成型物及其制备方法

专利名称：成型物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及到含明苦味生理活性成分、又能掩盖或隐藏如口腔中遗留的苦味之类的不愉快感的一种成形物；这种成形物的制作方法和掩盖(改善)生理活性成分的苦味的一种方法。
用于药物制剂和药物中的活性成分，有很多口服时伴随着诸如酸味、苦味、辛辣味之类的不愉快感。为了减轻这些不愉快感，日本专利申请公开第56416/1990(JP-A-2-56416)号中提出了一种颗粒剂，它应用阿斯巴甜来掩盖解热镇痛剂扑热息痛或其它成分的苦味。该文献中还提到用乳糖和甘露醇作附加剂。
日本专利申请公开第295425/1992(JP-A-4-295425)号中提出了一种含有维生素C的硬颗粒，其中加入了阿斯巴甜之类的甜味剂和淀粉之类的粘合剂(胶)。该硬颗粒特征在于即使在维生素C含量很高时，它也能减轻或掩盖维生素C强烈的酸味。
与具有相对大体积的成形物如片剂或锭剂相反，这些颗粒剂易于吞服，从而很容易给药。因此，只要活性成分的苦味被暂时矫正，它们就可以服用起来无任何不愉快感或不安。然而，对体积相对较大的成形物，应用于口腔的特殊片剂，如咀嚼制剂、锭剂和其他制剂需要在口腔中长时间停留以使之逐渐溶解，随着片剂的溶解，片中活性成分的苦味一直存在。因此，这些片剂的味道就不能用阿斯巴甜来掩盖或改善。另外，阿斯巴甜本身具有特殊的混合味道，涩味和辛辣味及苦味，而上述颗粒剂很难掩盖或改善阿斯巴甜的这些味道。
日本专利申请公开第19475/1985(JP-A-60-19475)号又提出一种食品甜味剂组合物，它包括一种象阿斯巴甜一样的二肽甜味剂和维生素C，用以掩盖在摄取甜味剂后残留的特殊甜味。该文献记述在这一组合物中可以合用诸如果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖和麦芽糖之类的糖。然而，由此文献虽然可知维生素C的酸味可以改善阿斯巴甜的特殊甜味，却未提供掩盖生理活性成分金属盐(如维生素的碱土金属盐)特殊苦味的方法。
因此，本发明的目的之一就是提供一种即使象口腔用体积相对较大片剂时也能切实有效地掩盖生理活性成分金属盐苦味的成形物及这种成形物的生产方法。
本发明的另一个目的是提供一种组成简单，又能长时间掩盖生理活性成分金属盐苦味的成形物及其生产方法。
本发明还有一个目的是提供一种不但可以使生理活性成分金属的苦味降至最低，而且也可以使阿斯巴甜那种特殊的不愉快的味道降至最低的成形物及其生产方法。
此外，本发明进一步的目的是提供一种可长时间掩盖或改善生理活性成分金属盐苦味的方法。
为了完成上述内容，本发明的发明者进行了充分的调查研究，发现阿期巴甜和一种水溶性糖的选择性结合可以显著减轻生理活性成分金属盐的苦味。本发明就是基于这一发现完成的。
因此，本发明涉及一种成形物，这种成形物含有一种苦味生理活性成分金属盐、阿斯巴甜和一种水溶性糖。
生理活性成分金属盐可包括各种成分，如生理活性成分的碱金属盐、生理活性成分的碱土金属盐(如钙盐之类)。而生理活性分可以是维生素或其它成分。例如，生理活性成分金属盐可以是一种水溶性维生素的碱土金属盐(如抗坏血酸钙、泛酸钙等)。该成形物中还可以另外再加入一种象游离维生素一样的生理活性成分。
水溶性糖类(多糖)可以是糖类(例如精制糖、蔗糖、果糖木质糖(fructoligosaccharde)、帕拉糖(palatinose)、淀粉糖(如葡萄糖、麦芽糖、氢化麦芽糖、糖浆粉、淀粉浆、异构糖(果糖))、乳糖类(如乳糖、异构化乳糖(lactulose)、还原乳糖(lactitd等等)、蜜糖、糖醇(如D-山梨醇、D-甘露醇、麦芽糖醇(maltitol)和木糖醇等。当蔗糖甜度定义为1时，该水溶性糖的甜度应不小于0.2(大约0.2-2.5)，如典型的麦芽糖。
另外，该成形物应是一种象咀嚼制剂一样的压缩成形的制剂。各种组分(成分)的比例可以在一个很宽的范围内进行选择。例如，该成形物可含0.1-100份重量的阿斯巴甜、不少于10份重量(大约10-2000份重量)的水溶性糖和100份重量的生理活性成分金属盐。水溶性糖的重量可以是阿斯巴甜重量的大约20-1000倍。
例如，该成形物包括(1)维生素金属盐是一种水溶性维生素的碱土金属盐的成形物。它含有100份重量的维生素碱土金属盐、0.1-50份重量的阿斯巴甜及25-800份重量的甜度不小于0.2的糖。该成形物还包括，例如，(2)含有一种由维生素碱土金属盐及游离维生素组成的维生素成分、阿斯巴甜和水溶性糖的成形物。如(3)所含水溶性糖的甜度在1.2至2.0之间的成形物。它含10-1000份重量的游离维生素、1-10份重量的阿斯巴甜、25-2000份重量的水溶性糖和100份重量的维生素碱土金属盐。
当游离维生素呈酸性时，该成形物应将游离维生素和阿斯巴甜分成两组然后成形，以减少或避免二者直接接触。举例说明，它可以是这样一种成形物，其中酸性游离维生素和阿斯巴甜中至少有一种成分是混合于含有载体的颗粒中的；也可以是酸性游离维生素和阿斯巴甜分别含于不同颗粒中的成形物，以及其他类型的成形物。
将具苦味的生理活性成分金属盐、阿斯巴甜和一种水溶性糖的混合物模制成形即可生产出本发明中的成形物。另外，根据本发明中的矫味方法，加入阿斯巴甜和一种水溶性糖即可掩盖或改善生理活性物质金属盐的苦味。
需要说明的是，本说明书中将苦味、涩味、辛辣味等统称为“苦味”。
本发明中的成形物和矫味方法适用于包括药理活性成分在内的、带有苦味的各种生理活性成分金属盐，尤其是一般处方很难减轻或掩盖的苦味成分。
具苦味的生理活性成分金属盐包括可与金属成盐并带有苦味的各种生理活性成分。对于与金属成盐的生理活性成分没有特殊限制，这种成分的例子有维生素类(如抗坏血酸、泛酸、叶酸等)、苯磺嘧啶、叶绿酸铜、蔗糖硫酸酯、可溶性焦磷酸盐等等。较理想的生理活性成分包括维生素，尤其是象抗坏血酸和泛酸等水溶性维生素。
金属盐包括碱金属盐，如锂盐、钾盐和钠盐；碱土金属盐，如钙盐、镁盐、锶盐和钡盐；元素周期表中的3B族金属盐，如铝盐；元素周期表中第8族金属盐，如铁盐等等。其中的碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)有特殊的苦味。尤其是上述碱土金属盐中的钙盐，它具有极强烈的苦味(palates)。本发明在掩盖这类具有特殊苦味的成分上具有优势。
生理活性成分的金属盐可以是水溶性维生素的金属盐，如抗坏血酸(L-抗坏血酸、D-抗坏血酸等)的碱金属盐(如钾盐、钠盐等)或碱土金属盐(如钙盐、镁盐)、泛酸(L-泛酸、D-泛酸等)的碱金属盐(如钾盐、钠盐等)或碱土金属盐(钙盐、镁盐)、磷酸核黄素钠、双氯苯磺酸钠(diclofenal sodium)、苯磺嘧啶钠(glymidinesodium)、叶绿酸铜钠、对氨基水杨酸钙盐、硫酸镁、蔗糖硫酸酯铝盐、可溶性焦磷酸铁、碘坡酸钠、色甘酸钠、甲磺酸粘菌素钠、头孢唑啉钠、头孢羟唑钠、头孢噻吩钠、头孢哌酮钠、丙基戊酸钠、抗生素钠等等。这些具苦味的生理活性成分金属盐可以单用或合用。
较理想的生理活性成分金属盐包括维生素碱土金属盐中的水溶性维生素碱土金属盐，尤其是其钙盐。在这些维生素碱土金属盐中，维生素钙盐，如抗坏血酸钙、泛酸钙等除具有苦味外还有涩味和辛辣味，这些味感很难掩盖或消除。这些维生素金属盐可以单用或合用。
本发明中的成形物产品中的金属成分含量可以通过加入与生理活性成分金属盐相应的游离的生理活性成分来调节或控制，以避免金属成分的过度摄取或注入。举例说明，当应用一种维生素的碱土金属盐(如钙盐等)时，可以在碱土金属盐中加入相应的游离维生素，以调节碱土金属的含量。在这种情况下，终的成形物能切实有效地缓解游离维生素强烈的酸味。游离生理活性成分(如游离维生素)和生理活性成分金属盐(如维生素碱土金属盐)的相对比例应按照最终的应用需要、模制物的大小和其他因素进行选择。比如，相对于100分重量的生理活性成分金属盐，加大约10-1000份重量的生理活性成分，加25-700份重量的较理想，加50-500份重量的更理想。
生理活性成分金属盐可与其他任何具苦味活性成分(如生理活性成分、药理活性成分、原料药等)一同应用。对于这种额外的活性成分的种类无特殊限制。
其它的具有不愉快味感的生理或药理活性成分，有维生素类如烟酸、烟酰胺、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、L-泛酸、D-泛酸、硫胺、呋喃硫胺；这些维生素的盐(如氯化物、硝酸盐、硫酸盐等)及其类似物；镇痛药如安替比林、非那西丁、无水咖啡因等；解热镇痛药如水杨酸胆碱；镇痛祛痰药如N-环己基-N-甲基-(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)-胺盐酸盐、3-(N-甲哌啶烯基)-2，2-二噻吩甲烷柠檬酸盐、美沙芬氢溴酸盐、喘速宁盐酸盐等；镇静剂如苯巴比妥；解痉药如天仙子碱-N-溴丁烷、N-甲基东茛菪碱甲基硫酸盐、夫洛丙酮等；强心药如地高辛；抗组胺药如酒石酸异丁嗪，扑尔敏、盐酸环他啶等；治疗糖尿病药物如甲糖宁、苯磺丁唑、乙酰苯磺环乙脲、氯磺丙脲等等；治疗肝脏疾病的药物如溴化丙胺太林、助消化药如胰消化酶、胆汁成分、胃酸焦去氧胆酸等；降压药(抗高血压药)如肼酞嗪盐酸盐、利血平、多噻嗪等；激素类药物如地塞米松和倍他米松；抗生素如二苯乙烯二胺二青霉素-G、氨苄青霉素、头孢力新、盐酸四环素、盐强力霉素、氯霉素等等；磺胺类药物如新诺明、磺胺异噁唑等；其他活性成分包括心理疾病药物如双羟萘酸羟嗪、抗癫痫药如扑癫酮、眼张力抑制剂如异山梨醇、提供氨基酸的营养剂如盐酸赖氨酸、小肠功能紊乱治疗药如灭吐灵等等。
作为额外活性成分的生药包括芦苓、“engosaku”(延胡索)、rose fruct(大蓟)、“ougi”(黄芪根)、“ousei”(黄精)、远志根、guarana、“Kukoshi”(枸杞子)、地黄、“touki”(当归)、Chinesegutta percha、人参、苦杏甙、黄芩、黄柏皮、黄连根茎、Zedoary、cascara sagrada、“Kasukaariranoki”(苦香树)、Japanesevalerian(阔叶缬草)、“Karoukon”(栝楼)、桔梗、未成熟的桔子、杏仁或日本杏仁、“Kihada”(黄蘖)、“kuko”(Lycium Zhombifolium)、槐根、“ketsumeishi”(决明子)、morning glory seed、龙胆、日本老鹳草、莎草根茎、厚朴皮、东方粪石(bezoar bovis)、牛膝根、“go shuyu”(吴茱萸)、Shisandra fruit、Colombo、CondurangoBark、紫胡根、“Sanshishi”(子)、Saffron、“Sanzukon”(越南槐根)、地黄根、紫草根、Peony root、“shajin”(日本三叶沙参)、车前草或车前子、麝香、black cohsh root或升麻根茎、绿柑桔皮、Japanese sweetflag、“senkyuu”(蛇床根茎)、“senkotsu”(萍蓬草根茎)、矢车菊、“senburi”(日本獐牙菜)、“senbou”(仙茅根茎)、蟾蜍毒或蟾蜍饼、番鸿叶、茅苍术根茎、桑树皮、“daiou”(大黄)、“chikusetsuninnjin”(Panaeis japonici rhizoma)、知母、Chiretta、早生温州蜜柑皮、干燥的苦桔子皮、“tounin”(桃仁)、ipecac或ipecacuanha、日本苦木(苦树)、“byakushaku”(芍药根)、苍术根茎、belladonna root、American Worm Seed oil、bitter cardamon(cardamom)、熊胆、“yomogi”(魁蒿)、“nigayomogi”(苦艾)、bitter tincture、“jishuyu”、hop、“homika”(nuxvomia)、“boui”(青藤茎及根茎)、麻黄、akebia stem、风毛菊根(闭鞘姜根)、“ryuutan”(本氏龙胆根)、“rindou”(本氏龙胆)、SaintIgnatius beans、“rengyou”(连翘果)、欧茛菪提取物等等。
具有苦味的活性成分的实例有(1)巴比妥酸类化合物，如二烯丙巴比妥、环巴比妥、巴比妥、苯巴比妥和扑癫酮；(2)吡唑啉酮类化合物，如氨基比林、安替比林和Sulpyrine；(3)吡拉比妥类化合物如吡拉比妥；(4)吩噻嗪类化合物，如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪；(5)氨基苯甲酸铵酯类，如盐酸地卡因和盐酸普鲁卡因；(6)二甲苯胺类化合物如盐酸利多卡因；(7)狄布卡因类化合物如盐酸狄布卡因；(8)麦酚生类化合物如麦酚生；(9)阿托品类化合物如硫酸阿托品；(10)罂粟碱类化合物如盐酸罂粟碱；(11)氯苯那敏类化合物如马来酸氯苯那敏；(12)苯海拉明类化合物如盐酸苯海拉明和晕海宁；(13)黄嘌呤类化合物如氨茶碱、咖啡因、茶碱、羟丙茶碱、羟乙茶碱(oxyethyltheophylline)、咖啡因和苯甲酸钠、利尿素钙及其他；(14)洋地黄甙类化合物如洋地黄甙、洋地黄毒甙、地高辛；(15)缓脉灵类化合物如缓脉灵；(16)肼苯哒嗪类化合物如盐酸肼苯哒嗪；(17)芦丁类化合物如芦丁；(18)苯肾上腺素类化合物如盐酸苯肾上腺素；(19)双吗啉胺类化合物双吗啉胺；(20)麻黄碱类化合物如dl-盐酸甲基麻黄碱；(21)那可汀类化合物如盐酸那可汀；(22)胆酸类化合物如乌索脱氧胆酸、脱氢胆酸等；(23)硫氧嘧啶类化合物如甲基硫氧嘧啶和丙基硫氧嘧啶；(24)烟酸类化合物如烟酸和烟酰胺；(25)磺胺类化合物如磺胺苯吡唑、磺胺甲噻二唑磺胺甲基异噁唑、磺胺异噁唑、磺胺甲氧嗪或磺胺甲氧嘧啶(sulfamethoxypyrimidine)等；(26)奎宁类如盐酸奎宁、硫酸奎宁、乙酸奎宁，(27)其它药理活性化合物如溴戊酰脲(bromvalerylurea)、水合氯醛、扑热息痛、盐酸阿米替林、氨基苯甲酸乙酯、G-毒毛旋花子甙、硫酸奎尼丁、乙酰唑胺、螺内酯、氢化噻嗪(hydrothiazide)、硫酸胍乙啶、盐酸萘甲唑啉、盐酸异丙肾上腺素、盐酸小蘖碱、地塞米松、盐酸吡哆醇、氨苄青霉素、硫酸卡那霉素、红霉素、乙酰螺旋霉素、螺旋霉素、氯霉素、四环素、乙硫异烟胺、盐酸吐根碱、磷酸氯喹、山道年、枸橼酸乙胺嗪、盐酸可卡因、dl-薄荷醇、l-薄荷醇等等。
本发明的特色在于联合应用了阿斯巴甜和一种水溶性糖(多糖)来改善或掩盖生理活性成分的金属盐的苦味。水溶性糖可以是蔗糖类，如精制糖、蔗糖、果糖木质糖、帕拉糖等；淀粉糖类，如葡萄糖、麦芽糖、氢化麦芽糖、糖浆粉、淀粉浆、异构糖(果糖)等；乳糖类，如乳糖、异构乳糖(lactulose)、还原乳糖(lactitol)等；蜜糖类；糖醇类，如D-山梨醇、D-甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇等。这些水溶性糖可单用或合用。
用于本发明中较为理想的水溶性糖品种包括蔗糖类如蔗糖；淀粉糖类，如葡萄糖、麦芽糖、氢化麦芽糖、果糖等；乳糖；糖醇类，如D-山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇等。其中麦芽糖、氢化麦芽糖、乳糖、D-山梨醇和麦芽糖醇，特别是氢化麦芽糖应用效果较好。这种氢化麦芽糖包括氢化麦芽糖淀粉浆和氢化麦芽糖淀粉浆粉。较理想的糖应具有水溶性糖的甜度，当蔗糖甜度定义为1时，它不小于0.2(约0.2-2.5)、在0.2-2.0间较好，在0.3-1.7间更好。
另外，用低热量的糖，如麦芽糖、氢化麦芽糖、D-山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇等与阿斯巴甜合用提供了一种比用蔗糖等作矫味剂的组成热量低的模制物。这种模制物适合于限制热量摄取的人或受试者。
本发明的模制物中每种成分的比例都可在很宽范围内进行选择，以矫正模制物的味感。例如，当生理活性成分金属盐为100分重量时，阿斯巴甜大约为0.1-100份重量，其中0.5-100份重量较理想，1-10份重量时最理想。当生理活性成分金属盐为100份重量时，水溶性糖的相对量不少10份重(例如，约10-2000份重)，约在25-2000份之间较为理想，约在50-5000份重量时更理想。举例说明，当模制物中的生理活性成分为一种水溶性维生素时，它应含阿斯巴甜约0.1-50份重量，约在0.1-10份重时好些，约0.2-5份重时更好；应含甜度不小于0.2(0.2-2.5)的水溶性糖25-800份重，50-500份重时较好，25-300份重时更好；还含100份重的水溶性维生素碱土金属盐(如钙盐)。本发明更适用于对于这种所含生理活性成分为水溶性维生素的模制物。
为了缓冲或降低生理活性成分金属盐的苦味和阿斯巴甜特殊的不愉快味道，有必要对阿斯巴甜与水溶性糖的相对比例进行调节或控制，以冲淡或减轻这种苦味和不愉快味感。水溶性糖与阿斯巴甜的相对比例可在不牺牲其对成分苦味掩盖能力(矫味性能)的情况下进行选择，实际上不应少于阿斯巴甜的用量。例如，对于1份重量的阿斯巴甜，水溶性糖可以用1-2000份重量，其中10-1500份重时较理想，20-1000份重时更理想，50-500份时最理想。
如果需要，本发明的成形物还可含除苦味生理活性成分之外的其它生理活性成分。这种额外码的生理活性成分包括其他药理活性成分；中药提取物；抗酸剂和粘膜保护剂，如氢氧化镁、氢氧化铝、硫酸铝、硅铝酸镁〔如，“Neusilin”(商品名)〕、硅酸铝镁、一种合成的氢化滑块石(hydrotalcite)〔如“Alcamac”(商品名)〕，氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物〔如“Kumulite”〔(商品名)〕和sucralfate；矿物质；氨基酸等等。
本发的成形物除含有阿斯巴甜、水溶性糖和生理活性成分金属盐外，还可另含一种载体和/或各种其它附加剂。作为载体的可以是对生理活性成分金属盐苦味的矫正不起反作用的各种成分。例如，这种载体包括赋形剂，如玉米淀粉、滑石粉、结晶纤维素〔如Aricel(商品名)等〕、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等；粘合剂，如淀粉、糊化淀粉(a-淀粉)、明胶、阿拉伯胶粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡如烷酮、普鲁兰、糊精等；崩解剂如羧甲基纤维素〔钙如“ECG 505”(商品名)〕，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠〔如“Acdisol”(商品名)〕等等。附加剂则包括表面活性剂、如阴离子表面活性剂烷基硫酸钠、非离子表面活性剂聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物等；着色剂(色素)；吸收剂；防腐剂；润湿剂；抗静电剂；延缓崩解剂及其它。水溶性糖如乳糖、蔗糖、甘露醇等也可用作赋形剂。至少赋形剂和粘合剂可作用该成形物的载体，而且很多情况下还要使用崩解剂。
根据本发明，可以将生理活性成分金属盐的苦味掩盖较长时间。因此本发明能有效地用于各种较大的成形物，特别是需要在口腔中长时间停留并逐渐溶解的成形物。这些成形物包括特制小食品(桌头食品)如糖果、以及片剂、锭剂和舌下片等口腔用制剂。典型的成形物包括模压产品(例如药物制剂)如片剂、锭剂和咀嚼制剂，特别是能在口腔中停留较长时间并逐渐溶解的咀嚼制剂。根据本发明的矫味方法，只要使用少量的矫味剂就能充分、有效地掩盖模压产品(如片剂和咀嚼制剂)的苦味，从而避免制成体积庞大的成形物。
本发明的成形物的制备是根据成形物产品的种类，按照适当的方法将有苦味的生理活性成分金属盐、阿斯巴甜和水渗性糖的混合物压制成形。含生理活性成分金属盐成形物的苦味能通过其中阿斯巴甜和水溶性糖的共同作用来掩盖和改善。
模制成形技术包括使成形物所含每一成分在其中溶解或分散均匀的各种技术。例如，对于精致而美味的食品，可采用热熔法来制得，亦即将成分中的阿斯巴甜、水溶性糖和生理活性成分金属盐的熔融混合物在模具中制成形而得；而对于模压制剂如口腔用片剂，可根据片剂生产技术将各组分的混合物模压成形而得。如果需制备的成形物是模具压制制剂，可将生理活性成分金属盐、阿斯巴甜和水溶性糖混合，如果需要，还可加入辅料或载体，混匀制粒，然后将所制颗粒(如颗粒粉末)模压成型。制粒可按传统的制粒技术进行，如各组分直接混合的干法制粒或使用溶媒的湿法制粒(例如有机溶媒，如乙醇，特别是使用安全的溶媒，如水。)特别指出的是在制粒是一般要用到辅料或载体。制料过程可通过湿法选粒机和干法造粒机完成。湿法造粒机如滚筒造粒机、搅拌造粒机、悬浮造粒机、喷雾造粒机、离心滚动造粒机、滚动悬浮造粒机等；干法造粒机如使用粘合剂的挤压造粒机。
有时由于酸性成分的存在能分解阿斯巴甜，使其稳定性降低。举例说明，当维生素组分由具有酸性的游离型维生素(如抗坏血酸、泛酸等)及其金属盐(例如碱土金属盐如钙盐等)组成时，具有酸性的游离维生素同阿斯巴甜的共存，将降低阿斯巴甜的稳定性；反之，当与维生素金属盐共存时，阿斯巴甜的稳定性不受影响。因此，为了加强或提高阿斯巴甜的稳定性，模制物最好(1)不含酸性成分，如游离维生素，或(2)当成形物中含有酸性成分时，将酸性成分如游离维生素和阿斯巴甜分置不同颗粒中(即制成不同颗粒)，以减少或避免两组分间的相互接触，甚至达到隔离两组分的目的。
在第(2)种情况下，应将具有酸性的游离维生素和阿斯巴甜两种组分中的至少一种配合辅料或载体制成颗粒(如颗粒、颗粒粉末)，以减少或避免两组分的相互接触。这种情况下，未制成颗粒的组分就可以和另一种已同辅料或载体制成颗粒的组分相混合。更好的方法是将阿斯巴甜和酸性成分分别制成不同的颗粒。也就是说，成形物的制备最好是将酸性成分如游离维生素(酸性成分组)和含阿斯巴甜的其它组(阿斯巴甜组)分别制成颗粒，然后将这两种颗粒混合压制成形而得。
在制备不同颗粒的过程中，对于含酸性组分的颗粒是将酸性成份、需加的活性成分以及至少包括粘合剂和赋形剂在内的辅料的混合物，按传统的方式制粒。而含阿斯巴甜的颗粒制法相同，只是将酸性成分替换为阿斯巴甜。
为了进一步避免酸性成分和阿斯巴甜的相互接触，模制物可以制成含酸性成分组层和阿斯巴甜组层的多层模压片(如双层片、三层片等)，或制成包衣片即片心含酸性成分和阿斯巴甜二组中的一种组分，再用另一种组分包制而成。
根据生理活性成分金属盐的种类和用途，其含量一般占成形物总重的0.001-70％，较适宜的范围在0.01-60％，更佳范围为0.1-50％。
本发明中的成形物可采用包衣，其衣膜组成应不干扰对生理活性成分金属盐苦味的矫正作用。对于衣膜的组成，可采用以糖为主要成分的糖衣膜或以纤维素类为主要成分的薄膜衣。
作为包衣材料的物质包括糖类(如颗粒糖和甘露醇)、阿拉伯胶、滑石粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丁二酸醋酸羟甲基纤维素、丙烯酸共聚物、羧甲基乙基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯、虫胶、蜡等。这些组分可单用或合用。包衣材料中还常含有传统的衣膜辅助剂如糖(如乳糖、甘露醇等)、聚乙二醇、吐温类(如吐温-80等)及着色剂，如氧化钛、氧化铁等。
包衣材料的用量根据需制备的成形种类及其它因素而定。例如，对模具压制固体制剂如片剂，其包衣材料的用量约占总片重的0.1-30％。
综上，本发明中的成形物中联合应用了阿斯巴甜和水溶性糖，它能切实有效地降低或消除活性成分金属盐在口腔中的不愉快味感，如苦味，即使是象口腔用片一样较大形的成形物中也是一样，从而使终产品质量大大提高。另外，尽管这种成形物组成简单，但能长时间掩盖生理活性成分金属盐的苦味。还有，该模制物除对生理活性成分金属盐的苦味有抑制外，就连阿斯巴甜那特殊的不受欢迎的味感也能被减弱或消除。
根据本发明的方法，上述可以减轻苦味的模制物可以按照简便易行的方法即将阿斯巴甜、水溶性糖和生理活性成分金属盐类的混合物模制成形而得。另外，根据本发明的矫味方法，在生理活性成分金属盐中添加阿斯巴甜及水溶性糖，能长时间有效地降低或消除金属盐的苦味。
下列实例主要是用于进一步阐述本发明，但不能被认为是定义本发明的范围。
实例1根据下面的处方1制备平面片。处方1由成份(1)到成份(8)组成。所用粘合剂是淀粉浆，将1份(38.2g)玉米淀粉(6)加至318ml纯化水中，加热溶解即得。另一方面，在流化制粒机(日本Pownex公司生产、FD-5S)中装入抗坏血酸(1)到阿斯巴甜(5)及剩余的玉米淀粉(6)这6种成分。用顶部喷雾法，控制供应热空气温度为70℃，喷入粘合剂溶液，生产温度控制在30℃，制得颗粒。
将制得的颗粒粉碎，所用粉碎机(Power Mill.P3S，日本Showakagakukikai Kousakusho有限公司生产)内配一个Ф1.5mm的筛板，粉碎过筛后的粉粒与硬脂酸镁(7)和泛酸钙在翻滚式混合机(Tumbler Mixer，TM-15，日本Showa kagakakikaiKousakkusho有限公司生产)中混合1分钟，最后将混合的粉粒于压片机(Correct 12HUK，日本Kikusui Seisakasho生产)上用Ф15mm的冲头在2.0吨/冲头的压力下压制成平面片，片重1.150mg，片厚5.0mm。
〔处方1〕(1)抗坏血酸 1400.0g(Takeda CHemical Industries.Ltd)(2)抗坏血酸钙 726.0g(Takeda CHemical Industries.Ltd)(3)核黄素 2.0g(Tokyo Tanabe Co.Ltd.)(4)氢化麦芽糖淀粉浆粉末 2089.6g(Towa kasei Co.Ltd.)(5)阿斯巴甜 23.0g(Ajinomoto Corporation)(6)玉米淀粉 297.2g(Nippon Shokuhin Co.，Ltd)(7)泛酸钙 32.2g(Fuji.Yakahin Co.，Ltd.)(8)硬脂酸镁 30.3g(Sakai Kagaku Co.，Ltd.)总计 4600.0g实例2平面片制备方法同实例1，但用乳糖(Meggle Co.Ltd.生产)替代实例1处方中的氢化麦芽糖淀粉浆粉末。
实例3平面片制备方法同实例1，但用蔗糖(Osaka Seito Co.Ltd.Japan生产)替代实例1处方中的氢化麦芽糖淀粉浆粉末。
实例4平面片制备方法同实例1，但用木糖醇(Towa Kasei Co.Ltd.Japan)替代实例1处方中的氢化麦芽糖淀粉浆粉末。
实例5平面片制备方法同实例1，但将氢化麦芽糖淀粉浆粉末用量由2089.6g减至1489.6g。
实例6平面片制备方法同实例1，但将23g的阿斯巴甜减至5g，再补加18g的玉米淀粉。
对照实例1平面片制备方法同实例1，除用甘草酸二钾盐(MaruzenKasei Co.Ltd.，Japan)替代阿斯巴甜外，其他成份与实例1处方相同。
对照实例2平面片制备方法同实例1，除用卡哈苡苷(Dainippon InkCorporation，Japan)替代阿斯巴甜外，其他成分与实例1处方相同。
对照实例3平面片制备方法同实例1，除用Rebandioside A(DainipponInk Corpioration，Japan)替代阿斯巴甜外，其他成分与实例1处方相同。
对照实例4平面片制备方法同实例1，除用Thaumatin(San-eigin F、F、I Co.Ltd.)替代阿斯巴甜外，其他成分与实例1处方相同。
实例7分两组制备粉粒，一组为抗坏血酸粉粒，另一组为钙盐组粉粒，其中含有抗坏血酸钙和泛酸钙粉粒按处方2组成用与实例1中相同的方法制备。阿斯巴甜只加在钙盐组，而不加入抗坏血酸组中，两组分别制成颗粒后，混合，按与实例1相似的方法压制成平面片。该平面片中阿斯巴甜和抗坏血酸分别位于不同的组里。
〔处方2〕抗坏血酸组 钙盐组(1)抗坏血酸 1400.0g -(2)抗坏血酸钙 - 726.0g(3)核黄素 1.0g1.0g(4)氢化麦芽糖 734.3g 1355.3g淀粉浆粉(5)阿斯巴甜 - 23.0g(6)玉米淀粉 148.6g 148.6g(7)泛酸钙 - 30.0g(8)硬脂酸镁 16.1g 16.1g总计 2300.0g 2300.0g上述实例7和实例1制得片剂中阿斯巴甜的稳定性用下面的方法进行评价。从实例7和实例1制得片剂中各取100片，分别置于聚乙烯瓶中、密封，于温度40℃、相对湿度75％条件下放置4周，然后用高效液相法对阿斯巴甜的含量进行检测。以阿斯巴甜的原始含量为100％计，结果实例1和实例7制得片剂中阿斯巴甜的含量分别为90.7％和97.7％。结果表明，根据实例7，将组分分在不同组中制成的模制物，其中阿斯巴甜稳定性较高。
实例8用处方3中的成分(1)至成分(7)制成平面片，亦即将40g的丁酸核黄素(3)溶于296ml 99％乙醇中，并将制得的溶液分散于1180ml纯化水中，制成丁酸核黄素结晶的分散液。另外，将1份(154g)玉米淀粉(6)置于2400ml纯化水中，加热溶解后作为粘合剂。
将抗坏血酸(1)、抗坏血酸钙(2)、氢化麦芽糖淀粉浆粉(4)、阿斯巴甜(5)和剩余的玉米淀粉(6)这5种成分装入流化制粒机(日本Powrex公司，FD-2S)，控制流动空气温度(进气温度)为70℃，生产温度在35℃，用顶部喷雾法先后喷入上述分散液及粘合剂，制得有色颗粒。
将制得的颗粒粉碎，粉碎机(Power Mill P-3S日本Showa Kagakukikai Kousakusho有限公司)内配有一个Ф1.5mm的筛板。粉碎后所得粉粒与硬脂酸镁(7)在翻滚式混合机(Tumbler Mixer，TM-15、日本Showa Kagakukikai Kousakuso有限公司)混合1分钟，最后的混合粉粒在压片机(Correct12HUK，日本Kikusui Seisakusho)上用Ф15mm的冲头及2.0吨/冲头的压力下压制成平面片，片重1150mg，片厚5.0mm。
〔处方3〕(1)抗坏血酸5600.0g(Takeda Chemical Industries，Ltd.)(2)抗坏血酸钙2904.0g(Takeda CHemical Industries，Ltd.)(3)丁酸核黄素40.0g(Tokyo Tanabe Co.，Ltd.)(4)氢化麦芽糖淀粉浆 8438.4g(Towa Kasei Co.，Ltd.)(5)阿斯巴甜 92.0g(Ajinomoto Corporation)(6)玉米淀粉 1196.8g(Nippon Shokuhin Co.，Ltd.)(7)硬酯酸镁 128.8g(Sakai Kaagaku Co.，Ltd.)(Sakai Kagaku Co.Ltd)总计 18400.0g实例9用处方(3)中成分(1)到成分(7)制备得到平面片。将一份(154g)玉米淀粉(6)分散于2400ml纯水中，加热溶解，制成粘合剂。另外，把抗坏血酸(1)至阿斯巴甜(5)和剩余玉米淀粉(6)这6种成分装入流化制粒机(Powrex公司生产，FD-2S)中，用顶部喷雾法，设定流动空气温度为70℃，生产温度为35℃，喷入粘合剂溶液，制成颗粒。
将这制得的颗粒粉碎，粉碎机(Powermill P-3S.日本Showa Kagakukikai Kousakusho有限公司生产)内配有一个Ф1.5mm的筛板，粉碎后的粉粒与硬酯酸镁在翻滚式混合机(日本Suehiro Kakoki Seisakusho有限公司生产；TM-20)内混合1分钟。混匀的粉粒用压片剂(日本Kikusui Seisakusho生产，Correct12HUKФ1.5mm冲头，压力2.0吨/冲头)压制成平面片，片重为1150mg，片厚5.0mm。
实例评价由4名男性受试者(评定者)对上述各实例和对照实例所制得片剂的矫味效果进行感官评价。所得结果见表1。矫味效果评估标准如下极好非常好的味感好好味感一般不愉快味感，如苦味不好显著的不愉快味感，如苦味表1感官评价实例1极好实例2极好实例3极好实例4极好实例5好实例6好实例7极好实例8极好实例9极好对照实例1不好对照实例2一般对照实例3一般对照实例4不好从表1可以看出，在用其他甜味剂替代阿斯巴甜或单用阿斯巴甜矫味的对照实例中，其苦味不能有效地降低或掩盖。与之相反，按合用阿斯巴甜和水溶性糖的实例制得的片剂，其苦味可切实有效地被降低或掩盖，从而使片剂有很好的味感(美味可口)。
权利要求
1.一种成形物，它含有一种具苦味的生理活性成分金属盐、阿斯巴甜和一种水溶性糖。
2.权利要求1中的成形物，它所含的生理活性成分金属盐是一种生理活性成分的碱金属盐。
3.权利要求1中的成形物，它所含的生理活性成分金属盐是一种生理活性成分的碱土金属盐
4.权利要求1中的成形物，它所含的生理活性成分为一种维生素。
5.权利要求1中的成形物，它所含的生理活性成分金属盐是一种水溶性维生素的碱土金属盐。
6.权利要求3中的成形物，它所含的碱土金属盐是一种钙盐。
7.权利要求3中的成形物，它所含的生理活性成分金属盐是抗坏血酸钙或泛酸钙。
8.权利要求1中的成形物，其中另含一种游离的生理活性成分。
9.权利要求8中的成形物，所含的游离生理活性成分为一种游离维生素。
10.权利要求1中的成形物，它所含的水溶性糖是指至少一种下述的糖精制糖、蔗糖、果糖木质糖、帕拉糖、葡萄糖、麦芽糖、氢化麦芽糖、糖浆粉、淀粉浆、异构糖或果糖、乳糖、异构乳糖或Lactulose、还原乳糖或lactitol、蜜糖、D-山梨醇、D-甘露醇、麦芽糖醇和木糖醇。
11.权利要求1中的成形物，当蔗糖甜度定义为1时，它所含的水溶性糖的甜度不小于0.2。
12.权利要求1中的成形物，它所含的水溶性糖是一种氢化麦芽糖。
13.权利要求1的成形物，该成形物为一种模压制剂。
14.权利要求13中的成形物，该模压制剂为一种咀嚼制剂。
15.权利要求1中的成形物，它含有0.1-100份重量的阿斯巴甜、不少于10份重量的水溶性糖和100份重的生理活性成分金属盐。
16.权利要求1中的成形物，它所含的水溶性糖的重量阿斯巴甜的20-1000倍。
17.权利要求4中的成形物，它所含的维生素金属盐是一种水溶性维生素的碱土金属盐，该成形物含100份重量的水溶性维生素碱土金属盐，0.1-50份重量的阿斯巴甜和25-800份重量的糖，当蔗糖甜度定义为1时，该糖的甜度不小于0.2。
18.权利要求1中的成形物，它含有一种维生素类成分，该维生素成分由其碱土金属盐和一种游离维生素、阿斯巴甜和水溶性糖。
19.权利要求18中的成形物，当蔗糖甜度定义为1时，该成形物中的水溶性糖的甜度是0.2-2。该成形物含10-1000份重量的游离维生素、1-10份重量的阿斯巴甜、25-2000份重量的水溶性糖和100份重量的维生素碱土金属盐。
20.权利要求18中的成形物，它包含一个游离维生素和另一个阿斯巴甜组，再模制成形，以避免两种成分的接触。其中所含的游离维生素是酸性的。
21.权利要求20中的成形物，该成形物中酸性游离维生素和阿斯巴甜中至少有一个成分是与载体一同制成颗粒。
22.权利要求20中的成形物，其中的酸性维生素和阿斯巴甜分别制成不同颗粒。
23.制备一种成形物的方法，该成形物中含一种具苦味的生理活性成分金属盐、阿斯巴甜和一种水溶性糖。
24.掩盖生理活性成分金属盐苦味的方法，是向生理活性成分金属盐中加入阿斯巴甜和一种水溶性糖。
全文摘要
生理活性成分金属盐类的苦味可通过向其中联合加入阿斯巴甜和水溶性糖如氢化麦芽糖来减轻。这种生理活性成分金属盐包括维生素类的碱土金属盐如抗坏血酸钙和泛酸钙。各组份的相对比例为100份重量的生理活性成分金属盐，0.1-100份重量的阿斯巴甜和不少于10份重量的水溶性糖。为了进一步掩盖阿斯巴甜特殊的不愉快味道，水溶性糖的用量可以达到阿斯巴甜重量的20甚至1000倍。
文档编号A61K47/16GK1127141SQ9511766
公开日1996年7月24日 申请日期1995年10月26日 优先权日1994年10月27日
发明者井本聪一郎, 吉冈捻, 矶部光孝 申请人:武田药品工业株式会社