专利名称：新的o-芳甲基-n-(硫代)酰基羟胺，其制法和含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的O-芳甲基-N-(硫代)酰基羟胺，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
申请人业已发现了新的O-芳甲基-N-(硫代)酰基羟胺，它们是褪黑激素受体有效力的配位体。
除了它们在治疗24小时节律失调(J.Neurosurg.，1985，63，pp 321-341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，pp222-226)方面的有益效果外，作用于褪黑激素体系的化合物对于中枢神经系统有极好的药理学性能，特别是抗焦虑和抑制神经的性能(Neuropharmacocogy of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp264-272)和止痛性能(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp222-223)，以及用于治疗帕金森病(J.Neurousurg.，1985，63，pp321-341)和早老性痴呆(Brain Research，1990，528，pp 170-174)。这些化合物同样显示了某些抗癌活性(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，page 164-165)，抑制排卵活性(Science 1987，227，pp714-720)和抗糖尿病活性(Clinical Endocrinology，1986，24，pp359-364)。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物，它们的对映体及非对映体 其中X是氧或硫原子，R1是氢原子或选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基和芳烷基的基团；R2是R21基团，它是氢原子或选自下述的基团未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基或环烷基烷基；或是R22基团，它选自烷基氨基，其中的烷基可以是未取代的或取代的，环烷氨基或环烷基烷基氨基，其中的环烷基或环烷基烷基可以是未取代的或取代的，Ar是选自下述的未取代的或取代的基团萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，Ar部分或全部氢化是可能的。
在式(I)中术语“烷基”，“烷氧基”一词是指直链或支链的含1-6个碳原子的基团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含2-6个碳原子的基团，涉及术语“环烷基”一词是指含3-8个碳原子的基团。
涉及烷基，环烷基，链烯基，炔基，和环烷基烷基的“取代的”一词是指取代基可以是一个或多个卤素，烷基和烷氧基，涉及Ar基的“取代的”一词是指Ar可被一个或多个相同或不同的选自卤素，羟基，Ra，-CH2-Ra，-O-Ra，-CO-Ra，和-O-CO-Ra基团取代(Ra选自烷基，取代的烷基，链烯基，炔基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，取代的环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基和取代的芳基烷基)，涉及芳基和芳基烷基的“取代的”一词是指取代基是一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基，羟基，和被一个或多个卤素取代的烷基。
特别是本发明特别涉及式(I)化合物，其中Ar可被下式之一的基团单取代或二取代 R的定义同于式(I)。
特别是本发明涉及式(I)化合物，其中Ar可被下式之一的基团单取代或二取代 R的定义同于式(I)。
例如，本发明涉及下述化合物O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺，O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺，O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙基羰基羟胺，O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺，O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺，O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙基羰基羟胺，O-〔(萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法为将式(II)化合物Ar-CH2-O-NH-R1(II)其中Ar和R1同于式(I)中的定义，和式(III)化合物反应 其中R21和X同于式(I)中的定义，Hal是卤原子，或和相应的酸酐或甲酸反应，以便得到式(I′)化合物， 其中Ar，X，R1和R21的定义同上，或和式(III′)化合物反应X＝C＝N-R22(III′)其中X和R22同于式(I)中的定义，以便得到式(I″)化合物， 其中Ar，R1，R22和X的定义同上，(I′)和式(I″)化合物形成一系列式(I)化合物，适当时将这些(I)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体。
本发明还涉及式(I/a)化合物的制备方法 其中Ar，R1和R22同于式(I)中的定义，该方法为将(I/b)化合物 其中Ar，R1和R22的定义同上，和硫化试剂，例如Lawesson′s试剂反应，适当时将这些(I/a)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体。
本发明还涉及式(I/c)化合物的制备方法 其中X，R1和R2同于式(I)中的定义，Ar′是至少被一个-CO-Ra，-O-CO-Ra，-OH和-CH2-Ra基团取代的式(I)中定义的式Ar基团，该方法为将(I/d)化合物 其中Ar同于式(I)中的定义，X，R1，R2定义同上，用式(IV)化合物进行取代反应 其中Ra同于式(I)中的定义，Hal是卤素，以便得到相应的式(I/e)化合物 其中Ar′，R1，R2和X的定义同上，相应于式(I/c)化合物，Ar′至少被一个-CO-Ra取代，这些式(I/e)化合物用Bayer-Villiger反应进行氧化，以便氧化取代基-CO-Ra，得到其中Ar′是至少被一个式-O-CO-Ra取代的式(I/c)化合物，或者进行皂化反应，以便得到其中Ar′是至少被一个式-O-H取代的式(I/c)化合物，或者在甲苯和盐酸存在下，用汞和锌进行还原反应，以便将-CO-Ra还原为-CH2-Ra，得到其中Ar′是至少被一个-CH2-Ra取代的式(I/c)化合物，适当时将这些(I/c)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体。
如果Ar基团有-OCH3取代基，式(I)化合物还可以用三溴化硼进行脱甲基化反应，以便得到相应的羟基官能基。
上述方法所用原料或是可买到的，或是本领域的技术人员按照文献上公知的方法很容易得到的，或可以用下述方法制备。
式(I)化合物具有极有利的药理学性质。
本发明的化合物可用于预防和治疗褪黑激素体系的疾病。
本发明化合物的药理学研究事实上已经表明，它们是无毒的，它们对于褪黑激素受体有极高的选择亲和性，并且对于中枢神经系统有足够的活性，特别是对于睡眠障碍的治疗性质，抗焦虑，抑制神经和止痛性质以及循环方面的性质已被注意，这使本发明的产品有可能用于治疗紧张，睡眠障碍，焦虑，季节性压抑，失眠，航行时差引起的疲劳，精神分裂症，恐慌，忧郁，饮食障碍，失眠，患精神病的障碍，癫痫，帕金森病，早老性痴呆，与正常的或病理学的年龄有关的各种疾病，偏头疼，血管疾病，记忆损伤，早老性痴呆(Alzheimer′s disease)以及大脑循环疾病。在其他活跃领域中，看来本发明的产品有排卵-抑制和免疫调节性能，并且它们能用于治疗某些依赖于激素的癌症。
本化合物优选用于治疗季节性压抑，睡眠障碍，心血管疾病，失眠，由于航行时差引起的疲劳，饮食障碍和肥胖。
例如，本化合物将用于治疗季节性压抑，睡眠障碍。
本发明的另一个主题是含有至少一个式(I)产品以及一个或多个药物上可接受的赋形剂的药物组合物。
更要特别提到的是，本发明的药物组合物适于口服，非肠道，鼻腔，经-或透过皮肤，直肠，经舌，眼，或经呼吸给药，特别是以如普通的或糖衣片剂，舌下片剂，分包散剂，药包，明胶囊，舌淀剂(glossettes)，锭剂，栓剂，膏剂，软膏，皮肤胶片，饮用的或注射用的药瓶给药。
剂量依患者的性别、年龄和体重，给药方式及医嘱或可能有关的处置方法而变化，变化范围是每24小时0.1mg-1g之间，分1次或2次给药，特别是1-100mg，例如1-10mg。
下述实施例用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。制备例11-羟甲基-2-甲氧基萘 于1升带回流冷凝管的圆底烧瓶中，将0.11摩尔氢化锂铝(AlLiH4)悬浮于400cm3四氢呋喃(THF)中。
剧烈搅拌下慢慢加入0.1摩尔买到的2-甲氧基-1-萘醛。
30分钟内将混合物加热到40℃，并于冰浴中冷却，慢慢加热四氢呋喃和水(90/10)的混合物，以便破坏掉过量的络合物和氢化锂铝。
过滤白色无机沉淀后，用水洗涤有机相并干燥，真空下除去溶剂，得到实际上纯的所需的醇。熔点101-102℃重结晶溶剂乙醚-环己烷NMR(CDCl3) 2.15ppm(单峰，1H，(-OH))3.90ppm(单峰，3H，(-O-CH3))5.10ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O))7.20 to 8.20ppm(未分开的6H，(芳香的H))制备例21-乙酰氧甲基-7-甲氧基萘 步骤1(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘亚-1-基)乙酸乙酯将50g7-甲氧基-1-四氢萘酮，40g溴代乙酸乙酯和150cm3苯通过滴液漏斗并混合，往混合物中加入由Reformasky方法和碘晶体活化的针状锌(18.6g)，将混合物加热到60℃并回流45分钟。
将混合物在盐酸存在下用冰水解，用苯萃取，在P2O5存在下干燥并加热到沸腾温度，过滤混合物并干燥。
残留物用于下一步骤。产率80％。步骤B(7-甲氧基萘-1-基)乙酸乙酯50g(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘亚-1-基)乙酸乙酯和7.35g硫混合，于215℃加热10小时，冷却，加入300cm3乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤并干燥。
所得残留物用于皂化步骤。步骤C(7-甲氧基萘-1-基)乙酸上述得到的(7-甲氧基萘-1-基)乙酸乙酯于250cm320％氢氧化钠乙醇中回流3小时。
干燥混合物，残留物用乙醚洗涤，产品用气态盐酸气流沉淀。熔点155-156℃产率68％步骤D1-乙酰氧甲基-7-甲氧基萘将0.1摩尔上述得到的(7-甲氧基萘-1-基)乙酸溶于200cm3无水苯和100cm3无水乙酸中。
于氩气流下将混合物加热至沸腾温度，以便完全除去溶于反应混合物中的微量氧。
于低温下加入1.1摩尔四乙酸铅，于搅拌及氩气流下将十分黑的反应混合物慢慢加热，于大约70℃放出大量CO2，并伴随溶液颜色的消失，减压除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷和乙醚中，用硅藻土过滤生成的无机沉淀，滤液连续用5％碳酸氢钠水溶液洗涤2次并用水洗，有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到乳色油状物，为实际上纯的所需化合物，该油状物用硅胶色谱法提纯(洗脱二氯甲烷)用浓盐酸酸化碳酸氢钠洗液，可能回收未反应的原料酸(10％)产率85％NMR(CDCl3)2.10ppm(单峰3H， 3.90ppm(单峰，3H，(-O-CH3))5.50ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O-))7.10 to 7.90ppm(未分开的，6H，(芳香的H))制备例31-羟甲基-7-甲氧基萘0.1摩尔上述1-乙酰氧甲基-7-甲氧基萘于室温氩气氛下，用稀释于200cm3甲醇和40cm3水中的0.2摩尔氢氧化钠皂化。
真空下除去甲醇，残留物倒入冰中，用浓盐酸酸化，残留物用乙醚萃取，乙醚相用水洗涤2次，用硫酸钠干燥，减压除去乙醚得到油状物，冷后立即结晶。
得到实际上纯的所需的醇，重结晶后它融化。熔点71℃NMR(CDCl3) 2.50ppm(宽单峰，1H，(-OH))3.90ppm(单峰，3H，(-O-CH3))5.05ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O))7.10 to 7.85(未分开的，6H，(芳香的H))制备例41-氯甲基-2-甲氧基萘将0.1摩尔1-羟甲基-2-甲氧基萘(制备例1)和0.11摩尔吡啶溶于100cm3无水苯中。
将混合物冷至0℃，然后加入0.11摩尔稀释于50cm3无水苯中的亚硫酰氯。
室温1小时后，将反应混合物倒入冰中，用乙醚萃取2次，合并的有机相连续用冰冷却的碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到足够纯的氯甲基化合物，可直接使用。制备例51-氯甲基-7-甲氧基萘按照合成制备例4化合物的相同方法，完成操作，但用1-羟甲基-7-甲氧基萘(制备例3)代替1-羟甲基-2-甲氧基萘，得到标题化合物。制备例6O-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕羟基胺(Kasztreiner E.等人Acta.Chim.Acad.Sci.Hung.1975，84(2)pp167-180；Daudon M.等人Bull.Soc.Chim.Fr.1976，pp833)步骤A1-(邻苯二甲酰亚氨基氧甲基)-2-甲氧基萘 0.1摩尔N-羟基邻苯二甲酰亚氨胺溶于60cm3二甲亚砜(DMSO)中，搅拌下加入0.1摩尔乙酸钠。
溶液变成暗红色，加入全部0.1摩尔溶于20cm3DMSO中的1-氯甲基-2-甲氧基萘(制备例4)，加热混合物至颜色消失(100℃)，冷却，加入500cm3氯仿，有机相用饱和氯化纳水溶液洗涤2次。
有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩，以便除去氯仿和DMSO。
将胶状残留物溶于乙醚中，得到所需化合物，为白色沉淀，用硅胶色谱法提纯(洗脱剂二氯甲烷)，以便除去残留的N-羟基邻苯二甲酰亚胺。熔点174℃产率80％NMR(CDCl3) 3.90ppm(单峰，3H，(-O-CH3))5.80ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O-))7.20 to 8.50ppm(未分开的，10H，(芳香的H))步骤BO-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕羟胺 步骤A制备的0.01摩尔1-(邻苯二甲酰亚氨基氧甲基)-2-甲氧基萘和30cm3乙醇放于带冷凝管的园低烧瓶中，加热至沸腾温度，一次加入溶于10cm3乙醇中的0.02摩尔水合肼，几乎立即形成棉花状的邻苯二甲酰肼，继续沸腾5分钟，冷却，过滤沉淀。
减压浓缩醇溶液，将主要是标题化合物的胶状残留物溶于20cm3二氯甲烷中，过滤，真空下浓缩滤液以便除去溶剂，得到油状残留物，核磁共振谱证明该化合物无需进一步提纯。NMR(CDCl3) 3.90ppm(单峰，3H，(-O-CH3))5.25ppm(单峰，2H，(芳香的-CH2-O-))5.30ppm(单峰，2H，(-NH2))7.05 to 8.20ppm(未分开的，6H，(芳香的H))制备例7O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕羟胺按照合成制备例6化合物相同的方法进行操作，但在步骤A中用1-氯甲基-7-甲氧基萘(制备例5)代替1-氯甲基-2-甲氧基萘，得到标题化合物。步骤A1-(邻苯二甲酰亚氨基氧甲基)-7-甲氧基萘白色结晶熔点202℃产率90％NMR(CDCl3) 4.05ppm(单峰，3H，(-OCH3))5.50ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O))7.10 to 8.10ppm(未分开的，10H，(芳香的H))步骤BO-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕羟胺NMR(CDCl3) 1.85ppm(单峰，3H，(-COCH3))3.95ppm(单峰，3H，(-OCH3))5.30ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O))7.10 to 7.80ppm(未分开的，6H，(芳香的H))8.45ppm(单峰，1H，(NH))制备例8O-〔(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)甲基〕羟胺按照合成制备例2(步骤D)，3，5和7化合物相同的方法进行操作，但用(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)乙酸(J.Med.Chem.1970，13，6，pp1205-1208)代替原料(7-甲氧基萘-1-基)乙酸，得到标题化合物。制备例9O-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基〕羟胺按照合成制备例2(步骤D)，3，5和7化合物相同的方法进行操作，但用(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酸(Zh.Org.Khim.1967，3，12，pp2185-2188)代替原料(7-甲氧基萘-1-基)乙酸，得到标题化合物。制备例10O-〔(5-甲氧基吲哚-3-基)甲基〕羟胺按照合成制备例2(步骤D)，3，5和7化合物相同的方法进行操作，但用(5-甲氧基吲哚-3-基)乙酸代替原料(7-甲氧基萘-1-基)乙酸，得到标题化合物。实施例1；O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺 将制备例7得到的0.01摩尔O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕羟胺溶于50cm3氯仿中，加入30cm3水和0.02摩尔K2CO3，于剧烈搅拌及0℃下再加入0.012摩尔乙酰氯(或乙酸酐)，15分钟(0℃)后，加入10cm3氢氧化铵(以便除去过量的乙酰氯和乙酸酐)，再加入100cm3水，倾出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，主要是标题化合物的残留物用乙醚/二氯甲烷重结晶，得到无色晶体。熔点125℃产率90％重结晶溶剂二氯甲烷/乙醚NMR(DCCl3) 1.85ppm(单峰，3H，(-CO-CH3))3.95ppm(单峰，3H，(-O-CH3))5.30ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O-))7.10 to 7.80ppm(未分开的，6H，(芳香的H))8.45ppm(单峰，1H，(NH))实施例2O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺按照合成实施例1化合物的相同方法完成操作，但酰化反应中用丙酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例3O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-丁酰基羟胺按照合成实施例1化合物的相同方法完成操作，但酰化反应中用丁酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物，为白色晶体。熔点98℃重结晶溶剂乙醚/环己烷NMR(DCCl3) 0.95ppm(三重峰(J＝7Hz)，3H，(-CH2-CH2-CH3))1.75ppm(未分开的多重峰 ，2H，(-CH2-CH2-CH3))2.10ppm(未分开的三重峰，2H，(-CH2-CH2-CH3))4.00ppm(单峰，3H，(-O-CH3))7.15 to 7.85ppm(未分开的6H(芳香的H))8.20ppm(单峰，1H，(NH))实施例4O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-丁烯酰基羟胺按照合成实施例1化合物的相同方法完成操作，但酰化反应中用丁烯酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物，为白色晶体。实施例5O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-碘代乙酰基羟胺按照合成实施例1化合物的相同方法，完成操作，但酰化反应中用碘代乙酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例6O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺 按照合成实施例1化合物的相同方法完成操作，但酰化反应中用环丙烷甲酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。熔点126℃重结晶溶剂环己烷无色晶体NMR(CDCl3) 0.65 to 1.20ppm(未分开的 ，5H，(H))3.95ppm(单峰，3H，(O-CH3))5.30ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O-))7.15 to 7.80ppm(未分开的，5H，(芳香的 H))8.40ppm(单峰1H，(-NH))实施例7O-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺按照合成实施例1化合物的相同方法完成操作，但用制备例6的O-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕羟胺，得到标题化合物。熔点112℃重结晶溶剂乙醚/二氯甲烷无色晶体NMR(CDCl3) 1.9ppm(单峰3H，(-CO-CH3))3.95ppm(单峰32H，(-O-CH3))5.45ppm(单峰，2H，(Ar-CH2-O))7.10 to 8.40ppm(未分开的，6H，(芳香的H))8.50ppm(单峰1H，(NH))实施例8O-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺按照合成实施例7化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用丙酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。熔点118℃重结晶溶剂乙醚无色晶体NMR(DCCl3) 1.15ppm(未分开的三重峰，3H，(-CH2-CH3))1.9 to 2.5ppm(未分开的，2H，(-CH2-CH3))3.90ppm(单峰3H，(-O-CH3))5.50ppm(单峰2H，(Ar-CH2-O-))7.10 to 8.40ppm(未分开的，6H，(芳香的 H))8.80ppm(单峰1H，(NH))实施例9O-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-丁酰基羟胺按照合成实施例7化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用丁酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例10O-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-丁烯酰基羟胺按照合成实施例7化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用丁烯酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例11O-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-碘代乙酰基羟胺按照合成实施例7化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用碘代乙酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例12O-〔(2-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺按照合成实施例7化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用环丙烷甲酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。熔点145℃重结晶溶剂乙醚无色晶体NMR(CDCl3) 0.51 to 1.30ppm(多重峰-5H，(环丙烷 H))3.95ppm(单峰3H，(-O-CH3))5.50ppm(单峰2H，(Ar-CH2-O))7.10 to 8.20ppm(未分开的6H，(芳香的H))8.40ppm(单峰 1H(NH)))实施例13O-〔(5-甲氧吲哚-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺按照合成实施例1化合物的相同方法完成操作，但用O-〔(5-甲氧吲哚-3-基)甲基〕羟胺(制备例10)代替O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕羟胺，得到标题化合物。实施例14O-〔(5-甲氧吲哚-3-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺按照合成实施例13化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用丙酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例15O-〔(5-甲氧吲哚-3-基)甲基〕-N-丁酰基羟胺按照合成实施例13化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用丁酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例16O-〔(5-甲氧吲哚-3-基)甲基〕-N-丁烯酰基羟胺按照合成实施例13化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用丁烯酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例17O-〔(5-甲氧吲哚-3-基)甲基〕-N-碘代乙酰基羟胺按照合成实施例13化合物的相同方法完成操作，但用碘代乙酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例18O-〔(5-甲氧吲哚-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺按照合成实施例13化合物的相同方法完成操作，但用环丙烷甲酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例19O-〔(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺按照合成施例1化合物的相同方法完成操作，但用O-〔(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)甲基〕羟胺(制备例8)代替O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕羟胺，得到标题化合物。实施例20O-〔(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺按照合成施例19化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用丙酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例21O-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺按照合成施例1化合物的相同方法完成操作，但用O-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基〕羟胺(制备例9)代替O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕羟胺，得到标题化合物。实施例22O-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-丁酰基羟胺按照合成施例21化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用丁酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例23O-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺按照合成施例21化合物的相同方法完成操作，但在酰化反应中用环丙烷甲酰氯代替乙酰氯，得到标题化合物。实施例24-50按照合成上述化合物的相同方法完成操作，但用适当的试剂，得到实施例24-50化合物。
为了合成羟胺的氮原子上有脲或硫脲基的化合物，使式(I)定义的烷基，环烷基或烷基环烷基异氰酸酯或硫代异氰酸酯和制备例6-10的悬浮液反应。
实施例24O-〔(5-甲氧基吲哚-3-基)甲基〕-N-三氟乙酰基羟胺实施例25N-〔(5-甲氧基吲哚-3-基)甲基氧〕-N′-丙基脲实施例26N-〔(5-甲氧基吲哚-3-基)甲基氧〕-N′-丁基脲实施例27O-〔(7-甲氧基萘-3-基)甲基〕-N-三氟乙酰基羟胺实施例28O-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-环丁羰基羟胺实施例29N-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基氧〕-N′-丙基脲实施例30N-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基氧〕-N′-丁基脲实施例31N-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基氧〕-N′-甲基脲实施例32O-〔(3-乙酰基-7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺用实施例1化合物和三氯化铝的溶液，在硝基苯溶剂中于氮气氛12℃下滴加乙酰氯，12℃下进行反应2小时，将反应混合物倒入冰中，萃取粗的混合物，浓缩，用硅胶色谱法提纯，得到标题化合物。实施例33-35按照实施例32相同方法完成操作，但用适当的酰基氯，得到下述实施例化合物。
实施例33O-〔(3-丙酰基-7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例34O-〔(3-环丙羰基-7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例35O-〔(3-苄酰基-7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例36O-〔(3-乙基-7-甲氧基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺在72mg氯化汞的5.5cm3水溶液中加入3.6g锌粉，将混合物搅拌30分钟，分离，除去水。
往上述汞齐中连续加入3.6cm3水，3.6cm3浓盐酸，5.26mmol实施例32化合物和25cm3甲苯。
将混合物回流2小时，萃取有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物。实施例37-39按照实施例36相同方法完成操作，但用实施例33-35化合物，得到下述实施例化合物。
实施例37O-〔(3-丙基-7-甲氧基萘-1-基)〕-N-乙酰基羟胺实施例38O-〔(3-环丙甲基-7-甲氧基)甲基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例39O-〔(3-苄基-7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例40-105按照上述实施例相同方法完成操作，但用适当的试剂，得到下述实施例化合物。实施例40O-〔(3-乙基-7-甲氧基萘-1-基)〕-N-环丙羰基羟胺实施例41N-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基氧〕-N′-丙基硫脲实施例42N-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基氧〕-N′-丁基硫脲实施例43N-〔(7-甲氧基萘-1-基)甲基氧〕-N′-甲基硫脲实施例44N-〔(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)甲基氧〕-N′-甲基硫脲实施例45O-〔(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-硫代丙酰基羟胺实施例46N-〔(5-甲氧基苯并噻吩-3-基)甲基氧〕-N′-丙基硫脲实施例47O-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-硫代乙酰基羟胺实施例48N-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基氧〕-N′-甲基硫脲实施例49N-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基氧〕-N′-丙基硫脲实施例50N-〔(5-甲氧基苯并呋喃-3-基)甲基〕-N′-环丙基硫脲实施例51O-〔(3-乙酰基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例52O-〔(3-环丙酰基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例53O-〔(3-苯并萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例54O-〔(3-苄基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例55O-〔(3-乙基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例56O-〔(3-乙酰氧-7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺将12.3mmol单过氧邻苯二甲酸镁的100cm3水溶液用1N氢氧化钠调节到PH5，加入到9.81mmol实施例32化合物的125cm3甲醇溶液中。室温搅拌混合物24小时，蒸发甲醇，加入1N碳酸氢钠，混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。实施例57O-〔(3-羟基-7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例56得到的残留物溶于200cm3甲醇中，于室温用250cm30.05N氢氧化钠处理1小时，蒸发甲醇，混合物用1N氢氧化钠调节到PH12，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。实施例58O-〔(7-乙氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例59O-〔(7-丙氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例60O-〔(7-乙基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例61O-〔(萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例62O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例63O-〔(7-丙氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例64O-〔(7-乙基萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例65O-〔(萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例66O-〔(萘-1-基)甲基〕-N-环丁羰基羟胺实施例67O-〔(2-乙氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例68O-〔(2-丙氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例69O-〔(2-乙基萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例70O-〔(2-乙氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例71O-〔(2-丙氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例72O-〔(2-乙基萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例73O-〔(2-乙基萘-1-基)甲基〕-N-环丁羰基羟胺实施例74O-〔(5-乙氧吲哚-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例75O-〔(5-丙氧吲哚-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例76O-〔(5-乙基吲哚-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例77O-〔(吲哚-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例78O-〔(5-乙氧吲哚-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例79O-〔(5-丙氧吲哚-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例80O-〔(5-乙基吲哚-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例81O-〔(吲哚-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例82O-〔(吲哚-3-基)甲基〕-N-环丁羰基羟胺实施例83O-〔(5-乙氧苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例84O-〔(5-丙氧苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例85O-〔(5-乙基苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例86O-〔(苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例87O-〔(5-乙氧苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例88O-〔(5-丙氧苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例89O-〔(5-乙基苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例90O-〔(苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例91O-〔(苯并噻吩-3-基)甲基〕-N-环丁羰基羟胺实施例92O-〔(5-乙氧苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例93O-〔(5-丙氧苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例94O-〔(5-乙基苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例95O-〔(苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例96O-〔(5-乙氧苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例97O-〔(5-丙氧苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例98O-〔(5-乙基苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例99O-〔(苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例100O-〔(苯并呋喃-3-基)甲基〕-N-环丁羰基羟胺实施例101O-〔(2，7-二甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺实施例102O-〔(2，7-二甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙羰基羟胺实施例103O-〔(2，7-二甲氧萘-1-基)甲基〕-N-三氟乙酰基羟胺实施例104O-〔(2，7-二甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺实施例105O-〔(2，7-二甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丁羰基羟胺实施例A急性毒性研究给一组8只小鼠(26±2g)口服药物后评价急性毒性，处置后的第一天间隔一定时间及2周内每天观察动物，评价动物50％死亡的LD50值。
对于所研究的化合物，试验产品的LD50值大于1000mg/kg，说明本发明化合物具有低的毒性。实施例B四板试验本发明产品经食管给药，所研究的产品给药30分钟后，将动物放于有四块金属板地板的小室中，当动物受到轻度的电击时(0.35mA)，动物从一个板跳到另一个板，记录一分钟内动物从一个板跳到另一个板的次数，给药后，本发明化合物大大增加了从一个板跳到另一个板的次数，说明了本发明化合物的抗焦虑活性。实施例C本发明产品对于局部缺血微循环的活性试验研究于结扎普通的骼骨动脉后，在雄性大鼠(Sprague-Dawley)的睾提肌上进行。
将肌肉放于透明小室中，用充满气态混合物CO2/N25/95％的碳酸氢盐缓冲溶液淋洒，测定红血细胞的速率和冲洗睾提肌的第一级和第二级小动脉面积，计算小动脉血流，同样的数据也从四种类型的小静脉得到。
同时进行相同类型的测定—正常淋洒睾提肌，—结扎睾提肌后，即结扎后2，7，14和21天使睾提肌局部缺血，研究两组动物—不处理的对照组，—经口服发明产品的处置组，每天0.1mg/kg。
正常淋洗睾提肌处置动物和对照组比较，在红血细胞速率或脉管面积方面未发现不同。
另一方面，在睾提肌造成局部缺血方面，处置的动物和对照组比较，小动脉的平均面积增加了，红血细胞的速率通过21天处理被正常化了。
事实上，淋洗后7天红血细胞速率和血流速率证明，和在非局部缺血睾提肌得到的数值比较没有重大差别，这些结果是在降低血压的情况下得到的。
这些结果说明，用本发明化合物慢性处理可增加微循环和血液区域淋洗造成的局部缺血。实施例D免疫答应刺激绵羊红血细胞对6只一组的小鼠给药，然后这组小鼠用本发明化合物皮下处理6天，对照组用无效对照剂处理，将小鼠放置4周，然后对它们用绵羊红血细胞进行加强剂量的注射，而不用本发明产品给药，加强剂量注射后3天，评价免疫答应，在统计意义上，对于用本发明化合物处理的组免疫答应增加了。实施例E排卵的抑制用有4天规律周期的成年雌性大鼠。
每天涂污阴道，选择至少4天中两个连续周期的大鼠。
每个周期包括2天的动情期，1天动情前期，1天动情期。
动情前期天的午后，促黄体发生激素通过垂体释放到血液中，该激素诱导了排卵，导致了动情期天输卵管中有卵。
将本发明化合物在动情期中午口服给药，在动情期天刹死处理组和对照组的大鼠，检查排卵管，处理组大鼠排卵管中卵的数量百分比大大降低了。实施例F止痛活性小鼠(23-25g)体内止痛活性用SIEGMUND(SIEGMUNDE.A.，R.A.CADMUS，GOLU，J.P harm.Exp.Ther.1954，119，1874)所述技术的方法评价，腹膜内注射0.02％苯基-p-苯醌的醇-水溶液(Sigma)前1小时，对12只随机化得到的小鼠口服给药(对于控制组给赋形剂)，注射后第5和第10分钟计数紧张次数。
本发明化合物有止痛活性。实施例G对褪黑激素受体结合的研究G1)绵羊结节部细胞的研究本发明化合物对褪黑激素结合的研究按照常规技术用绵羊结节部细胞进行，在哺乳动物中腺垂体的结节部事实上以高密度的褪黑激素为特征(Journal of Neuroendocrinology，1，pp1-4，1989)。方法1)在饱和剂量试验中，制备绵羊结节部膜并用作靶组织，以便确定对于2-(125I)碘代褪黑激素的结合能力和亲和性。2)用各种试验化合物，在与2-碘代-褪黑激素的竞争结合试验中使用绵羊结节部膜作为靶组织。
每一试验完成3次，对每一化合物的不同浓度范围进行试验。
经统计处理，其结果能确定试验化合物的结合亲和性。结果本发明化合物对于褪黑激素受体有很高的亲和性，大于褪黑激素本身。G2)小鸡大脑细胞膜的研究(GALLUS DOMESTICUS)所用动物为2天的小鸡(GALLUS DOMESTICUS)，得到后13-17小时将它们杀掉，迅速取出大脑，于-200℃冷冻并于-80℃储存，膜按照Yuan和Pang(Journal of Endocrinology，128，pp475-482，1991)的方法制备，将(125I)褪黑激素在膜存在下，在PH7.4的缓冲溶液中于25℃保温60分钟，然后过滤膜悬浮液(Whatman GF/C)，保留在滤纸上的放射性用Beckman LS6000液体闪烁计数器测定。
所用产品是2-(125I)褪黑激素褪黑激素标准产品原化合物在初筛中，用2个浓度(10-7，10-5M)的化合物进行试验，每一结果是三个独立测定的平均值，初筛结果后保留的活性化合物进行其有效性的定量测定(IC50)，以10个不同的浓度进行试验。
因之，相当于亲和能力的所发现的本发明优选化合物的IC50值表明，试验化合物的结合能力是十分强的。实施例H本发明化合物对于大鼠运动器官活性的24小时节律的影响通过昼夜变化，在大部分生理学，生物化学，行为学24小时节律中褪黑激素的发展，使有可能建立寻找褪黑激素配体的药理学模型。
很多参数表明了本化合物的效果，特别是在运动器官活性的24小时节律方面，它是内源24小时时钟活性的可靠标志。
在此研究中，评价了本化合物在特殊试验模型，即将大鼠放于临时隔离处(永久黑暗)时的效果。方法年龄一个月的雄性Long Evans大鼠从到达实验室后进行每24小时12小时光循环(LD1212)。
2-3周后，将它们放于装有轮子的笼子里，并连接到记录器上，以便检知运动器官活性及监视昼夜的(LD)或24小时的(DD)节律。
一当所记录的节律表明受到了光循环LD1212的稳定控制，即将大鼠放于永久黑暗中(DD)。
2-3周后，当自由模式(反应内源时钟的节律)明显地建立时，每天对大鼠给试验化合物。通过可见的节律活性进行观察通过光节律产生节律活性，在永久黑暗中结节消失，通过每天给药控制；暂时的或长期的效果。计算机程序使下述事项成为可能—测定活性的期限和强度；在自由模式和处置期间动物的节律周期，—通过光谱分析，任意地说明24小时的和非24小时的(例如，ultradien)成分。结果
清楚地表明本发明化合物有可能通过褪黑激素体系对24小时节律产生强的效果。实施例I抗心律失常活性方法(Ref.Lawson J.W.等人，J.Pharmacol.Expert.Therap.，160，22-31，1968)在用氯仿麻醉之前30分钟，对三只一组的小鼠进行试验化合物的腹膜内给药，然后对动物观察15分钟，两只小鼠无心律失常记录，心律超过200次/分(对照400-480次/分)，这至少说明效果显著。实施例J药物组合物片剂含5mg剂量的O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丁酰基羟胺，1000片O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丁酰基羟胺 5g小麦淀粉 15g玉米淀粉 15g硬脂酸镁 2g二氧化硅 1g羟丙基纤维素 2g
权利要求
1.式(I)化合物，它们的对映体及非对映体 其中X是氧或硫原子，R1是氢原子或选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基和芳烷基的基团；R2是R21基团，它是氢原子或选自下述的基团未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基或环烷基烷基；或是R22基团，它选自烷基氨基，其中的烷基可以是未取代的或取代的，环烷基氨基或环烷基烷基氨基，其中的环烷基或环烷基烷基可以是未取代的或取代的，Ar是选自下述的未取代的或取代的基团萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，Ar部分或全部氢化是可能的，在式(I)中术语“烷基”，“烷氧基”一词是指直链或支链的含1-6个碳原子的基团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含2-6个碳原子的基团，涉及术语“环烷基”一词是指含3-8个碳原子的基团，涉及烷基，环烷基，链烯基，炔基，和环烷烷基的“取代的”一词是指取代基可以是一个或多个卤素，烷基和烷氧基，涉及Ar基的“取代的”一词是指Ar可被一个或多个相同或不同的选自卤素，羟基，Ra，-CH2-Ra，-O-Ra，-CO-Ra，和-O-CO-Ra基团取代(Ra选自烷基，取代的烷基，链烯基，炔基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，取代的环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基和取代的芳基烷基)，涉及芳基和芳基烷基的“取代的”一词是指取代基是一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基，羟基，和被一个或多个卤素取代的烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中Ar基团是单或二取代的下式之一 及R同于权利要求1中的定义。
3.按照权利要求1的化合物，其中Ar基团是单或二取代的下式之一 及R同于权利要求1中的定。
4.按照权利要求1-3的化合物，它是O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺。
5.按照权利要求1-3的化合物，它是O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丁酰基羟胺。
6.按照权利要求1-3的化合物，它是O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙基羰基羟胺。
7.按照权利要求1-3的化合物，它是O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺。
8.式(I)化合物的制备方法，该方法为将式(II)化合物Ar-CH2-O-NH-R1(II)其中Ar和R1同于式(I)中的定义，和式(III)化合物反应 其中R21和X同于式(I)中的定义，Hal是卤原子，或和相应的酸酐或甲酸反应，以便得到式(I′)化合物， 其中Ar，X，R1和R21的定义同上，或和式(III′)化合物反应X＝C＝N-R22(III′)其中X和R22同于式(I)中的定义，以便得到式(I″)化合物， 其中Ar，R1，R22和X的定义同上，(I′)和式(I″)化合物形成一系列如权利要求1的式(I)化合物，适当时将这些式(I)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体。
9.含有权利要求1-7任何一项中的式(I)化合物以及一个或多个药物上可接受的赋形剂的药物组合物。
10.按照权利要求9的组合物，它用于预防和治疗褪黑激素体系的疾病。
全文摘要
式(I)化合物，其中Ar，X，R
文档编号A61K31/22GK1127247SQ95117658
公开日1996年7月24日 申请日期1995年10月25日 优先权日1994年10月26日
发明者J·安德利欧科斯, M·兰格路易斯, P·雷纳德, P·德拉格兰格 申请人:阿迪尔公司