氯苯酚，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到油状标题化合物(3.28g)。
N.m.r.(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.51-1.70(6H，m)，1.77-1.91(1H，m)，2.15-2.31(1H，m)，2.73-2.88(1H，t)，3.85-4.10(3H，m)，4.45-4.57(1H，m)，6.78-7.05(6H，m)，7.24-7.34(3H，m).
b)2-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例5a的产物(3.2g，8.06mM)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔的其他试剂，得到标题化合物的游离碱(2.35g，油状)，将所得物质溶于乙酸乙酯中，溶液在水浴中加热，加入过量的HCl的乙醚溶液(1M)，冷却下分离出大量白色固体，将其收集，用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(1.70g)，M.P.＝175°-176℃(C19H23NO2·HCl)计算值C，68.4%;H，7.2%;N，4.2%;Cl-，10.6%实测值C，68.1%;H，7.2%;N，4.2%。Cl-，10.3%实施例6a)2-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例5a的方法中用2-羟基二苯基甲烷(1.835g，10mM)代替4-苯氧基苯酚，得到油状标题化合物(2.42g)。
N.m.r.(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.50-1.69(6H，m)，1.75-1.90(1H，m)，2.10-2.27(1H，m)，2.72-2.86(1H，t)，[3.95(s)，3.82-4.08(m)，5H]，4.38-4.50(1H，s)，6.75-6.88(2H，m)，7.00-7.30(7H，m).
b)2-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例6a的产物(2.36g，6mM)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到无色油状的标题化合物的游离碱(1.67g)。将所得物质溶于乙酸乙酯中，然后将溶液在水浴上加热，加入过量的HCl的乙醚溶液(1M)，缓慢冷却得到白色晶状固体的标题化合物(1.49g)，M.P.＝115°-117℃(C20H25NO·HCl)
计算值C，71.6%;H，7.9%;N，4.2%;Cl-，10.6%实测值C，71.1%;H，7.6%;N，4.2%。Cl-，10.9%实施例7a)4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶用制备例3的产物(7.40g，0.032mol)，实施例2a的条件以及相应摩尔比的其他试剂，并且经己烷重结晶产物，得到白色针状的标题化合物(6.52g)、m.p.73-74℃.
b)4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例7a的产物(3.0g，0.008mol)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物的游离碱(2.75g)，将所得物质溶于乙酸乙酯中，并加入过量的HCl的乙醚溶液。收集沉淀出的白色固体，经乙酸乙酯重结晶得到白色针状的标题化合物(2.17g)，M.P.180-181℃(质谱M+＝274)(C13H17Cl2NO·HCl 0.2 H2O)计算值C，49.62%;H，5.89%;N，4.45%，Cl，33.80%实测值C，49.38%;H，5.55%;N，4.47%。Cl，34.05%实施例8a)4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例7a的方法中用4-苄氧基苯酚(4.36g，0.022mol)代替3，4-二氯苯酚，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到白色低熔点固态标题化合物(4.71g)，无需进一步纯化则可使用。
b)4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例8a的产物(4.5g，0.011mol)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物的游离碱，将所得物质溶于乙酸乙酯中，并加入过量的HCl的乙醚溶液，收集沉淀出的白色固体，经乙酸乙酯重结晶，得到白色针状的标题化合物(2.14g)。M.P.183-184℃(质谱M+＝312)(C20H25NO2·HCl 0.33 H2O)计算值C，67.87%，H，7.59%，N，3.95%，Cl，10.01%实测值C，67.98%，H，7.22%，N，4.03%，Cl，9.83%实施例9a)4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例7a的方法中用4-苄基苯酚(4.05g，0.022mol)代替3，4-二氯苯酚，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到无色油状的标题化合物(5.71g)，无需进一步纯化则可使用。
b)4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例9a的产物(3.6g，0.0091mol)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物的游离碱，将所得物质溶于乙酸乙酯中，并加入过量的HCl的乙醚溶液，收集沉淀出的白色固体，经乙腈重结晶，得到白色针状的标题化合物(1.49g)。M.P.153-154℃(质谱M+H＝296)(C20H25NO·HCl 0.1 H2O)计算值C，71.98%，H，7.91%，N，4.19%，Cl，10.62%实测值C，71.76%，H，7.71%，N，4.26%。Cl，10.79%
实施例10a)3-(4-苄氧基苯氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶用制备例4的产物(10.0g，0.046mol)，实施例2a的条件以及相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物(15.54g)。
b)3-(4-苄氧基苯氧基甲基)哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例10a的产物(15.54g，0.038mol)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物的游离碱，将所得物质溶于乙酸乙酯中，并加入过量的乙醚HCl，收集沉淀出的白色固体，经乙醇重结晶得到白色针状的标题化合物(6.30g)。M.P.220-222℃(质谱M+＝297)(C19H23NO2·HCl)计算值C，68.36%，H，7.25%，N，4.20%，Cl，10.62%实测值C，67.94%，H，7.06%，N，4.07%。Cl，10.88%实施例11a)3-(4-苄基苯氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例10a的方法中用4-苄基苯酚(8.47g，0.046mol)代替4-苄氧基苯酚，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物(20.5g)。
b)3-(4-苄基苯氧基甲基)哌啶盐酸盐在实施例2的方法中用实施例11a的产物(20.5g)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，得到标题化合物的游离碱，将所得物质溶于乙酸乙酯中，并加入过量HCl乙醚溶液，收集沉淀出的白色固体，经乙腈重结晶得到白色针状的标题化合物(6.96g)。M.P.247-248℃(质谱M+H＝282)
(C19H23NO，HCl)计算值C，71.80%，H，7.61%，N，4.41%，实测值C，71.85%，H，7.57%，N，4.44%，实施例12a)2-[4-苄基苯氧基甲基]-N-甲基哌啶草酸盐在搅拌、氮气氛下，将1-甲基-2-哌啶甲醇(2.58g，20mM)，4-苄基苯酚(3.68g，20mM)和三苯基膦(5.21g，20mM)溶于无水二氯甲烷(100ml)中，溶液在冰浴中冷却，并滴加入偶氮二甲酸二乙酯(3.46g，20mM)的无水二氯甲烷(20ml)溶液。混合物在室温下放置24小时，浓缩至大约一半体积，进行硅胶色谱纯化，首先用CH2Cl2洗脱，接着用CH2Cl2/2% MeOH(MeOH含有10%NH4OH)洗脱。用TLC监测组分，合并合适的组分并蒸发得到白色固体。用乙醚处理所得固体，除去一些不溶物(Ph3P＝0)，蒸掉乙醚，将残留物再溶于乙酸乙酯中，加入1当量草酸二水合物的乙酸乙酯溶液，得到白色沉淀。向热混合物中加入甲醇，得到澄清的溶液，将其放置结晶得到标题产物(1.0g)，M.P.107-109℃(C20H25NO·C2H2O4)计算值C，68.5%，H，7.1%，N，3.6%，实测值C，68.2%，H，6.9%，N，3.6%，b)2-[4-苄基苯氧基甲基)哌啶盐酸盐将实施例12a的产物(0.5g)转化为游离碱(在N·NaOH和CH2Cl2间平衡，将有机层干燥、洗涤并蒸发)，得到的无色油状物溶于甲苯(10ml)中。室温、氩气氛下向搅拌着的溶液中滴加入氯甲酸1-氯甲酯(0.28g，过量)的无水甲苯(5ml)溶液。将混合物在回流温度下加热4小时，浓缩至近干，加入甲醇(20ml)，将混合物在回流温度下再加热2小时。蒸发溶剂得到油状物，放置固化，所得物质经乙酸乙酯/甲醇结晶得到白色固态标题化合物(0.21g)，M.P.95-97℃(C19H23NO.HCl)计算值C，71.8%，H，7.6%，N，4.4%，实测值C，71.4%，H，7.4%，N，4.5%，实施例13a)2-[4-苄氧基苯氧基甲基]-N-甲基哌啶盐酸盐用4-苄氧基苯酚(4.0g，20mM)代替实施例12a方法中的4-苄基苯酚，并使用同样的反应条件，进行色谱纯化步骤后，得到油状物(4.82g)。将所得油状物溶于乙酸乙酯中，加入过量HCl乙醚溶液。将混合物蒸发至干，残留物经乙酸乙酯/甲醇结晶，得到白色固体的标题化合物(3.79g)，M.P.83-85℃(C20H25NO2·HCl·0.5H2O)计算值C，67.3%，H，7.6%，N，3.9%，实测值C，67.4%，H，7.4%，N，4.2%，b)2-[4-苄氧基苯氧基甲基]哌啶盐酸盐在实施例12的方法中，用实施例13a的产物(2.27g)代替实施例12a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，用甲醇处理后，得到白色固体(3.5g)。将所得物质经乙酸乙酯/甲醇重结晶得到白色晶体的标题化合物(1.65g)(M.P.＝178-179℃)(C19H23NO2·HCl)
计算值C，68.4%，H，7.2%，N，4.2%，实测值C，67.8%，H，7.0%，N，4.2%，实施例14a)(S)-2-[4-苄基苯氧基甲基]-N-甲基吡咯烷草酸盐在实施例12a的方法中，用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(2.3g，20mM)代替1-甲基-2-哌啶甲醇，并使用同样的反应条件，经色谱纯化步骤后，得到浅绿色油状物(2.8g)。将一部分所得物质(1.47g)溶于乙酸乙酯中，向热溶液中加入草酸二水合物(0.66g，1当量)的甲醇溶液。浓缩所得的溶液，冷冻过夜，得到标题化合物(1.4g)，为无色结晶固体(M.P.99-100℃)。
(C19H23NO·C2H2O4)计算值C，67.9%，H，6.8%，N，3.8%，实测值C，67.8%，H，6.7%，N，3.8%，b)(S)-2-[4-苄基苯氧基甲基]吡咯烷草酸盐在实施例12的方法中用实施例14a的产物(2.0g)代替实施例12a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，经甲醇处理步骤后，得到油状物。将所得油状物转化为游离碱(在N.NaOH和CH2Cl2等之间达到平衡)，将所得油状物进行硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/2% MeOH(MeOH含有10% NH4OH)作洗脱剂。洗脱的最初产物(1.6g)表明(N.M.R)是未反应的起始原料。洗脱剂变为CH2Cl2/5% MeOH，得到油状的第二产物(0.62g)。将所得物质溶于乙酸乙酯/甲醇中，用HCl乙醚溶液处理，浓缩并冷冻过夜。结晶得到米色固体的标题化合物(0.47g)，M.P.148-150℃
(C18H21NO.HCl)计算值C，71.2%，H，7.3%，N，4.6%，实测值C，70.8%，H，7.3%，N，4.6%，实施例15a)2-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例2a的方法中，用4-羟基二苯酮(2.94g，14.9mM)代替3，4-二氯苯酚，并使用相应摩尔比的其他试剂，经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到无色油状的标题化合物(3.03g)。
1H N.M.R.(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.6-1.8(6H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.75-2.9(1H，m)，3.95-4.15(3H，m)，4.45-4.6(1H，m)，6.9(2H，d)，7.25-7.9(8H，m).
b)2-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中，用实施例15a的产物(3.0g)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，经碱化/萃取步骤后，得到无色油状物(1.98g)。将所得油状物溶于乙酸乙酯中，溶液用HCl的乙醚溶液处理得到白色沉淀。加入甲醇使其溶解，将溶液浓缩并冷冻，分离得到白色晶体的标题化合物(1.32g)，M.P.208-210℃。
(C20H23NO2·HCl)计算值C，69.5%，H，7.0%，N，4.1%，实测值C，69.2%，H，6.9%，N，4.1%，实施例16a)2-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]-1-叔丁氧羰基哌啶在实施例2a的方法中，用3-羟基二苯酮(2.0g，10mM)代替3，4-二氯苯酚，并使用相应摩尔比的其他试剂，经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到无色油状的标题化合物(3.43g)。
1H N.M.R.(CDCl3δ 1.37(9H，s)，1.6-1.8(6H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.9-4.1(3H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.25-7.65(6H，m)，7.75-7.85(2H，d of d)b)2-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐在实施例2的方法中，用实施例16a的产物(1.07g，2.23mM)代替实施例2a的产物，并使用相应摩尔比的其他试剂，经碱化步骤后，得到无色油状物(0.64g)，将所得油状物溶于乙酸乙酯中，溶液用HCl的乙醚溶液处理，经放置得到白色固体。所得物质经乙腈重结晶，得到白色固态标题化合物(0.31g)，M.P.106-108℃。
(C20H23NO2·HCl·0.25H2O)计算值C，68.5%，H，7.0%，N，4.0%，实测值C，68.1%，H，6.8%，N，4.2%，实施例17(+)-2-(2-[4-苄基苯氧基]乙基)哌啶盐酸盐用常规方法将实施例3的产物转化为游离碱(在N·NaOH和CH2Cl2之间达到平衡)得到油状物(1.75g，5.92mM)。将所得油状物溶于乙酸乙酯(15ml)中，加入S-(+)扁桃酸(0.9g，5.92mM)的乙酸乙酯(15ml)溶液。经冷冻，分离出晶体并收集(2.31g)。将所得物质经乙酸乙酯/甲醇结晶五次(用手性HPLC监测)得到白色固体(0.83g)。用常规方法转化为游离碱得到油状物(0.56g)。将所得物质溶于乙酸乙酯中，溶液用HCl的乙醚溶液处理。经冷却，分离得到白色晶体的标题化合物(0.51g)，M.P.＝170-171℃比旋光度＝[α]20D＝+7.70°、对映体纯度＝98.6%(C20H25NO·HCl，0.6H2O)计算值C，70.1%，H，8.0%，N，4.1%，Cl-，10.4%，实测值C，70.1%，H，7.5%，N，4.2%，Cl-，10.6%.
实施例18(-)-2-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶盐酸盐用常规方法，将由实施例17的所有扁桃酸盐晶体得到的合并的母液转化为游离碱得到油状物(1.19g)。将所得物质溶于加热至沸的甲醇/乙酸乙酯中，加入R-(-)-扁桃酸(0.62g，1当量)的甲醇溶液。将稍微混浊溶液过滤、浓缩并缓慢冷却得到白色晶体(0.91g)。将所得物质经甲醇/乙酸乙酯两次重结晶得到白色晶状固体(0.73g)。用常规方法转化为游离碱得到无色油状物(0.58g)。将油状物溶于乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液处理溶液。将混合物冷冻，直至分离出标题化合物，为白色晶状固体(0.47g)，M.P.＝169-170℃;比旋光度＝[α]20D＝-7.26°、对映体纯度＝99.7%(C20H25NO·HCl·0.4H2O)计算值C，70.8%，H，8.0%，N，4.1%，Cl-，10.5%，实测值C，70.8%，H，7.6%，N，4.2%，Cl-，10.5%.
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐作为治疗剂的用途
式(Ⅰ)其中W是-(CH2)4，-(CH2)5，-(CH2)2O(CH2)2或-(CH2)2S(CH2)2n是0至6；m是0至3；A是一个键，-CH=CH-，-C≡C-，氧，硫或NR1；R1是氢，C1-8烷基或苯基C1-4烷基；Ar是芳基或杂芳基，它们各自可被任意取代。
2.权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在制备治疗需要钙通道拮抗剂的疾病的药物上的用途。
3.根据权利要求2的用途，其中疾病是与哺乳动物的脑细胞中钙聚集有关的病症或疾病。
4.根据权利要求1-3的式(Ⅰ)化合物的用途，其中W代表(CH2)4，或(CH2)5。
5.根据权利要求1-4的式(Ⅰ)化合物的用途，其中基团-(CH2)nA(CH2)mAr位于环上氮原子的α位。
6.根据权利要求1-5的式(Ⅰ)化合物的用途，其中链-(CH2)nA(CH2)m的长度为2至6个原子。
7.根据权利要求1-6的式(Ⅰ)化合物的用途，其中A是氧或一个键。
8.根据权利要求1-7的式(Ⅰ)化合物的用途，其中Ar代表被一个或两个取代基取代的苯基，取代基选自苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯甲酰基或苯基C1-4烷氧基;或Ar代表被两个氯原子取代的苯基。
9.根据权利要求1-7的式(Ⅰ)化合物的用途，其中Ar代表如下结构的三环体系
其中Y1代表Y(CH2)n，Y是O、S或NR3(其中R3是氢或C1-4烷基)，Z是(CH2)q或-CH＝CH-，q是0、1或2，r是0或1，或Ar是相应的脱氢环体系。
10.根据权利要求1-3的式(Ⅰ)化合物的用途，其中W为(CH2)5，取代基-(CH2)nA(CH2)mAr位于环上氮原子的α位，A是氧，n是1或2，m是0，Ar是被一个苄基、苯甲酰基、苯氧基或苄氧基取代或被两个氯原子取代的苯基，或Ar是二苯并呋喃基。
11.一种治疗由哺乳动物的脑细胞中钙聚集引发或加重的病症或疾病的方法，该方法包括给需要如此治疗的患者施用有效量的权利要求1-10之任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
12.一种药物组合物，包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体或赋形剂。
13.式(Ⅰ)化合物或其盐，其中W是-(CH2)4，基团-(CH2)nA(CH2)mAr位于吡咯烷氮原子的α位。
14.式(Ⅰ)化合物或其盐，其中Ar是被苯甲酰基取代的苯基。
15.根据权利要求14的化合物或其盐，其中W是(CH2)5，A是氧，n是1或2，m是0。
16.式(Ⅰ)化合物，选自2-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(4-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]哌啶，4-[2-(4-苄基苯氧基)乙基]哌啶，3-(4-苄氧基苯氧基甲基)哌啶，3-(4-苄基苯氧基甲基)哌啶，2-[4-苄基苯氧基甲基)哌啶，2-[4-苄氧基苯氧基甲基)哌啶，(S)-2-[4-苄基苯氧基甲基)吡咯烷，2-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶，2-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]哌啶，(+)-2-(2-[4-苄基苯氧基)乙基]哌啶，(-)-2-(2-[4-苄基苯氧基)乙基]哌啶，或其盐。
17.一种制备新的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括(a)对于式(Ⅰ)中A是O、S或NR1的化合物，使式(Ⅱ)化合物
(其中W和n如式(Ⅰ)中所述，A1是O、S或NR1，R4是N保护基)与式L(CH2)mAr化合物(其中m和Ar如式(Ⅰ)中所述，L是离去基团)进行反应;(b)对于式(Ⅰ)中A是O、S或NR1的化合物，使式(Ⅲ)化合物
(其中W、n和R4如上所述，L1是可被亲核试剂置换的基团)与式HA1(CH2)mAr化合物(其中m和Ar如式(Ⅰ)中所述，A1如式(Ⅱ)中所述)进行反应;或(c)对于式(Ⅰ)中A是NR1的化合物，将式(Ⅳ)化合物还原
其中R5代表基团-(CH2)nN(R1)C(O)(CH2)m-1Ar或-(CH2)n-1C(O)N(R1)(CH2)mAr，R4a是氢或N-保护基，W、n、m和Ar如上所述，(d)对于式(Ⅰ)中A是一个键的化合物，使式(Ⅴ)化合物
(其中W、R4、L1、m和n如前定义)与式X1Ar化合物(其中Ar如式(Ⅰ)中所述，X1是碱金属)进行反应(e)对于式(Ⅰ)中W是(CH2)5、A是O、S、NR1或一个键的化合物，将式(Ⅵ)化合物还原
其中A、Ar、m和n如前定义，R4a是氢或N-保护基，X-是抗衡离子;(f)对于式(Ⅰ)中A是-CH＝CH-的化合物，使式(Ⅶ)化合物
(其W、R4和n如前定义)与用于引入基团Ar的试剂进行反应;(g)一种式(Ⅰ)化合物互变为另一种式(Ⅰ)化合物，例如，将A是-CH＝CH-的化合物还原为A是-CH2-CH2-的化合物，或将基团Ar上的苯甲酰基取代基还原为苄基;必要时，接着除去N-保护基R4，以及随后任选制备盐。
全文摘要
式(I)化合物或其药物上可接受的盐作为治疗剂的用途；其中W是-(CH本发明还描述了某些新的式(I)化合物以及制备它们的方法。
文档编号A61P9/00GK1091636SQ93112828
公开日1994年9月7日 申请日期1993年12月14日 优先权日1992年12月15日
发明者T·H·布朗, D·G·库帕 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司