专利名称：控制活性成分在肠道靶部位释放的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种控制在胃肠道靶部位释放药物活性成分的药物制剂，特别是一种口服制剂，它的药物活性成分可以选择性地传递到肠道任何特定的部位。
例如，在肠道内的感染性疾病的局部治疗中，诸如像溃疡性结肠炎，克隆氏病，或者用肽的药用化合物的口服治疗，它容易在肠道中产生化学或酶分解，或者用那些吸收部位受限制的药用化合物，以及其它药用化合物的治疗的药物治疗中，一直渴望将一种药物活性成分选择性地传递到肠道中的某一特定部位。
为了有效地实现将一种药物活性成分传递到肠道中的特定部位，必须设计出一种药物制剂，并考虑到人胃肠道中的生理和物理环境，考虑该药物制剂在肠道的运行时间。对于胃肠道的生理和物理环境，人们认为健康人胃内的pH值通常为1.8至4.5，而肠内的pH值为6.5至7.5，而大肠和小肠之间的pH值基本上相同。根据Davis等人的大量广泛地研究成果表明，一种药物制剂在人胃中的停留时间为0.5至10小时，另外这一停留时间不仅由于个体间的差异很大，而且也会被例如进食，口服该制剂的大小等等因素大大地影响这一时间。然而，药物制剂通过小肠的运行时间一般为3±1小时，个体间或个体内的差异相对较小(Journal of Controlled Release，2，27-38(1985))。
关于通过一种方法将一种药物活性成分选择性地传递到肠道内的特定部位已经做了大量的各种不同的研究。有人曾提出一种药物制剂，它的缓释药物制剂包被一层肠溶层(Annalsof the New York Academy of Science，618，428-440(1991))，采用控制释放的启始时间的技术制得一种药物制剂(Chemical & Pharmaceutical Bulletin，40，3036-3041(1992))等等，以及用已知技术，例如肠溶药物制剂和缓释药物制剂制备药物制剂。
然而，每一种常规方法都有问题，如作用部位的选择性差，或者采用材料的不同产生实际效果不佳。如，当使用肠溶药物制剂时，药物活性成分的释放在小肠的上部实然开始，结果在药物活性成分到达肠道使用部位之前，由于吸收和分解消耗了大多数的药物活性成分，尽管在胃内能有效地抑制药物活性成分的释放，也是如此。当使用缓释药物制剂时，当该药物制剂停留在胃内以及经过小肠时，大量的药物活性成分被释放出来，这是因为药物活性成分是被连续释放的。
另外，为了在大肠中释放一种药物活性成分，近来已开发出利用大肠中的特殊微生物的生态系统。例如在一种药物制剂中，其中含药物活性成分的组合物被包被一种新型的具有偶氮基团的聚合物，或者含药物活性成分的组合物被浸渍在具有一个偶氮基团的新的聚合物中，以制成一种药物制剂的基质(Science，233，1081-1084(1986))，该聚合物在大肠中经过具有偶氮还原酶活性的肠道细菌分解，并且在大肠中释放出药物活性成分。但是，要用于实践中，还有许多要解决的问题，例如，聚合物本身的安全性问题，分解速率的控制能力等等。
本发明的目的是解决常规药物制剂存在的上述问题，并提供一种口服的药物制剂，从而使药物活性成分能有选择性地在肠道的靶部位上得以释放。
本发明的这一目的和其它目的将通过以下说明进一步阐明。
根据本发明，它提供一种口服药物制剂，包括(a)含药物活性成分的核心；(b)加压包被(press-coated)层，它包括一种不依赖pH值的，水溶性聚合物，该层包裹绕在所述的核心上，以及(c)含有肠溶聚合物的膜，所述的膜包裹在所述的加压包被层上。
本发明的药物制剂具有如下特征当口服该药物制剂时，该药物制剂在胃内的停留期不出现药物活性成分的释放，当它从胃排出，使得该制剂到达肠内的理想靶部位处才迅速开始释放活性成分。当采用一种药物活性成分做为一种被要求选择性地传递到肠道的特定部位的药物时。可以提供一种具有优良的高利用性药物制剂。
附图简要说明
图1是一种曲线图，它显示采用本发明实施例1的药物制剂，用日本药典XII(以后简称JPXII)中的溶解实验的第一液体和第二液体的溶解实验的结果。
图2是一种曲线图，它显示采用一种药物制剂，当对于实验例1中的某一时间时，浸渍JPXII中的溶解实验的第一液体之后，用该JPXII中溶解实验的第二液体的溶解实验的结果。
图3是一种曲线图，它显示用三种具有实验例2中的不同包被量的加压包被层的药物制剂，用JPXII中的溶解实验的第二液体进行溶解实验的结果。
本发明提供一种药物制剂，其药物活性成分在肠道中的靶部位处能被选择性地释放，它是经过将根据pH值溶解的肠溶聚合物，和含有不依赖pH的，水溶性聚合物的加压包被层结合而成。在本发明的药物制剂中，能适当地选择其具体的结构，从而使药物活性成分能在肠道中的理想靶部位处释放。
本发明的药物制剂，其含有肠溶聚合物的膜(C)的26能在于防止在胃的停留期水进入该药物制剂，因此能保护其成分〔核心(a)和加压包被层(b)〕，而且随着该药物制剂从胃中排出后其周围的pH升高发生快速溶解，从而药物成分被运送到小肠上部。加压包被层(b)有效地防止水穿入核心(a)，除非该加压包被层(b)溶解，因此该加压包被层(b)抑制当该药物制剂从胃中排出后，药物活性成分在小肠中的释放。即，加压包被层(b)能抑制活性成分的释放，直至该药物制剂到达接近理解的靶部位处。
为充分显示本发明药物制剂的上述能力，理想的是测定膜(c)的包被量，以至于该药物制剂具有足够的酸抗性，以及该膜在胃中防止水穿透进入药物制剂。也需要测定加压包被层(b)在肠中溶解所需的时间，从而该加压包被层(b)能实质上抑制药物活性成分的释放，直到该药物制剂到达接近肠中理想的靶部位处。
从以上观点可以看出，通常要测定膜(c)的包被量，从而使该膜(c)在停留胃内约10小时防止水的穿入，这个时间被认为是一种药物制剂在胃中的最大停留时间，另外，当靶击上部大肠时，也要测定加压包被层(b)的包被量，从而使加压包被层(b)能够在肠中约3±1小时抑制药物活性成分的释放，这个时间被认为是一种药物制剂在通过小肠的一般运行时间。
可以适当地设计本发明的药物制剂，根据JPXII(参见实施例1)溶解实验(Puddle method；37℃，100rpm；900ml溶解液)进行溶解实验时，在第一液体中(pH1.2)，药物活性成分的释放酸抑制至少10小时，而在第二液体中(pH6.8)，药物活性成分的释放实际上抑制至少约2小时，此后，这种药物活性成分的释放迅速开始。在第二液体中要求开始释放药物活性成分(以后称为滞后时间“Lag-time”)的时间被调节成满足抵达肠道理想部位的时间。例如，当本发明药物制剂被设计成，其滞后时间分别为约2小时，约4小时，约7小时，因此得到一种药物制剂，其中药物活性成分的释放试图出现在回肠下部，升结肠和横结肠。假如本发明的药物制剂被设计成其滞后时间为大于约7小时，则能得到一种药物制剂。它的药物活性成分的释放出现在大肠的下部，如降结肠或乙状结肠。
本发明上述的核心(a)中所包含的药物活性成分没有特定的限制，只要是可以口服的成分便可。这些药物活性成分包括化疗剂，抗生素，呼吸兴奋剂，止咳剂，祛痰剂，抗恶性肿瘤剂，自主药(Automonic agent)，抗精神病药(psychotropicagants.)，局麻药，肌肉松驰剂，作用于消化器官的药剂，抗组胺剂，解毒剂，安眠药，镇静剂，抗癫痛药，退热药，止痛剂，抗感染剂，强心剂，抗心率不齐药，利尿剂，血管松驰剂，降脂药，营养药，补药，恢复药，用于肝病的抗凝血药，降血糖药，降血压药等等。
含在核心(a)中的药物活性成分的量，按该核心重量计可为约0.2～100％(重量比)，优选为0.5～50％(重量比)。
做为不依赖pH，水溶性的，用做加压包被层(b)的聚合物可以是任何一种通常用于本领域的可成膜的聚合物，这种聚合物可溶于水介质而不受该水介质pH值的影响。在本发明中，这种不依赖pH，水溶性聚合物可以单独使用，或者混合使用。如果需要，该不依赖pH水溶性聚合物可以与非水溶性，如乙基纤维素混合使用。
该不依赖pH水溶性聚合物的实例包括纤维素衍生物，如羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟基乙基纤维素或者甲基羟乙基纤维素；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；淀粉，如支链淀粉；天然高分子物质，如阿拉伯胶等。
在上述的实例中，优选为纤维素衍生物，例如羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，甲基纤维素，或者羟基乙基纤维素，以及支链淀粉。更优选的是羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素，最优选的是羟基丙基纤维素。
某些上述的不依赖pH，水溶性聚合物具有不同的聚合度。根据该物质的聚合度，该聚合物的粘度不同。本发明中，可以独立使用或者以至少两种具有不同粘度的聚合物混合形式来使用这种具有任何粘度，即聚合度的不依赖pH水溶性的聚合物。
例如，当使用一种羟基丙基纤维素做为不依赖pH，水溶性聚合物时，可以单独使用粘度各自为6～10cps和150～400cps的两种羟基丙基纤维素，该粘度在20℃，2％的水溶液中测得，或者这种物质混合使用。例如在20℃，2％的水溶液中测得的粘度为6～10cps的羟基丙基纤维素是HPC-L(商品名，Nippon SodaCo.，Ltd.生产)。在20℃，2％水溶液测得的粘度为150～400cps的羟基丙基纤维素的实例为HPC-M(商品名，Nippon SodaCo.，Ltd.生产)。具有上述粘度的羟基丙基纤维素可以适用于混合使用，其混合比为约9∶1至约1∶9(重量比)。
任何可成膜的聚合物，并可溶于pH不小于5的水介层中的，以及不溶于pH小于5的水介质中的聚合物做为用于膜(c)的肠溶性聚合物，它们都能用于本发明的药物制剂。这种聚合物的实例包括纤维素衍生物，聚乙烯衍生物，马来酸—乙烯基化合物共聚物，丙烯酸共聚物等等。
纤维素衍生物的具体实例包括羧甲基乙基纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯，甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸醋等等。聚乙烯衍生物的具体实例包括聚乙烯醇邻苯二甲酸酯，聚乙烯丁酸邻苯二甲酸酯，聚乙烯乙酰乙缩酰邻苯二甲酸酯(Polyvinylacetoacetal phthalate)等等。马来酸—乙烯基化合物共聚物的具体实例包括聚(乙酸乙烯酯，马兰酸酐)，聚(乙烯基丁基醚，马来酸酐)，聚(苯乙烯，马来酸单酯)及其类似物。丙烯酸共聚物的具体实例包括聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)，聚(苯乙烯，丙烯酸)，聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸，丙烯酸辛酯)，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)(例如Eudragit L和EudragitS，这是两种商品名，分别由Rhm Pharma，德国生产)等等。
在这些实例中，优选用做肠溶聚合物的为羧基甲基乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)等，特别优选的为羧基甲基乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，以及醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯。上述的肠溶聚合物可以单独或相互混合使用。
另外，在本发明药物制剂的上述核心(a)，加压包被层(b)以及膜(c)中，如果需要可以加入各种添加剂，如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂以及防聚集剂，这些都是本领域中常用的。
赋形剂的具体实例包括糖，如果糖，乳糖，甘露糖醇或葡萄糖，淀粉，磷酸钙，结晶纤维素，硫酸钙等等。粘合剂的具体实例包括聚乙烯醇，聚丙乙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮，葡萄糖，果糖，乳糖，麦芽糖，右旋糖，山梨醇，甘露糖醇，羟基乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚1，2-亚乙基二醇(polyethylene glycol)，阿拉伯胶，明胶，琼脂，淀粉等等。崩解剂的具体实例包括羧基甲基纤维素钙，羧基甲基淀粉钠，玉米淀粉，羟基丙基淀粉，部分前胶凝化淀粉(partial pregelatinized starch)，低位取代的羟基丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，钙交联羧基甲基纤维素等等。润滑剂和防聚集剂的具体实例为，如滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，胶态二氧化硅，硬脂酸，腊，脱氢油脂，聚1，2-亚乙基二醇，苯甲酸钠等等。
所述的滞后时间，即所要求的直到在肠内；或者在JPXII中所述的第二液体(pH6.8)中才开始释放药物活性成分的时间可以用改变如下所述的加压包被层(b)来加以控制。例如，增加(或减少)加压包被层(b)的量，可以延长(或缩短)滞后时间。当加压包被层(b)的包被量为几乎稳定时，假如具有较大(或较小)聚合度，即粘度的不依赖pH，水溶性聚合物用做加压包被层(b)，可以延长(或缩短)滞后时间。然而，当混合使用两种或多种具有不同粘度的不依赖pH的水溶性聚合物，其滞后时间也可以根据混合比进行变化。即，通过使用适当组合的加压包被层(b)的包被量，不依赖pH的水溶性聚合物的种类和粘度，混合比等等，可以适当地控制本发明药物制剂的滞后时间成为理想的时间长度。
本发明之药物制剂的剂型，优选为片剂。该制剂的大小不给予特定的限定，然而，其直径优选为4～16mm，更优选的是6～12mm。
其核心(a)的形状优选也为片形，该核心(a)的大小不加以特别限定，然而，其直径优选为3～15mm，更优选的是5～8mm。
本发明的药物制剂中，其加压包被层(b)的厚度可以选择而不受任何限制。通常加压包被层(b)的厚度为0.4～3mm，优选为0.5～1.5mm。对应于上述的厚度的该加压包被层(b)的包被量根据其核心(a)的大小而变化，通常按核心(a)的重量计，约为150～600％(重量比)，优选为200～400％(重量比)。
膜(c)的包被量根据采用的肠溶聚合物而变化，通常按核心(a)和加压包被层(b)的总重量计，约为5～50％(重量比)，优选为7～20％(重量比)。
按照通常的制备步骤可以制备核心(a)，如以下杂志中所述(Lemingtons Pharmaceutical Sciences，17，Mack Publish-ing Company，Published in 1985)。再如，制备片剂核心时，通过将药物活性成分本身成片能制成药片，或者，如果需要，与其它适当的添加剂混合，如赋形剂，粘合剂和润滑剂。如果需要，在成片加工以前根据一般的方法可以把上述的药物活性成分或混合物制成颗粒。
按本领域的常用方法进行加压包被，形成包裹在核心(a)上的加压包被层(b)，例如，加缩涛模法，加压包被法或干燥包裹法等等。例如单独用不依赖pH的水溶性聚合物，或者如果需要，用同其它适当的添加剂如赋形剂，粘合剂，润滑剂和流化剂混合，加压包被核心(a)能够制成加压包被层。如果需要，在加压包被工艺前按通常的方法，把上述的聚合物或混合物制成颗粒。然后，再在该核心上加上一层加压包被层。通过加压包被机(press-coating machine)或者常用的制片机即能适当地进行加压包被，其加工条件为压力200～1200kg/cm2，压缩率1～20mm/分钟。
用本领域使用的方法，如流化包裹法，全包裹法，或者转动和流化包裹法，例如使用流化包裹装置，全包裹装置，转鼓和流化包裹和造粒装置等等能够用膜(c)包被加压包被层(b)。一般用于本领域的水涂法和非水涂法也能用于上述的包裹。另外，常用的增塑剂，防聚集剂等也能适当地加入包裹液中。用上述的加压包裹方法可以选择性地用膜(c)包裹。
以下用实施例和实验例来描述和说明本发明。可以理解本发明不限制于这些实施例，在不偏离本发明的实质和范围内，可以对本发明进行各种改变和修改。
实施例1将盐酸硫氮酮(Diltiazem hydrochloride)(300克)和玉米淀粉(200g)一道混合。用溶于乙醇(90g)的聚乙烯吡咯烷酮(商品名Kollidon 30，BASF生产)(90g)的粘合溶液(180g)，按湿性造粒法将混合物造粒。干燥得到的颗粒并过筛，得到片用颗粒(585g)。将得到的部分制片用颗粒(530g)，柠檬酸钙(120g)，羧基甲基纤维素钙(商品名ECG-505，Gotoku ChemicalCo.，Ltd.生产)(40g)和硬脂酸镁(10g)混合。用旋转制片机(F-9型，Kikusui Seisakusho Ltd.生产)对混合物制片，得到一种扁平药片(带核心的片剂)，其直径为6mm，重量为70mg。
用加压包被机(18HUK-DC型，Kikusui Seisakusho Ltd.生产)，使用羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-L，在2％水溶液中20℃时测得的粘度为6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)和羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-M，在2％水溶液中20℃时测得的粘度为150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)的混合物加压包被得到的平片。其混合的重量比为9∶1，每片的包被量为200mg，制得一种直径为9mm重量为270mg的加压包被的药片。
然后，用流化包被装置(Model HCT-MINI HICOATER，FreundInd.Co.，Ltd.生产)，采用溶于80％(重量比)乙醇的醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，Shin-etsu Che-mical Co.，Ltd.生产)和柠檬酸三乙酯的8％(重量比)包裹液喷涂包裹得到的加压包被片，(其混合比为10∶1)，每片包被量为30mg，得到本发明的药物制剂。
关于由此得到的药物制剂，按照JPXII中的溶解实验的描述，用JPXII实验的第一液体(pH1.2)和第二液体(pH6.8)进行溶解实验(puddle method)。溶解实验中用900ml的溶解液，37℃，旋转速度为100rpm。
实验结果见图1。很清楚在第二液体中的盐酸硫氮酮作为药物活性成分的溶解图，其药物活性成分在全部时间内(至少12小时)没有释放，这意味着足够保持该药物制剂的酸抗性。在第二液体中，其药物活性成分在滞后时间约3小时后快速释放，为脉动(pulsatile)溶解图形。
实施例2使用加压包被机(Correct 18HUK-DC型，Kikusui Seisak-usho Ltd.生产)，用羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-L，在20℃，2％水溶液中测得的粘度为6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)和羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-M，在20℃，2％水溶液中测得的粘度为150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)的混合物加压包被由实施例1得到的含有盐酸硫氮酮的平片，(这两种纤维素的混合比为8∶2)，每片包被量为200mg，得一直径为9mm，重270mg的加压包被片。
然后，用溶于80w/w％乙醇的醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生产)和柠檬酸三乙酯的8％(重量比)包被液喷涂包裹得到的加压包被片，(其纤维素的混合比为10∶1)，每片包被量为30mg，使用的设备为流化包被装置(MODEL HCT-MINI HICOATER，Freund Ind.Co.，Ltd.生产)，得本发明之药物制剂。
对于由此得到的本发明药物制剂，以实施例1相同的条件用JPXII试验的第二液体进行溶解实验。在第二液体中，滞后时间约5小时后，药物活性成分快速释放。
实施例3使用加压包被机(Correct 18 HUK-DC型，Kikusui Seisa-kusho Ltd.生产)，用羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-L，在2％水溶液中测得的粘度为6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)和羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-M，在2％水溶液中测得的粘度为150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)的混合物加压包被由实施例1得到的含有盐酸硫氮酮的平片，(两种纤维素的混合比为6∶4)，每片的包被量为200mg，得一直径为9mm，重为270mg的加压包被片剂。
然后，用溶于80％(重量比)乙醇的醋酸羟基丙基甲苯纤维素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生产)和柠檬酸三乙酯(混合比为10∶1)的8％(重量比)包被液喷涂得到的加压包被片，采用设备为流化包被装置(MODELHCT-MINI HICOATER，Freund Ind.Co.，Ltd.生产)，包被量为每片30mg，制得本发明之药物制剂。
对于这种本发明的药物制剂，以实施例1相同的条件用JPXII试验中的第二液体进行溶解实验。在第二液体中，约8小时滞后时间后，其药物活性成分快速释放。
实施例4将5-氨基水扬酸(300g)和玉米淀粉(200g)一道混合。用溶于乙醇(90g)的聚乙烯吡咯烷酮(商品名Kollidon 30，BASF生产)(90g)，按湿法造粒法，对该混合物造粒。干燥得到的颗粒并过筛，得制片用的颗粒(585g)。将部分得到的制片用颗粒(530g)，柠檬酸钙(120g)，羧甲基纤维素(商品名ECG-505，Gotoku Chemical Co.，Ltd.生产)(40g)和硬脂酸镁(10g)混合。使用旋转制片机(F-9型，Kikusui Seisakusho Ltd生产)对该混合物制片，得一直径为6mm，重70mg的平片(带核的平片)。
用加压包被机(Correct 18 HUK-DC型，KikusuiSeisakusho Ltd.生产)，用羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-L，在20℃，2％水溶液中测得的粘度为6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)和羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-M，在20℃，2％水溶液中测得的粘度为150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)的混合物(混合比9∶1)加压包被得到的平片，其包被量为每片200mg，得一直径为9mm，重270mg的加压包被片。
然后，采用流化包被装置(MODEL HCT-MINI HICOATER，Freund Ind.Co.，Ltd.生产)，用溶于80％(重量比)乙醇中的醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，TheShin-etsu Chemical Co.，Ltd.生产)和柠檬酸三乙酯(混合比10∶1)的8％(重量比)包被液喷涂包裹得到的加压包被片，其包被量为每片30mg，制得本发明之药物制剂。
对于由此得到的药物制剂，按实施例1相同的条件，以JPXII实验的第二液体进行溶解实验。在第二液体中，约3小时的滞后时间后，其药用活性成分快速释放。
实施例5使用加压包被机(Correct 18HUK-DC型，Kikusui Seisa-kusho Ltd.生产)，用羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-L，在20℃，2％水溶液中测得的粘度为6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)和羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-M，在20℃，2％水溶液中测得的粘度为150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)和乳糖的混合物，(混合比为3∶2∶2)加压包被从实施例4得到的含有5-氨基水扬酸平片，包被量为每片200mg，制得一直径9mm，重270mg的加压包被片。
然后，采用流化包被装置(MODEL HCT-MINI HICOATER，Freund Ind.Co.，Ltd.生产)，用溶于80％(重量比)乙醇中的羧基甲基乙基纤维素(商品名CMEC，Freund Ind.Co.，Ltd.生产)和三醋精(混合比10∶1)的8％(重量比)包被液喷涂包裹由此得到的加压包被片，其包被量为每片30mg，制得本发明的药物制剂。
对于本发明的这种药物制剂，按实施例1相同的条件，以JPXII实验的第二液体进行溶解实验。在第二液体中，约5小时滞后时间后，其药物活性成分快速释放。
实施例6使用加压包被机(Correct 18HUK-DC型，Kikusui Seisa-kusho Ltd.生产)，用羟基丙基甲基纤维素(商品名Metolose60SH-400，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生产)，以每片200mg的包被量，加压包被由实施例4得到的含有5-氨基水扬酸的平片，得一直径9mm，重270mg的加压包被片。
然后，使用流化包被装置(MODEL HCT-MINI HICOATER，Freund Ind.Co.，Ltd.生产)，用溶于80％(重量比)乙醇的羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(商品名HPMCP，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生产)的8％(重量比)包被液来喷涂包裹得到的加压包被片，其包被量为每片30mg，得本发明之药物制剂。
对于由此得到的本发明药物制剂，按实施例1相同的条件，以JPXII实验的第二液体来进行溶解实验。在第二液体中，约4小时的滞后时间后，其药物活性成分快速释放。
实施例7使用加压包被机(Correct 18 HUK-DC型，Kikusui Seisa-kusho Ltd.生产)，用羟基丙基甲基纤维素(商品名Metolose60SH-400，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生产)，以每片200mg的包被量，加压包被由实施例4得到的含有5-氨基水扬酸的平片，得一直径9mm，重270mg的加压包被片。
然后，使用流化包被装置(MODEL HCT-MINI HICOATER，Freund Ind.Co.，Ltd.生产)，用溶于80％(重量比)乙醇的醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(商品名HPMCAS-M，The Shin-etsu Chemical Co.，Ltd.生产)和柠檬酸三乙酯(混合比10∶1)的8％(重量比)包被溶液喷涂包裹得到的加压包被片，得本发明之药物制剂。
关于如此得到的本发明药物制剂，按实施例1相同的条件，以JPXII实验的第二液体来进行溶解实验。在第二液体中，约4小时滞后时间后，其药物活性成分快速释放。
实验例1关于实施例1制得的药物制剂，在浸渍在JPXII实验的第一液体中一段时间后，以JPXII实验的第二液体进行溶解实验，(其它条件与实施例1相同)。实验结果如图2所示，A、B和C的溶解图分别代表用先分别浸在第一液体中0、8和16小时的药物制剂，用第二液体进行溶解实验的结果。从盐酸硫氮酮的溶解图中清楚可见，每一种药物制剂不依赖浸渍在第一液体的时间，并显示出其在第二液体中滞后时间为约3小时的几乎相同的溶解图。
上述的结果指出，当口服本发明之药物制剂，它不受在胃中滞留时间的长短的影响，最终释放药物活性成分仅仅在其到达小肠后约3小时才开始。
实验例2按实施例1相同的方法制得三种本发明的药物制剂，只是每片羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-L，在20℃，2％水溶液中测得的粘度为6～10cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)和羟基丙基纤维素粉(商品名HPC-M，在20℃，2％水溶液中测得的粘度为150～400cps，Nippon Soda Co.，Ltd.生产)的混合物(混合比为9∶1)的包被量分别变成200mg，160mg和140mg。对这些药物制剂，用JPXII实验中的第二液体进行其溶解实验(其它条件与实施例1相同)。其结果见图3。药物制剂A、B和C代表制得的药物制剂，其中每片加压包被层的量分别为200mg、160mg和140mg。全部药物制剂A，B和C显示独特的脉冲式溶解图。每种药物制剂的滞后时间分别约为3小时、2小时和1小时。即，这些药物制剂的加压包被层的量愈少，其滞后时间则愈短。
这一结果提示当口服这三种具有不同量的加压包被层的药物制剂，在肠道中在不同的部位可以各自开始释放药物活性成分。
除了使用实施例中采用的成分之外，也能用说明书中涉及的实施例中采用的其它成分，其结果基本相同。
权利要求
1.一种口服药物制剂包括(a)含有药物活性成分的核心；(b)加压包被层，它包括一种不依赖pH值的，水溶性聚合物，该层包裹在所述的核心上，以及(c)含有肠溶聚合物的膜，所述的膜包裹在加压包被层上。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述的加压包被层(b)能抑制药物活性成分的释放，直至该药物制剂到达接近肠道内的靶部位。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其中当进行溶解实验中时，按照日本药典XI的溶解实验之第一液体中，药物活性成分的释放实质上被抑制至少10小时，在该实验的第二液体中。该药物活性成分的释放实质上被抑制至少2小时。
4.如权利要求1或2所述的药物制剂，其中按核心(a)和加压包被层(b)的总重量计，膜(c)的包被量为重量的5～50％，而按核心(a)的重量计，加压包被层(b)的包被量为重量的150～600％。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述不依赖pH值的，水溶性聚合物是一种或多种选自羟基丙基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素和支链淀粉的物质。
6.如权利要求1所述的药物制剂，其中所述的不依赖pH值的，水溶性聚合物是两种羟基丙基纤维素的混合物，该纤维素的粘度在20℃，2％水溶液中测得分别为6～10cps和150～400cps，其混合重量比为9∶1到1∶9。
7.如权利要求1，5或6所述的药物制剂，其中所述的肠溶聚合物是羧基甲基乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯或者聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)。
全文摘要
一种口服药物制剂，它包括(a)含有药物活性成分的核心，(b)包括不依赖pH水溶性聚合物的加压包被层，这一层包裹核心，(c)含有肠溶聚合物的膜，这层膜包裹加压包被层。本发明制剂通过胃直到肠道内的靶部位才释放出药用有效成分，因此可将药物活性成分有效地转移到肠道的靶部位。
文档编号A61K9/58GK1116926SQ9510137
公开日1996年2月21日 申请日期1995年2月10日 优先权日1994年2月10日
发明者平川善行, 吉野广裕, 上村胜治, 福井荣司, 花森多见 申请人:田边制药株式会社