专利名称：9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素，A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及下列通式具有抗菌活性的新的氮杂大环内酯系列的半合成大环内酯抗生素9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物，它们与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐，它们的制备方法，药物组合物的制备方法以及此药物组合物在治疗细菌感染中的应用，
其中R表示C1-C3烷基、芳基或芳烷基以及X表示O或S。
红霉素A是一种大环内酯类抗生素，其结构特点在于它是一个C-9位具有羰基的14元大环内酯环。它由McGuire在1952年发现(AntibiotChemother，1952;2281)并且在40多年中一直被认为是治疗由革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌引起的感染中较可靠和有效的抗菌剂。但是，在酸性介质中，其易转变成脱水红霉素A，一种无活性螺酮缩醇结构的C-6/C-12代谢物(KurathP.等人，Experientia 1971;27362)。从所周知，C-9酮或C-6和/或C-12位上羟基的化学转变可成功地抑制红霉素A糖苷配基环的螺环形成。通过C-9酮的肟化作用(Diokic S，等人，Tetrahedron Lett，1967;1945)以及随后通过将所得9(E)-肟转变成9-
红霉素A(ROKSITROMICIN)(Ambrieres，G.S.FR2，473，525/1981)或9(S)-红霉素基胺(Egan R.S.等人，J.Org.Chem.，1974;392492)或者其更复杂噁嗪衍生物，可以合成得与母体抗生素红霉素A相比除了在酸性介质中具有更强的稳定性以外，具有较好的药物动力学和较长半衰期基本特性的，新的半合成大环内酯类化合物9-脱氧-11-脱氧-9，11-｛亚氨基[2-(2-甲氧乙氧基)1，2-亚乙基]氧｝-9(S)-红霉素A(DIRITROMICIN)(Lugar P.等人，J.Crist.MOl.Strut.1979;9329)，C-9酮的第3种修饰方法是使用9(E)-肟的贝克曼重排反应以及在14元酮内酯环扩环成15元氮杂内酯环的条件下，将所得亚氨基醚(Kobrehel G.等人，U.S.Pat.4，328，334，5/1982)还原成11-氮杂-10-脱氧-二氢红霉素A(9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A)。通过用Eschweiler-Clak方法将9a-氨基还原性甲基化(Kobrehel G.等人，BE Pat，892，357，7/1982)或者通过先用转变成相应的N-氧化物的方法保护氨基，然后通过烷基化和还原作用(BrightG.M.，U.S.Pat.4，474，768，10/1984)，可以合成得N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A(9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A，AZITROMICIN)，一种氮杂大环内酯型抗生素，其除了具有较宽的抗菌谱(包括革氏兰阴性菌和细胞外微生物)以外，还具有向作用部位特异性转移机制、较长的生物半衰期和较短的治疗周期等特性。在欧洲专利公开316128(Bright G.M.)中公开了新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基衍生物，而在美国专利4，492，688，1/1985(Bright G.M.)中公开了相应的环醚的合成和抗菌活性。在克罗地亚专利申请381-03\93-05\041(559-93-1)中进一步公开了新的9-脱氧-9a-氮杂-11-脱氧-9a-高红霉素A、其9a，11-环氨基甲酸酯和0-甲基衍生物的合成及其抗菌谱。
根据现有的和发现的现有技术，还没有公开过9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物，它们与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐，它们的制备方法以及药物组合物的制备方法和应用。
现已发现即本发明的一个目的在于，通过将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应并且任意地通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物与无机和有机酸反应可以制得9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物，新的氮杂大环内酯系列半合成大环内酯类抗生素，及其与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐。
现已发现，新的下列式(Ⅰ)9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物，它们与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐， 其中R表示C1-C3烷基、芳基或芳烷基以及X表示O或S，可以在甲苯、二甲苯或某些其它非质子传递溶剂中，于20-110℃下通过将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A与下列通式(Ⅱ)的异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应制得，
其中R和X如上定义，其中R表示苯基、1-萘基或含有一或两个杂原子的未取代或取代的芳香族5-元和6-元环，通式(Ⅱ)的异氰酸酯可在升高的温度下用库尔提斯重排方法在原位制备。
药物上可接受的加成盐，作为本发明的目的，可以通过将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物与至少等摩尔量的相应的无机或有机酸在惰性溶剂中反应获得，此无机或有机酸例如盐酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、月桂基磺酸、硬脂酸、棕榈酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳酸、草酸、水杨酸等。加成盐可以通过蒸发溶剂或者可以通过加入非极性共溶剂产生絮状沉淀或沉淀后过滤分离出。
式(Ⅰ)9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物及其与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐具有体外抗菌活性。根据National Committee For Clinical Laboratory Standards(NCCLS，M7-A2)推荐，通过微滴板稀释法测定最低抑制浓度(MIC，mcg/ml)。表1表明，常规所试常规菌株的临床分离物对新合成的化合物敏感。这样，它们可以用于对室内、外科器具和人进行消毒以及作为治疗剂用于治疗由对式(Ⅰ)化合物敏感的广谱革兰氏阳性菌、支原体和常规致病微生物引起的动物，特别是哺乳动物和人的感染性疾病。为此，上述化合物及其药物上可接受的加成盐可以以0.2mg/每公斤体重/天-250mg/kg/天，最优选5-50mg/kg/天常用剂量口服或者以皮下和肌内注射的形式经非肠道作用。
表19-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基，和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物在与原料胺的对比试验中的体外抗菌活性MIC(mcg/ml)供试微生物 9a-NH*1 4 5 6 7**表皮葡萄球菌ATCC 122283.126.2525.03.126.256.25金黄色葡萄球菌ATCC 6538P3.121.5612.56.253.123.12细球菌ATCC 102401.563.1212.56.253.121.56类链球菌ATCC 80433.123.126.253.123.121.56枯草杆菌NCTC 823612.51.5625.06.253.121.56杆菌(Bacillus pumilus)NCTC 824112.56.2512.56.253.121.56蜡样芽胞杆菌ATCC 117783.126.2512.512.56.256.25绿脓假单胞菌NCTC 1049025.025.050.050.050.050.0大肠杆菌ATCC 105363.1212.512.512.525.012.5沙门菌61173.126.2525.025.0>100.0>100.0BHS-A 链球菌pyogenes J-213.1212.53.12BHS-B 链球菌Agalactiae J-221.5612.51.56＊9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A＊＊该数字代表相应的实施例中新合成的化合物下列实施例详细说明了本发明9-脱氧-9a-氮杂-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物的制备方法，但对本发明的保护范围并无限制作用。
实施例19-脱氧-9a-N-(N′-异丙基-氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A于30℃下将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(7.27g;0.01mol)、异氰酸异丙基酯(094g;0.011mol)和甲苯(40ml)的混合物搅拌1小时。将此反应混合物减压(40℃)蒸发至干，得到9-脱氧-9a-N-(N′-异丙基-氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A粗品(7.0g;86.2%)，m.p.128-136℃。所得产物将于甲醇-水混合物中重结晶，得到具有下列理化常数的色谱分析均相产物m.p.135～144℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.351.
CHCl3-CH3OH-浓.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.553.
IR(KBr)cm-11730,1625,1515,1455,1380,1270,1165,1050,950.
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 5.00(1H,H-13),4.85(1H,H-1"),4.47(1H,H-1'),4.02(1H,H-3),3.91(1H,-CH(CH3)2),3.50(1H,H-5),3.43(1H,H-9a),3.28(3H,3"-OCH3),2.49(1H,H-9b),2.32[6H,3'-N(CH3)2,2.31(1H,H-8),1.62(1H,H-7a),1.29(3H,10-CH3),1.14[6H,-CH(CH3)2],1.13(1H,H-7b),1.04(3H,8-CH3).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ 175.5(C-1),158.2(9a-NCONH),103.8(C-1'),96.0(C-1"),87.9(C-5),78.8(C-3),48.8(3"-OCH3),45.5(C-2),42.2[-CH(CH3)2],39.9[3'-N(CH3)2],27.4(C-8),22.9[-CH(CH3)2,20.5(8-CH3),12.2(10-CH3).
实施例29-脱氧-9a-N-｛N′-[(4-甲基-5-噁唑基)-氨基甲酰基]｝-9a-氮杂-9a-高红霉素A沸腾温度下将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(4.8g;0.0065mol)4-甲基-5-噁唑基-甲酸叠氮化物(1.0g;0.0066mol)和无水甲苯(30ml)的混合物加热15分钟，然后减压(40℃)蒸馏，蒸发至干。将所得残余物悬浮于丙酮(20ml)中，于室温搅拌，然后过滤所得结晶，得到9-脱氧-9a-N-｛N′[(4-甲基-5-噁唑基)-氨基甲酰基]｝-9a-氮杂-9a-高红霉素A(5.4g;93.3%)，m.p174-177℃，经于热丙酮中重结晶，得到具有下列理化常数的色谱分析均相产物。
m.p.181～183℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.149.
CHCl3-CH3OH-浓.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.491.
IR(KBr)cm-11730,1680,1655,1490,1460,1380,1170,1050,755,660.
1H NMR(300MHz,Pyd5,50℃)δ 9.02(9a-N-CONH),7.95(-CH=N)5.71(1H,H-13),5.15(1H,H-1"),4.94(1H,H-1'),4.77(1H,H-3),4.07(1H,H-5),3.96(1H,H-9a),3.44(3H,3"-OCH3),2.50(1H,H-9b),2.32[6H,3'-N(CH3)2],2.34(1H,H-8),2.35(1H,H-7a),1.68(3H,10-CH3),1.97(1H,H-7b),1.09(3H,8-CH3).
13C NMR(75MHz,Pyd5,50℃)δ 177.2(C-1),157.2(9a-NCONH),104.2(C-1'),96.9(C-1"),86.6(C-5),80.5(C-3),50.1(3"-OCH3),46.5(C-2),42.2(C-4),41.0[3'-N(CH3)2],29.1(C-8),21.2(8-CH3),14.1(10-CH3),149.9,142.2,128.2和12.2(4-甲基-5-噁唑).
实施例39-脱氧-9a-N-[N′-(2-呋喃基)-氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A用实施例2所述相似的方法，由9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(2.18g;0.003mol)、2-呋喃甲酸叠氮化物(0.5g;0.0036mol)和甲苯(15ml)得到树脂状残余物(2.1g)，经用溶剂系统CHCl3-CH3OH(7∶3)进行硅胶柱色谱分离，得到具有下列理化常数的9-脱氧-9a-N-[N′-(2-呋喃基)-氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.7g;77.0%)
m.p.155～159℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.262.
CHCl3-CH3OH-浓.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.574.
IR(CHCl3)cm-11730,1655,1520,1460,1380,1270,1165,1050,1000,955,900,830,730.
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.51(9a-N-CONH),7.24(-O-CH=)6.34(-O-CH=CH-),6.00(-CH=C-NH),5.04(1H,H-13),4.77(1H,H-1"),4.47(1H,H-1'),4.01(1H,H-3),3.42(1H,H-5),3.47(1H,H-9a),3.35(3H,3"-OCH3),3.25(1H,H-9b),2.50[6H,3'-N(CH3)2],2.07(1H,H-8),1.45(1H,H-7a),1.20(1H,H-7b),1.15(3H,10-CH3),0.90(3H,8-CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO)δ 175.5(C-1),155.4(9a-NCONH),101.9(C-1'),95.3(C-1"),84.4(C-5),78.6(C-3),48.8(3"-OCH3),44.6(C-2),40.0(C-4),40.1[3'-N(CH3)2],27.7(C-8),19.7(8-CH3),13.2(10-CH3),147.7,136.5,118.9,98.0(5-呋喃甲酰基)实施例49-脱氧-9a-N-[N′-(4-吡啶基)-氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A用实施例2所述相似的方法，由9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(2.18g;0.003mol)、异烟酸叠氮化物(0.53g;0.0036mol)和甲苯(15ml)得到树脂状残余物(2.26g)，经用甲醇和水混合物进行重结晶，得到具有下列理化常数的9-脱氧-9a-N-[N′-(4-吡啶基)-氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.9g;74.8%)
实施例59-脱氧-9a-N-(N′-苯基-氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A用实施例2所述相似的方法，由9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(2.0g;0.0027mol)、苯甲酸叠氮化物(0.5g;0.0034mol)和甲苯(15ml)得到树脂状残余物(2.43g)，经用溶剂系统CH2Cl2-CH3OH(85∶15)进行硅胶柱色谱分离，得到具有下列理化常数的9-脱氧-9a-N-(N′-苯基-氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(1.4g;61.4%)
m.p.126～130℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.345.
CHCl3-CH3OH-浓.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.637.
IR(KBr)cm-11730,1645,1600,1539,1510,1455,1380,1315,1240,1165,1045,950,895,755,690.
1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.11(9a-N-CONH),7.30,7.35(苯基),5.05(1H,H-13),4.79(1H,H-1"),4.46(1H,H-1'),4.04(1H,H-3),3.46(1H,H-5),3.28(1H,H-9a),3.23(3H,3"-OCH3),3.16(1H,H-9b),2.34[6H,3'-N(CH3)2],2.16(1H,H-8),1.58(1H,H-7a),1.15(1H,H-7b),1.25(3H,10-CH3),0.90(3H,8-CH3).
13C NMR(75MHz,DMSO)δ 175.6(C-1),156.1(9a-NCONH),102.0(C-1'),95.4(C-1"),84.4(C-5),78.5(C-3),48.9(3"-OCH3),44.6(C-2),39.4(C-4),40.1[3'-N(CH3)2],27.3(C-8),20.0(8-CH3),14.0(10-CH3),140.6,127.9和114.4(苯基).
(接P9下-P10上数据1)实施例69-脱氧-9a-N-(N′-苄基-氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A用实施例1所述相似的方法，由9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(7.27g;0.01mol)、异氰酸苄基酯(1.33g;0.10mol)和甲革(15ml)得到树脂状残余物(8.4g)，经用溶剂系统CHCl3-CH3OH(7∶3)进行硅胶柱色谱分离，得到具有下列理化常数的9-脱氧-N-(N′-苄基-氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(6.5g;75.6%)m.p.142～144℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.355.
CHCl3-CH3OH-浓NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.621.
IR(KBr)cm-11730,1630,1525,1410,1380,1270,1165,1045,950,895,755,700.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.30,5.00,4.40(-CH2-C6H5),5.04(1H,H-13),4.83(1H,H-1"),4.48(1H,H-1'),4.00(1H,H-3),3.52(1H,H-5),3.48(1H,H-9a),3.28(3H,3"-OCH3),2.51(1H,H-9b),2.56[6H,3'-N(CH3)2],2.34(1H,H-8),1.66(1H,H-7a),1.10(1H,H-7b),0.99(3H,10-CH3),1.36(3H,8-CH3).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 175.7(C-1),159.3(9a-NCONH),103.8(C-1'),96.5(C-1"),88.8(C-5),78.8(C-3),48.9(3"-OCH3),45.9(C-2),40.4(C-4),40.2[3'-N(CH3)2],27.3(C-8),20.5(8-CH3),12.3(10-CH3),139.1,128.3,127.2和126.8,45.9(-CH2-C6H5).
实施例79-脱氧-9a-N-(N′-苄基-硫代氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A用实施例1所述相似的方法，于30℃搅拌反应混合物8小时，由9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(7.27g;0.01mol)、硫代异氰酸苄基酯(1.50g;0.01mol)和甲苯(30ml)得到树脂状残余物(8.6g)，经用溶剂系统CHCl3-CH3OH(7∶3)进行硅胶柱色谱分离，得到具有下列理化常数的9-脱氧-9a-N-(N′-苄基-硫代氨基甲酰基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(7.2g;82.1%)m.p.119～122℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.370.
CHCl3-CH3OH-浓.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.689.
IR(KBr)cm-11730,1630,1525,1410,1380,1270,1165,1045,950,895,755,700.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36,4.85,4.72(-CH2-C6H5),4.75(1H,H-13),4.87(1H,H-1"),4.41(1H,H-1'),4.10(1H,H-3),3.81(1H,H-11),3.49(1H,H-5),3.30(3H,3"-OCH3),3.03(1H,H-4"),2.34[6H,3'-N(CH3)2],2.31(1H,H-8),1.52(1H,H-7a),1.26(1H,H-7b),1.31(3H,10-CH3),0.96(3H,8-CH3).
实施例89-脱氧-9a-N-[N′-(1-荼基)-氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A用实施例1所述相似的方法，于20℃搅拌反应混合物1小时，由9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(7.27g;0.01mol)、异氰酸1-萘基酯(1.7g;0.01mol)和甲苯(40ml)得到树脂状残余物(9.0g)，经用溶剂系统CHCl3CH3OH-浓NH4OH(6∶1∶0.1)进行硅胶柱色谱分离，得到具有下列理化常数的9-脱氧-9a-N-[N′-萘基-氨基甲酰基]-9a-氮杂-9a-高红霉素A(7.8g;86.6%)m.p.134～137℃TLC，EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100∶100∶20)，Rf0.335.
CHCl3-CH3OH-浓.NH4OH(6∶1∶0.1)，Rf0.658.
IR(CHCl3)cm-11740,1635,1530,1500,1455,1380,1340,1265,1160,1050,1010,960,890,795,775,735;700.
权利要求
1.式(Ⅰ)9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物及其与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐， 其中R表示C1-C3烷基、芳基或芳烷基以及X表示O或S。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于R表示C1-C3烷基和X表示O。
3.根据权利要求2的化合物，其特征在于C1-C3烷基表示异丙基。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于R表示芳基和X表示O。
5.根据权利要求4的化合物，其特征在于芳基表示苯基。
6.根据权利要求4的化合物，其特征在于芳基表示1-萘基。
7.根据权利要求4的化合物，其特征在于芳基表示含有一或两个杂原子的未取代的和取代的5-元或6-元环和X表示O。
8.根据权利要求7的化合物，其特征在于杂芳基表示4-甲基-5-噁唑基。
9.根据权利要求7的化合物，其特征在于杂芳基表示呋喃基。
10.根据权利要求7的化合物，其特征在于杂芳基表示4-吡啶基。
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于R表示芳烷基和X表示O。
12.根据权利要求11的化合物，其特征在于R表示苄基。
13.根据权利要求1的化合物，其特征在于R表示芳烷基和X表示S。
14.根据权利要求13的化合物，其特征在于R表示苄基。
15.式(I)9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氨基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物的制备方法， 其中R表示C1-C3烷基、芳基或芳烷基以及X表示O或S，其特征在于在甲苯、二甲苯或某些其它非质子传递溶剂中，于20-110℃下，将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A与下列通式(Ⅱ)的异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应，其中R和X如上定义，其中R表示苯基、1-萘基或含有一或两个杂原子的未取代或取代的芳香族5-元和6-元环和X表示O或S的通式(Ⅱ)化合物，可在升高的温度下用库尔提斯重排方法在原位制备。
16.含有药物上可接受的载体和抗菌活性有效量的权利要求1化合物的药物组合物。
17.权利要求1-14的化合物在制备治疗细菌感染的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及上列通式(I)新的氮杂大环内酯系列的半合成大环内酯抗生素9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a-N-(N′-氮基甲酰基)和9a-N-(N′-硫代氨基甲酰基)衍生物，它们与无机和有机酸形成的药物上可接受的加成盐，中间体及它们的制备方法，药物组合物的制备方法以及此药物在治疗细菌感染中的应用。其中R表示C
文档编号A61P31/04GK1109890SQ9411276
公开日1995年10月11日 申请日期1994年12月7日 优先权日1993年12月8日
发明者N·库尤兹克, G·阔布列赫尔, Z·克尔尼里斯 申请人:普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司