含药物的粘着复合的透皮给药药贴的制作方法

专利名称：含药物的粘着复合的透皮给药药贴的制作方法
背景技术：
本发明总体上涉及透皮及透粘膜药物给药(TDD)药贴。具体地讲，本发明涉及热敏或易挥发药物给药的TDD药贴，其中将凝胶状药物挤到粘着层上，然后涂有凝胶的粘着层表面再覆以第二层粘着层形成含有药物的粘着复合药贴。将加速药物通过皮肤或粘膜转运的化学促进剂及其它添加剂与药物混合或将其加入复合层中。这样，本发明包括了以挤压方法将凝胶状药物混入干燥的粘着层来制备TDD药贴的方法，及用此方法制备的给药药贴。这些方法和药贴特别适用于尼古丁的给药。
吸烟是冠状心脏病的重要危险因素并且是约30％的癌症病人的死亡原因。但是，戒烟很难，同时任何戒烟治疗不得不与对香烟的药理和生物依赖抗争。分别治疗这两个因素取得了一定的成功，如在分别治疗生物学上的成瘾性的同时，用尼古丁药丸或口香糖满足药理上的成瘾性。
最成功的治疗之一是使用尼古丁口香糖，它通过面颊吸收完成了尼古丁至体循环的直接给药。但是，尼古丁口香糖味道极差，可引起口腔溃疡及胃灼热，并破坏牙齿校正器。再者，病人的配合是达到治疗效果的关键。与尼古丁口腔给药有关的其它问题包括胃部不适、恶心、尼古丁快速降解及血浆浓度的不规律及不可预见性。
尼古丁的透皮给药是治疗对吸烟的药理成瘾性更有效的另一种方法。一般来说，皮肤是防止外环境中物质进入体内的非常有效的屏障。但是，尼古丁极易挥发、脂溶性高并很容易穿透皮肤。例如，与其它透皮给药试剂通过皮肤的平均穿透速率比较表明硝酸甘油的皮肤流量为10-25μg/cm2·h，东莨菪碱为2-8μg/cm2·h，雌二醇为0.01-0.03μg/cm2·h，可乐定为0.5μg/cm2·h，而尼古丁为100-300μg/cm2·h。但是，尼古丁对皮肤的刺激性也很强并且毒性很大。因此，开发尼古丁给药的可接受的TDD药贴需要在提供有效量药物的同时将刺激性降低至最小并最大限度地解决安全问题。
一些尼古丁给药TTD药贴已公开。日本公开专利申请No.61-251619报告了一种非控释药贴，它含有低剂量的药物并需覆盖较大的皮肤表面积(70cm2)。Etscorn的美国专利4597961公开了一种药贴，其中微孔膜最低限度地控制尼古丁对皮肤的释放，故其有效时间仅为45分钟。Rose等的美国专利4920989和5016652描述了一种尼古丁药贴，它优选与对病人口腔的尼古丁喷雾给药联合使用。Baker等的美国专利4943435报告了一种在12-24小时内进行尼古丁给药的透皮药贴，它包括尼古丁贮库及速率控制聚合物骨架用来调节尼古丁通过皮肤的扩散。Govil等的美国专利4908213公开了一种透皮给药尼古丁药贴，它含有止痒剂用来对付尼古丁透皮给药时可能发生的瘙痒。Reed的美国专利4877618说明了一种透皮给药尼古丁药贴，它含有一组交替粘着层及其层间的层，它在相当长的时间内提供了相对稳定的透皮扩散速率。
在这些专利文献为对TDD药贴的制作方法给予足够的重视。Baker等的美国专利4943435公开了一种制备尼古丁药贴的方法，其中尼古丁优选溶解于一种控制尼古丁释放速率的惰性聚合物骨架中。尼古丁的重量百分率可按照在整体骨架层中要求的载药量变化，但是如果尼古丁的重量超过50％，则聚合物熔铸后难于按要求固化，而保持凝胶或流体形式。这样，这种制备尼古丁药贴的方法受限于聚合物及尼古丁载药量，此二者混合时要求适当地聚合。
含有聚合物和挥发性药物的给药药贴存在的另一个问题是，即使在药物存在时完成了聚合反应，聚合物-药物合剂必须可以干燥。这对挥发性药物如尼古丁是个问题，因为在干燥期间，特别是如果聚合物在烘箱中加热以加速干燥时，挥发性药物的浓度会减小。因此，避免使用在药物加入聚合物后还需加热或干燥的制备方法是非常优越的。
Baker也指出组成TDD药贴的很多普通的材料，如衬垫物、粘着剂、膜、骨架及可揭掉的衬里，可被尼古丁溶解或降解。例如，Baker指出粘着剂变成纤维样失去粘性，或者负荷的尼古丁过多以至于当在皮肤上使用时会造成尼古丁的突发性释放。如Baker所述，含典型聚合度的聚异丁烯、丙烯酸酯或聚硅氧烷粘着剂接触尼古丁仅一星期就会如此。Baker进一步指出当尼古丁存在时，会显著膨胀、降解或完全溶解的聚合物包括多种聚合度的聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙醇酯、聚丁酸酯、聚氨基甲酸酯、乙烯-因素乙烯酯共聚物(那些乙酸乙烯酯百分含量低的除外)及聚偏二氯乙烯。
Miranda等的美国专利4915950描述了一种制备TDD药贴的方法，它包括将一结合粘着层压合至不渗透药物的衬垫物上。同样，一种压敏接触粘着剂压合至可揭掉的衬里上。然后，一种吸附剂层优选头发沉积在接触粘粘着剂上。然后将液体形式的药物涂在吸附剂层的暴露的表面上。最后，结合粘着剂/衬垫物层压合至吸附剂层/接触粘着剂/可揭掉衬里上形成完成的药贴。涂敷步骤包括以任一几种技术将液体药物基本均匀地涂敷在吸附剂层上。液体药物的使用是本质问题，因为药物必须将吸附剂层的表面湿润，以基本防止在压合时将液体挤压至药贴的周围。涂敷后，药物扩散至一个或两个相邻粘着剂层中。因此，吸附剂层包含的纤维物质及其表面的性质必须仔细选择，以小心地控制纤维的虹吸现象。因此，液体药物涂敷在吸附剂层的速率及随后的向粘着剂层上的压合也必须小心控制，这一点是很难做到的。
Anhauser的美国专利5110599也公开了通过涂敷方法制备透皮药贴的方法。本发明目的及概述本发明的目的之一是提供制作压合TDD药贴的方法，它适用于挥发性或热敏药物、促进剂或不能干燥或加热(如在烘箱中)的其它成分。
本发明的另一个目的是提供一种制作压合TDD药贴的方法，其中不需要将药贴药物制剂吸收或虹吸进吸附剂层。
本发明的第三个目的是提供一种制作压合TDD药贴的方法，它能选择并优化给药特性。
这些目的及其它目的可由制作TDD药贴的方法达到，该方法包括以下步骤(a)提供第一粘着剂层，它包括将远侧衬垫物物质压合至药物可渗透的第一粘着剂层的一个表面上并将另一表面暴露；(b)提供第二粘着剂层，它包括将近侧的可揭掉的衬里压合至第二粘着剂层的一个表面并将另一表面暴露；(c)将凝胶状药物挤到第一或第二粘着剂层的至少一个暴露的表面上；并(d)将第一和第二粘着剂层的暴露的表面压合至一起，于是凝胶状药物被结合形成一个含有药物的粘着复合层，它具有覆盖其一个表面的远侧衬垫物物质和覆盖其另一表面的近侧可揭掉的衬里。
换言之，可将凝胶状药物和任选的促进剂、防腐剂、抗氧剂、抗炎药、助溶剂等挤到第一和第二粘着剂层暴露的一个或两个表面上，然后将其压合在一起形成含有药物的粘着复合剂。
本方法的另一内容是用在加工中可揭掉的衬里在药贴的制作过程中保护第一和第二粘着剂层的两个暴露的表面，此衬里在向粘着剂层表面涂挤凝胶状药物并将粘着层两个暴露的表面压合形成药物/粘着复合剂前揭掉。在此实施方案中，凝胶状药物可挤到任何一个粘着层上，任意压合。此外，如果需要，也可将凝胶状药物挤到两个粘着层上。
本方法的最后一个内容，也是特别的实施方案，是制作TDD药贴进行尼古丁给药来戒除烟瘾。通过与凝胶剂如羟丙基纤维素混合制成凝胶状尼古丁。防腐剂或抗氧剂，如丁基化羟基甲苯，也可加入到制剂中。
附图的简要描述

图1表明了本发明的TDD药贴的部分截面示意图。
图2是用于制备图1的TDD药贴的压合的第一粘着层中间物的部分截面示意图。
图3是用于制备图1的TDD药贴的压合的第二粘着层中间物的部分截面示意图。
图4是按照图1的完成的TDD药贴的部分截面示意图，其中加入了一个搭接的近侧可揭掉衬里接头。
本发明的详细描述在制作透皮及透粘膜药物给药药贴的本方法公开及描述前，应理解本发明并不限于在本文中公开的特定方法步骤和物质材料，因为这样的方法步骤及物质材料可作某种变动。也应理解本文中所用术语只是用于描述特定实施方案的目的，并不是打算限制本发明，因为本发明的范围只通过后面的权利要求书加以限定。
必须注意，用于本说明书和权利要求书中的单数形式“一种(个)”及“该(此)”等包括复数形式，除非本文另外清楚指明。因此，例如，涉及含有“一种药物”的压合结构包括了两种或多种药物的混合物，“一种粘着剂”包括两种或多种这样的粘着剂的混合物，“一种促进剂”包括两种或多种促进剂的混合物。
在描述和保护本发明中，所用术语定义如下。
在本文中，所用“活性凝胶”、“凝胶状药物”、“凝胶形式的药物”等是指一种药物，其中分散有凝胶剂以获得使用此压合药贴所需的所选流速和表面张力性质。因此，活性凝胶为处于可流动状态粘度的的液体药物，并可以是液体药物和凝胶剂的胶体/两相或溶解的混合物。液体药物指本身是液体或溶解于、混悬于或分散于所选溶剂或载体的药物。这样的溶剂可以是液体，如乙醇、水等，或可挤出的低粘度半固体，如低分子量聚合物、蜡、矿脂等。活性凝胶也可含有加入到制剂中有助于药物通过皮肤或粘膜进入体内的促进剂。。活性凝胶也可包括药物合剂、凝胶剂、促进剂、防腐剂、抗氧剂、抗炎药、助溶剂等。术语“凝胶”指赋予增稠特性的药物组份，而不论其是否符合凝胶的技术定义。
在本文中，术语“药物”或“药理活性试剂”或其它任何相似术语术语指任何适于通过本领域已知和/或本发明所指出方法透皮或透粘膜给药以引起所需生物或药理作用的化学或生物物质或化合物，这些作用可包括但不限于(1)影响生活方式，(2)对机体起预防作用并防止不需要的生物作用如防止感染，(3)减轻疾病引起的症状，例如，减轻疾病引起的疼痛或炎症，和/或(4)减轻、降低或彻底消除机体的疾病。此作用可以是局部的，如提供局部麻醉作用，也可以是全身的。本发明并未发现新的药物或新性的活性制剂。而是限于药贴及制备所述药贴的方法，用于本领域已存在的或以后发现可作为活性药物或制剂并适用于通过本发明方法给药的药物或制剂的给药。这样的物质包括可正常施于身体的广泛的化合物，包括通过体表面及膜，包括皮肤和粘膜。总之，它们包括但不限于抗感染剂如抗生素和抗病毒剂；镇痛剂及镇痛合剂；减食欲剂；抗蠕虫剂；抗关节炎药；止喘药；抗惊厥药；抗抑郁剂；抗糖尿病药；止泻药；抗组胺药；抗炎药；抗偏头痛制剂；止吐药；抗肿瘤药；抗帕金森药；止痒剂；抗精神病药；解热药；抗痉挛药；抗胆碱能药；交感神经阻断药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钾离子和钙离子通道阻断剂、β-阻断剂、α-阻断剂，以及抗心率失常药；抗高血压药；利尿药和抗利尿药；血管舒张药包括总冠状、周围和脑血管；中枢神经系统刺激药；血管收缩药；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素如雌二醇及其它固醇类，包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌松药；副交感神经阻断药；神经刺激剂；镇静剂；安定药；及尼古丁及其酸加成盐。
可通过改变阻力(扩散系数)或驱动力(扩散梯度)增加药物通过皮肤或粘膜的流量。同样，在体外收集或分析的通过皮肤或粘膜的分析物(适于通过生物膜的化学或生物学物质，个体可能想知道其在体内的浓度或活性)也可能增加。可通过使用所谓的穿透或化学促进剂来提高流量。化学促进剂由两类主要成分组成，即使细胞包封失调的化合物及溶剂或含有使细胞包封失调的化合物及溶剂的二元系统。
使细胞包封失调的化合物是本领域已知的，用于局部药物制剂并在皮肤上提取分析物时起一定作用。这些化合物通过使角质层使细胞包封的脂类结构失调来帮助皮肤穿透。这些化合物全部描述于欧洲专利申请43738(1982年6月13日公开)，在此引为参考。据信任何使细胞包封失调的化合物可用于满足本发明的目的。使细胞包封失调的化合物的实例由下式代表R-X其中R是约7至16个碳原子的直链烷基、约7至22个碳原子的非末端链烯基或约13至22个碳原子的支链烷基，且X是山梨聚糖、甘油、-OH、-COOCH3、-COOC2H5、-OCOCH3、-SOCH3、-P(CH3)2O、-COOC2H4OC2H4OH、-COOCH(CHOH)4CH2OH、-COOCH2CHOHCH3、-COOCH2CH(OR″)CH2CR″、-(OCH2CH2)mOH、-COOR′或-CONR′2，其中R′是-H、-CH3、-C2H5、-C3H7或-C2H4OH；R″是-H或约7至22个碳原子的非末端链烯基；且m是2-6；前提是当R″是链烯基且X是-OH或-COOH时，至少一个双键是顺式构型。优选的使细胞包封失调的化合物包括肉豆蔻酸异丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯及其混合物。
适当的溶剂包括水；二醇，如丙二醇和甘油；一元醇，如乙醇、丙醇及高级醇；DMSO；二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；2-吡咯烷酮；N-(2-羟乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮及其它n-取代的烷基-氮杂环烷-2-酮(吖酮(azones))等。
Cooper在1985年8月27日申请的美国专利4537776中有对现有技术很好的总结和为提高渗透使用的某种二元系统的详尽的背景资料。因为其公开非常完全，其中信息和使用的术语在此引为参考。
同样，欧洲专利申请43738引用了上述资料指出使用所选二醇作为溶剂与广泛的使细胞包封失调的化合物一起用于亲酯性药理学活性化合物的给药。因为它已详尽公开了使细胞包封失调的化合物和二醇，故将此欧洲专利申请的公开也在此引为参考。
提高灭吐灵穿透的二元系统公开于英国专利申请GB2153223(1985年8约21日公开)，它由C8-32一元脂肪酸(如果是C18-32则可以不饱和并/或是支链)的一元醇酯或C6-24脂肪族一元醇(如果是C14-24则可以是不饱和的并/或支链的)及一种N-环化合物如2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮等组成。
由乙二醇单乙基醚或单甲基醚与单月桂酸丙二醇酯和月桂酸甲酯组成的促进剂的合剂公开于美国专利4973468，用于提高类固醇(如孕酮类和雌激素)的透皮给药。用于药物的透皮给药的由单月桂酸甘油酯和乙醇组成的二元除促进剂描述于美国专利4820720。美国专利列出了用于透皮给药的由脂肪酸酯或C2至C4链烷二醇的脂肪醇醚组成的多种促进剂，其中酯或醚部分的每个脂肪酸/醇约含8至22个碳原子。美国专利4863970描述了局部给药的穿透促进组合物，其中在含有特定量的一种或多种使细胞包封失调的化合物的穿透促进载体中含有活性穿透物质及惰性稀释剂如水，这些化合物如油酸、油醇及油酸甘油酯；C2至C4链烷醇。
其它化学促进剂，不-定与二元系统有关，包括DMSO或DMSO的水溶液，如Herschler的美国专利3551554、Herschler的美国专利3711602及Herschler的美国专利3711606指出的，以及吖酮(n-取代的-烷基-氮杂环烷-2-酮)，如Cooper的美国专利4557943指出的。
一些化学促进剂系统可能具有副作用如毒性及皮肤刺激性。美国专利4855298公开了用足以提供抗刺激作用的一定量的甘油减轻由具有皮肤刺激性的含化学促进剂的组合物引起的皮肤刺激性。因此，有利地将抗刺激剂加入药物/促进剂组合物中在本发明的范围内。
某种药物在用于描述于本文的粘着层的一些粘着剂中的溶解度可能很低，这是不利的。可将溶解度提高剂、助溶剂或溶解度改变剂加入药物制剂中以改善药物溶解度并因此提高粘着层中的药物浓度。增加粘着层中的药物浓度也就增加了透皮或透粘膜流量这样的助溶剂的例子包括溶剂如低级链醇、二醇或三醇，低分子量聚合物如聚乙二醇及聚丙二醇，以及其适于增加粘着层中药物溶解度的物质。
描述于图1-4的实施例是以尼古丁为活性药物。但是，本领域技术人员显而易见含于活性凝胶中的可透皮或透粘膜给药的任何其它液体药物可以取代尼古丁。必须强调本发明特别适于易于挥发或热敏的药物、促进剂或制剂的其它组份的制剂，它们在需要的高温条件下不易配制。因为“挥发”或“热敏”可以是相对的，为了本文的定义，药物、促进剂或制剂的其它成分的熔点、分解或灭活温度低于约100℃，特别是低于约75℃，最特别是低于约50℃时，它们被看作“挥发”或“热敏”的。
参见图1，通过本方法提供的TDD药贴总体上见10。药贴10是以压合的含有药物的粘着复合层的形式，它适于粘着在预先确定的未破损的皮肤或粘膜组织区域。组成药贴10的个体层包括一个基本不渗透药物的远侧衬垫物14，一个适于粘着在皮肤或粘膜上的载药的粘着复合层18以及一个基本不渗透药物的近侧可揭掉的衬里22。粘着复合层18包括远侧粘着层19，近侧粘着层20及置于其中的凝胶状药物层21。随后，将对这些层进行更详尽的描述。
所用的远侧衬垫物14，是药贴面对外环境的一侧，即远离皮肤或粘膜的一侧。衬垫物层14的功能是保护药贴并提供防止尼古丁(或其它液体或挥发药物)损失到环境中的不渗透层。因此，所选物质应是尼古丁耐受性的并应将尼古丁的渗透降至最小。有利的是，衬垫物质可以是不透光的以防止因暴露于紫外线造成的尼古丁降解。此外，衬垫物层14应能结合并支撑药贴的其它层，还应该是柔韧的以适应使用药贴10的人的运动。一种优选的物质是聚酯或铝化的聚酯，例如，聚酯医用膜如市售的3M公司的商品Scotchpak1099或1109。铝化的聚酯的尼古丁渗透率小于约0.2μg·100μm/cm2·h。基本不渗透尼古丁并在储存和使用期间保持适宜的尼古丁载药量的物质是有限的。但是，可使用其它低渗透性经过或不经修饰的物质选自金属箔，金属化多层箔，复合箔或一种膜，膜中含有聚酯如聚对苯二甲酸乙醇酯、聚四氟乙烯(“TEFLON”)类物质或等同物、聚醚嵌段酰胺共聚物(如“PEBAX”共聚物)、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物如“NUKRELLTM”聚合物、聚氨基甲酸酯如“PELLATHANETM”或“ESTANETM”聚合物、聚偏二氯乙烯(Saran)、尼龙、聚硅氧烷弹性体、橡胶聚异丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯及聚丙烯。
虽然Baker的美国专利4943435描述了很多上述物质不适用于尼古丁，但当用本文描述的方式配制时，上述物质足以抵制尼古丁降解，可用于本发明。优选厚度为0.001至0.004英寸，更优选0.002至0.003英寸。
用于形成粘着剂/药物复合层18的一种或多种粘着剂应与尼古丁相合并可带来可利用的尼古丁流量。近侧20和远侧19粘着层在决定尼古丁由药贴10中释放速率方面起重要作用。近侧粘着层20中所含物质是压敏性皮肤接触粘着剂，它由可药用物质组成。它也应该满足用于透皮药贴的粘着剂的总的标准，包括生物相合性、易于使用并易于揭掉。近侧20及远侧19粘着层中的粘着剂都优选尼古丁在其中具有中等扩散系数的物质。平衡后，该物质扩散到整个粘着复合层18中，这有利于释放动力学的调节。于是，提供仔细选择用于粘着复合层中的物质，可调节尼古丁在整个系统中的分布。其它有用的标准包括粘着层具有适当的药物溶解度以提供贮库能力。优选粘着复合层18的厚度为约0.001至0.020英寸，更优选为0.002至0.005英寸。用于实施本发明的适宜的粘着剂包括丙烯酸粘着剂如以商品名RA2484、RA2333、RA2397、R363和R362由Monsanto Co.出售的；其它丙烯酸粘着剂如DUROTAK80-1196(National Starch，交联的或未交联的丙烯酸共聚物)、SP18305TM(Avery International)、MSX435TM(3M)及“NEOCRYLTM”(Polyvinyl Chemicals，Ltd.)；乙酸乙烯酯粘着剂如Air Products的FlexcrylTM-1614、-1617、1618及-1625；及天然和合成橡胶包括聚异丁烯、氯丁橡胶、聚丁二烯及聚异戊二烯。其它适宜的物质包括乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯及塑化重聚醚嵌段酰胺共聚物(“PEBAX”共聚物)。正如衬垫物的情况，Baker的美国专利4943435报告上述这些物质中的一些被尼古丁溶解、破坏或降解，但是结果表明，当按照本发明正确制备时，它们是制备含有尼古丁的给药药贴的合适物质。
远侧粘着层19及近侧粘着层20中的粘着剂可以相同或不同。如果不同，粘着剂的选择可以用于控制或调节粘着复合层18中的药物分布。例如，如果药物在远侧粘着层19的粘着剂中比在近侧粘着层20的粘着剂中更易溶和易渗透，则当药物从药贴10中扩散至皮肤或粘膜表面时，近侧粘着层20中的粘着剂可以限制扩散速率。远侧粘着层19和近侧粘着层20的厚度的选择也可提供贮库的所需量并调节扩散。如果药物在近侧粘着层20中更易溶和易渗透，则可能使所选择的药量由近侧粘着层20中快速释放并且使所选择的药量在所选择的时间内由远侧粘着层19缓释。另一种可能的设计是远侧19或近侧20或其二者是复合的。例如，如果近侧20是由药物非常易溶和易渗透的近层与药物相对不易溶和易渗透的远层复合而成，远侧19含有在其中药物非常易溶和易渗透的聚合物，则药物由近侧20的近层快速释放，而远侧19由近侧20的远层的限速性质调节。本领域技术人员基于这些原则可设计出其它形式。
直到药贴10使用前才将近侧可揭掉衬里22覆盖于TDD药贴10面向皮肤或其近侧。因此，近侧可揭掉衬里22应具有与衬垫物14相同的性质，并优选与之相同的材料。在药贴就要使用前，近侧可揭掉衬里22被除掉，从而将含有尼古丁的粘着复合层18暴露，并接触并粘着在皮肤或粘膜表面。
正如下面的描述要指出的那样，含药物粘着复合层18实际上是，在凝胶状尼古丁涂敷于它们当中的最少一个表面以后，由两个粘着层压合成的复合层。形成每层的粘着剂可相同或不同，但必须彼此相合并且必须能吸收尼古丁并容许它从粘着剂中以可接受的速率或流量扩散到皮肤或粘膜上。活性凝胶尼古丁是清澈的液体，其粘度与水基本相同。但是，挤压涂敷需要粘稠的液体，粘度影响到涂敷的速度和涂层的准确性。优选粘度为约1000至200000厘泊，更优选约1000至50000厘泊，并最优选2000至20000厘泊。为了有效地将尼古丁以可控制的方式挤至粘着层上，如通过挤压缝模板，药物必须粘稠得具有可接受的粘度。
羟丙基纤维素(“HPC”)，一种水溶性药品级的聚合物，是优选的凝胶剂。可将它加入尼古丁中以增加其粘度。HPC符合国家药典(NationalFormulary)有关重金属含量的要求。HPC加入尼古丁中的量优选为约1-5％(w/w)，更优选约2-4％(w/w)，并最优选约25-35％(w/w)。HPC特别优选的来源是Aqualon(Wilnington，Delaware)，它以商品名KLUCEL出售HPC。也可优先使用其它凝胶剂，如丙烯酸聚合物增稠剂[AMSCO6038ATM(Unocal)]、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、低分子量聚合物、矿脂等。
可带来麻烦的尼古丁的其它特性是其在光和空气中易氧化。储存期间为了避免氧化，尼古丁应保存在黑色容器中并优选置于黑色柜子中。相储存容器中充入惰性气体，如氮气，也能降低氧化。在尼古丁药贴的制作过程中，通过向活性凝胶中加入抗氧剂控制氧化。优选的抗氧剂是丁基化羟基甲苯(BHT)。与尼古丁混合的BHT的量优选为约0.01-1.0％(w/w)，更优选约0.03-0.3％(w/w)，并最优选约0.05-0.2％(w/w)。其它适宜的抗氧剂包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、焦硫酸钠、马来酸、EDTA、盐酸半胱氨酸及α-生育酚。
边搅拌边向尼古丁中加入HPC来制备活性凝胶，注意避免凝胶成块。加入BHT并搅拌混合。然后将尼古丁、HPC和BHT的混合物密封于容器中并继续混合一段时间以保证凝胶剂彻底溶解并保证混合物均匀。
实施例1将96.9％(w/w)游离形式的尼古丁与3.0％(w/w)HPC(KLUCELGFTM，HPC的低分子量形式，其分子量约为370000)及0.1％(w/w)BHT在室温混合制备活性凝胶。将这些组份在轧制机上混合26.5小时，然后将活性凝胶储存在氮气氛中。第一中间粘着层图2所示的是第一中间粘着层26，它用于制备图1所示的TDD药贴10的过程中。此第一中间层26由不渗透衬垫物14、粘着层19及加工中可揭掉的衬里30组成。衬垫物14与形成TDD药贴外侧或远侧覆盖的衬垫物14相同(如图1所示)，其描述如上。在图1所示完成的药贴10的载药粘着复合层18中，完成的药贴包括远侧粘着层19，对粘着层19也作了有关的描述。一旦制作成TDD，在第一中间粘着层26中的粘着层19的厚度只是药贴10的载药粘着复合层18(图1)的一部分，因为第一中间粘着层26中的粘着层19和第二中间粘着层34(参见图3描述)的粘着层20与凝胶状药物压合在一起形成药贴10的含有药物的粘着复合层18(图1)。在优选的制作方式中，加工中可揭掉的衬里30在制作第一中间层20过程中压合至粘着层19上，在制作药贴10过程的某一步骤中再去掉。但在某种条件下，例如，当粘着层19能够适当保护时，可从TDD的制作过程中省去加工中可揭掉的衬里30。加工中可揭掉的衬里30可由图1中描述的构成近侧可揭掉衬里22的任何材料组成。但是，正如不久将描述的，加工中可揭掉的衬里30从不与尼古丁接触，因此它不需要由抗尼古丁降解或渗透的材料组成。
第一中间粘着层26可使用任何已知的方法在涂敷机(coating machine)上制作。这样的方法之一是缝模板挤压，其中将浇铸溶液的一种均匀薄膜挤压至衬垫物上。在此方法的优选实施例中，将浇铸溶液，一种在适当溶剂中的粘着剂液体制剂，以可控制的速度泵入挤压缝模板中加至可揭掉衬里30上形成具有暴露的粘着剂表面的“涂敷的输送带”。然后，粘着剂涂敷的可揭掉衬里的涂敷输送带或连续卷轴通过干燥烘箱，在其中从粘着涂层19中除去过量的溶剂。然后，将衬垫物膜14压合至可揭掉的衬里30上的干燥的浇铸粘着层19的暴露表面上，于是完成了第一层26的制作，然后将其绕成卷的形式。不考虑选择的粘着剂，可确定最佳的涂敷参数。范围的全部可调性、浇铸溶液流动及干燥参数允许此方法用于多种类型的不同粘着剂。本方法此时粘着层不含药物。既将浇铸溶液挤压至可揭掉的衬里30上，也可将浇铸同样挤压至衬垫物14上。实施例2
用丙烯酸粘着剂涂层19制备第一中间粘着层26。丙烯酸粘着剂(National Starch80-1196)溶解于溶剂中形成由45％粘着剂、8.25％乙酸乙酯、25.30％异丙醇、2.75％甲苯和18.70％庚烷组成的浇铸溶液。在双区涂敷/干燥/压层机上，将浇铸溶液通过缝模板被挤压至硅氧烷聚酯低分子量可揭掉衬里30上(Release Technologies 3EST-A-S242M)。机器中的干燥烘箱内的加热区的温度是80℃和100℃，传送速度设置在每分钟6英尺。然后将干燥层，即粘着层19和可揭掉的衬里30，用铝化的闪光-着色的Scotchpak1109(3M)衬垫物1 4覆盖并再卷绕以备后用。第二中间粘着层如图3所示，将粘着层22压合于加工中可揭掉的衬里30和近侧可揭掉的衬里22之间制成第二中间粘着层34。所有这些组份在上面已作描述。用与第一中间粘着层26相似的制作方法制备第二中间粘着层34。通过缝模板挤压将浇铸溶液涂敷在可揭掉的衬里22上，然后干燥。然后，将第一中间层压的合衬垫物膜替代为加工中可揭掉的衬里30压合至粘着层-可揭掉的衬里结构上。活性压合结构活性压合TDD10由活性凝胶和上述两个中间层26及34构成。制作过程中将可揭掉的衬里30(如果存在)从第一中间层26和第二中间层34上揭掉。然后将凝胶状药物挤压至第一中间层26和第二中间层34上并将粘着层19和20及凝胶状药物层21压合在一起成为粘着复合层18。或者，当粘着层19和20压合形成粘着复合层18时，将凝胶状药物挤压至粘着层19和20之间的接合处。在两个方法中所得结果都是活性层10。
活性层10制成后，将药贴切割成需要的大小和形状。为此采用的适宜机器的例子是旋转板切割机，如标准Webtron模板切割机。实际上根据所需的剂量，可将活性层10切割成任何大小的药贴。将层10穿过模板切割机，此时覆盖粘着复合层18的可揭掉衬里22已被除掉。代替可揭掉衬里22的是，窄条状可揭掉的衬里材料，它们被压合在粘着层表面上。如图4所示，窄条稍微搭接形成小接头36，使用时可容易地揭掉可揭掉衬里。切掉的部分一般在以窄的可释放衬里条的搭接处为中心的四周，这样便使接头36位于药贴的中间。这样的可揭掉衬里与制作初始阶段使用的相同，因为它们都是起的作用相同，即保护TDD药贴的粘着层并将药物保留在药贴中。
于是，本发明的范围包括了将一个可揭掉衬里并代之以另一个。因此，术语“可揭掉衬里”和/或“可揭掉薄膜”包括了任何及所有保护性衬里和/或薄膜的例子。然后将所得药贴热封于袋中。实施例3使用一种涂敷/压合机器由上述两个中间层26和34制作活性层10。将第二中间粘着层34送入机器揭掉加工中可揭掉的衬里30，将粘着层20的远侧表面暴露并揭掉衬里22。将活性尼古丁凝胶通过缝模挤压涂敷于粘着层20上。凝胶状药物被泵入缝模并用Zenith齿轮泵(0.066ml/旋转容积)挤压至粘着层表面。从粘着层19上揭掉第一中间层26的可揭掉衬里30，第一粘着复合层26中保留下来的粘着/衬垫膜(19和14)压合至涂有活性凝胶的第二中间粘着复合层34的粘着层20上形成粘着复合层18。所得复合层的粘着剂重量为16.2mg/cm2。活性层的药物含量为1.98mg尼古丁每cm2。此活性层10保存于金属箔袋中并避光以将药物损失减至最小。
将活性层10制作成药贴并在活性层制作后，尽快将其封于袋中。从活性层10上除掉可揭掉衬里22并代之以可揭掉衬垫材料的窄的搭接条，形成容易除去可揭掉衬里22的接头36。用旋转板切割机以标准模具从活性层切割10cm2药贴。切割后检查药贴并将其热封于聚乙烯衬的铝箔袋中。测试完成的药贴并发现其中含有1.96mg/cm2的尼古丁。实施例4
通过将尼古丁凝胶直接挤压至压合缝中并同时将粘着层19和20压合在一起制备尼古丁药贴。按照实施例1中所述制备尼古丁凝胶并用180mg/分钟的注射泵将其挤压进压合缝中。通过在1.6至4.0英尺/分钟之间改变压合速度改变药载量。然后将含尼古丁的粘着层保存于金属箔衬的袋中。用旋转模板切割机切割药贴(10cm2)并将其热封于上述保护性聚乙烯衬的金属箔袋中。检测尼古丁药贴的尼古丁含量并将结果列于表1。
*浓度表示为每克粘着层中含有的尼古丁毫克数。实施例5用改良型Franz扩散室进行体外皮肤流量研究。通过Klingman和Christopher，88Arch.Dermatol.702(1963)的方法由人尸体全皮制备热分离的人表皮膜。让整个皮肤接触60℃加热60秒，然后由真皮中轻轻揭掉角质层和部分表皮(表皮膜)。将表皮和尼古丁药贴切割成1cm2片。除掉近侧衬里后，将暴露的含尼古丁的粘着骨架压合至表皮的角质层表面。然后将皮肤/粘着骨架复合层置于扩散室中，将表皮面对接收室并夹住。然后将接收室中充满桔橼酸/磷酸缓冲液(pH4.0)。然后将扩散室置于循环水浴中，经校准将皮肤表面温度保持在32±1℃。
在检测前，收集接收室的全部量以测定尼古丁的量，并将接收室中再充满新的桔橼酸/磷酸缓冲液，小心地除去皮肤/缓冲液界面的气泡。任何时间t每单位面积药物扩散的累积量(Qt，μg/cm2)的测定按照如下方程Qt=Σn=0t(Cn×V)A]]>其中Cn是相应时间的接收样品中的药物浓度(μg/ml)，V是接收室中流体的体积(约等于6.3cm2)，A是室的扩散面积(0.64cm2)。QtV.t图的最适合的直线斜率使流量最稳定(Jss，μg/cm2/h)。
表2列出了实施例4制备的活性层的体外皮肤流量结果。尼古丁皮肤流量的增加与载药量成直线关系，如图5所示。直线方程是y＝-31.505＋0.71447x，相关系数为R2＝0.987。
浓度表示为每克粘着层含有的尼古丁毫克数。实施例6用实施例2描述的技术并使用透明的衬垫膜(Scotchpak 1012，3M)制备含有挥发性促进剂制剂的活性沙丁胺醇层。此促进剂由乙醇/水/单油酸甘油酯/月桂酸甲酯/月桂醇以体积比70/15/5/5/5组成。将无沙丁胺醇的基质溶于促进剂中，其最终浓度为100mg/ml。用乙酸将pH调至5.5并2％HPC(Klucel GF)将混合物调为凝胶。将活性凝胶挤压在粘着层之间形成活性层。立即将活性层模切成5cm2药贴并封于聚乙烯衬的金属箔袋中。测定沙丁胺醇的含量为4.14±0.29mg/药贴。按照实施例5测定体外皮肤流量为0.2μg/cm2/h。
虽然，上述实施例及说明书显示了适于透皮给药的活性尼古丁层的制备，但可将相同的技术用于其它活性渗透物或药物通过皮肤或粘膜的给药。因此，上述实施例仅是可用于本发明的完全及优选的实施方案的举例说明。本发明的直接发现的是多种挥发性和/或热敏性药物的制剂可制作成可通过人或动物的角质层或粘膜的透皮或透粘膜给药药贴。因此，根据本文的方针，本领域技术人员可以容易地进行特定数量的试验以得到适宜制剂。因此，本发明仅限于下述权利要求及其功能等同的范围。
权利要求
1.一种制作透皮或透粘膜给药药贴的方法，其中所述药贴包含含有药物的粘着复合层，所述粘着复合层具有所述药物不能渗透的压合在所述复合层远侧表面的一种远侧衬垫物及基本不渗透所述药物的皮肤或粘膜给药时可除去的压合在所述复合层近侧表面的一种近侧可揭掉膜，所述方法包括(a)提供第一粘着剂层，它包括将所述远侧衬垫物物质压合至药物可渗透的第一粘着剂层的一个表面上并将所述第一粘着层的另一表面暴露；(b)提供第二粘着剂层，它包括将所述近侧的可揭掉的膜压合至第二粘着剂层的一个表面并将所述第二粘着层的另一表面暴露；(c)将凝胶状药物挤到所述第一或第二粘着剂层的至少一个暴露的表面上；并(d)将至少一个含有所述挤压凝胶药物的所述第一和第二粘着剂层的暴露的表面压合至一起，于是所述第一和第二粘着层与所述凝胶状药物结合形成所述含药物的的粘着复合层，它具有覆盖其一个表面的所述远侧衬垫物物质和覆盖其另一表面的近所述侧可揭掉的膜。
2.权利要求1所述的方法，其中所述药物的挤压及所述层的所述暴露表面的所述压合是一个连续的过程。
3.权利要求2的方法，其中挤压和压合步骤基本上同时进行。
4.权利要求1的方法，其中所述药物的熔点、分解或灭活温度低于约100℃。
5.权利要求4的方法，其中所述温度低于约75℃。
6.权利要求1的方法，其中所述药物是尼古丁或其酸加成盐。
7.权利要求6的方法，其中所述药物是尼古丁碱。
8.权利要求1的方法，其中所述药物是通过加入最小量的选自由羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素和丙烯酸型增稠剂组成的成分制成凝胶的。
9.权利要求8的方法，其中所述第一和第二粘着层含有的粘着剂包括丙烯酸类、乙酸乙烯酯、天然或合成的橡胶、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、塑化高分子量聚嵌段醚酰胺共聚物及其混合物。
10.权利要求9的方法，其中含于第一和第二粘着层的粘着剂是不同的。
11.权利要求10方法，其中所述药物在第一粘着层的粘着剂中的渗透性比在第二粘着层的粘着剂中的大，因此当药物扩散出药贴进入皮肤或粘膜中时第二粘着层起限速作用。
12.权利要求10的方法，其中所述药物在第二粘着层粘着剂中的渗透性并在第一粘着层的粘着剂中的大，因此使药物从第二粘着层中速释并从第一粘着层中缓释。
13.权利要求10的方法，其中组成第一粘着层和第二粘着层的组份中的至少一种包括复合粘着层，它具有一个近侧粘着层和一个远侧粘着层，其中近侧粘着层和远侧粘着层含有的粘着剂对所述药物具有不同的渗透性，因此通过此设计影响给药。
14.权利要求9的方法，其中含于第一和第二粘着层中的粘着剂是相同的。
15.权利要求14的方法，其中所述粘着剂是选自交联或不交联的丙烯酸共聚物。
16.权利要求9的方法，其中凝胶状药物也含有一种抗氧剂。
17.权利要求3的方法，其中凝胶状药物包括穿透促进剂、抗炎药及增溶剂。
18.权利要求17的方法，其中凝胶状药物包括穿透促进剂，用来促进药物通过皮肤或粘膜的转运。
19.权利要求18的方法，其中穿透促进剂选自有机溶剂及使细胞包封失调化合物及其混合物。
20.权利要求19的方法，其中所述有机溶剂选自水、二醇、C1-C3链烷醇、DMSO、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-烷基氮杂环庚-2-酮及1-芳基氮杂环烷基-2-酮；使细胞包封失调化合物包括肉豆蔻酸异丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯。
21.一种透皮或透粘膜给药药贴，其中所述药贴包含含有药物的粘着复合层，所述粘着复合层具有所述药物不能渗透的压合在所述复合层远侧表面的一种远侧衬垫物及基本不渗透所述药物的皮肤或粘膜给药时可除去的压合在所述复合层近侧表面的一种近侧可揭掉膜，所述含药物粘着复合层通过包括下述步骤的方法制成(a)提供第一粘着剂层，它包括将所述远侧衬垫物物质压合至药物可渗透的第一粘着剂层的一个表面上并将所述第一粘着层的另一表面暴露；(b)提供第二粘着剂层，它包括将所述近侧的可揭掉的膜压合至第二粘着剂层的一个表面并将所述第二粘着层的另一表面暴露；(c)将凝胶状药物挤到所述第一或第二粘着剂层的至少一个暴露的表面上；并(d)将至少一个含有所述挤压凝胶药物的所述第一和第二粘着剂层的暴露的表面压合至一起，于是所述第一和第二粘着层与所述凝胶状药物结合形成所述含药物的的粘着复合层，它具有覆盖其一个表面的所述远侧衬垫物物质和覆盖其另一表面的近所述侧可揭掉的膜。
22.权利要求21所述的药贴，其中所述凝胶状药物的挤压及所述层的所述暴露表面的所述压合是一个连续的过程。
23.权利要求22的药贴，其中挤压和压合步骤基本上同时进行。
24.权利要求21的药贴，其中所述药物的熔点、分解或灭活温度低于约100℃。
25.权利要求24的药贴，其中所述温度低于约75℃。
26.权利要求21的药贴，其中所述药物是尼古丁或其酸加成盐。
27.权利要求26的药贴，其中所述药物是尼古丁碱。
28.权利要求21的药贴，其中所述药物是通过加入最小量的选自由羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素和丙烯酸型增稠剂组成的成分制成凝胶的。
29.权利要求28的药贴，其中所述第一和第二粘着层含有的粘着剂包括丙烯酸类、乙酸乙烯酯、天然或合成的橡胶、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、塑化高分子量聚嵌段醚酰胺共聚物及其混合物。
30.权利要求29的药贴，其中含于第一和第二粘着层的粘着剂是不同的。
31.权利要求30药贴，其中所述药物在第一粘着层的粘着剂中的渗透性比在第二粘着层的粘着剂中的大，因此当药物扩散出药贴进入皮肤或粘膜中时第二粘着层起限速作用。
32.权利要求30的药贴，其中所述药物在第二粘着层粘着剂中的渗透性并在第一粘着层的粘着剂中的大，因此使药物从第二粘着层中速释并从第一粘着层中缓释。
33.权利要求30的药贴，其中组成第一粘着层和第二粘着层的组份中的至少一种包括复合粘着层，它具有一个近侧粘着层和一个远侧粘着层，其中近侧粘着层和远侧粘着层含有的粘着剂对所述药物具有不同的渗透性，因此通过此设计影响给药。
34.权利要求29的药贴，其中含于第一和第二粘着层中的粘着剂是相同的。
35.权利要求34的药贴，其中所述粘着剂是选自交联或不交联的丙烯酸共聚物。
36.权利要求29的药贴，其中凝胶状药物也含有一种抗氧剂。
37.权利要求23的药贴，其中凝胶状药物包括穿透促进剂、抗炎药及增溶剂。
38.权利要求37的药贴，其中凝胶状药物包括穿透促进剂，用来促进药物通过皮肤或粘膜的转运。
39.权利要求38的药贴，其中穿透促进剂选自有机溶剂及使细胞包封失调化合物及其混合物。
40.权利要求39的药贴，其中所述有机溶剂选自水、二醇、C1-C3链烷醇、DMSO、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-烷基氮杂环庚-2-酮及1-芳基氮杂环烷基-2-酮；使细胞包封失调化合物包括肉豆蔻酸异丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯。
41.通过个体皮肤或粘膜给药的方法，包括(a)提供透皮或透粘膜给药药贴，所述药贴包含含有药物的粘着复合层，所述粘着复合层具有所述药物不能渗透的压合在所述复合层远侧表面的一种远侧衬垫物及基本不渗透所述药物的皮肤或粘膜给药时可除去的压合在所述复合层近侧表面的一种近侧可揭掉膜，所述含药物粘着复合层通过包括下述步骤的方法制成(1)提供第一粘着剂层，它包括将所述远侧衬垫物物质压合至药物可渗透的第一粘着剂层的一个表面上并将所述第一粘着层的另一表面暴露；(2)提供第二粘着剂层，它包括将所述近侧的可揭掉的膜压合至第二粘着剂层的一个表面并将所述第二粘着层的另一表面暴露；(3)将凝胶状药物挤到所述第一或第二粘着剂层的至少一个暴露的表面上；并(4)将至少一个含有所述挤压凝胶药物的所述第一和第二粘着剂层的暴露的表面压合至一起，于是所述第一和第二粘着层与所述凝胶状药物结合形成所述含药物的的粘着复合层，它具有覆盖其一个表面的所述远侧衬垫物物质和覆盖其另一表面的近所述侧可揭掉的膜。(b)从所述药贴上除去得到近侧可揭掉膜并让所述皮肤或粘膜与所述粘着复合层的近侧表面接触。
42.权利要求41所述的方法，其中所述凝胶状药物的挤压及所述层的所述暴露表面的所述压合是一个连续的过程。
43.权利要求22的方法，其中挤压和压合步骤基本上同时进行。
44.权利要求41的方法，其中所述药物的熔点、分解或灭活温度低于约100℃。
45.权利要求44的方法，其中所述温度低于约75℃。
46.权利要求41的方法，其中所述药物是尼古丁或其酸加成盐。
47.权利要求46的方法，其中所述药物是尼古丁碱。
48.权利要求41的方法，其中所述药物是通过加入最小量的选自由羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素和丙烯酸型增稠剂组成的成分制成凝胶的。
49.权利要求48的方法，其中所述第一和第二粘着层含有的粘着剂包括丙烯酸类、乙酸乙烯酯、天然或合成的橡胶、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、塑化高分子量聚嵌段醚酰胺共聚物及其混合物。
50.权利要求49的方法，其中含于第一和第二粘着层的粘着剂是不同的。
51.权利要求50的方法，其中所述药物在第一粘着层的粘着剂中的渗透性比在第二粘着层的粘着剂中的大，因此当药物扩散出药贴进入皮肤或粘膜中时第二粘着层起限速作用。
52.权利要求50的方法，其中所述药物在第二粘着层粘着剂中的渗透性并在第一粘着层的粘着剂中的大，因此使药物从第二粘着层中速释并从第一粘着层中缓释。
53.权利要求50的方法，其中组成第一粘着层和第二粘着层的组份中的至少一种包括复合粘着层，它具有一个近侧粘着层和一个远侧粘着层，其中近侧粘着层和远侧粘着层含有的粘着剂对所述药物具有不同的渗透性，因此通过此设计影响给药。
54.权利要求49的方法，其中含于第一和第二粘着层中的粘着剂是相同的。
55.权利要求54的方法，其中所述粘着剂是选自交联或不交联的丙烯酸共聚物。
56.权利要求49的方法，其中凝胶状药物也含有一种抗氧剂。
57.权利要求43的方法，其中凝胶状药物包括穿透促进剂、抗炎药及增溶剂。
58.权利要求57的方法，其中凝胶状药物包括穿透促进剂，用来促进药物通过皮肤或粘膜的转运。
59.权利要求58的方法，其中穿透促进剂选自有机溶剂及使细胞包封失调化合物及其混合物。
60.权利要求59的药贴，其中所述有机溶剂选自水、二醇、C1-C3链烷醇、DMSO、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-烷基氮杂环庚-2-酮及1-芳基氮杂环烷基-2-酮；使细胞包封失调化合物包括肉豆蔻酸异丙基酯、月桂酸甲酯、油酸、油醇、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯及山梨聚糖酯。
全文摘要
公开了制作热敏性及挥发性药物的透皮给药药贴的方法。此药贴含有含药粘着复合层，所述粘着复合层具有压合在其远侧表面的所述药物不能渗透的一种衬垫物及基本不渗透所述药物的皮肤或粘膜给药时可除去的压合在其近侧表面的一种近侧可揭掉的衬垫物。此图提供了透皮给药药贴(10)的部分截面示意图，包括基本不渗透药物的远侧衬垫物(14)，一个载药粘着复合层(18)及基本不渗透药物的近侧可揭掉衬里(22)。粘着复合层(18)包括一个远侧粘着层(19)、一个近侧粘着层(20)及置于其间的凝胶药物层(21)。此药贴的制作方法是通过将药物以凝胶形式挤压至第一或第二粘着层的至少一个暴露的表面上使粘着层和凝胶药物结合形成含药物的粘着复合层，它具有远侧和近侧表面，上面分别覆盖有衬垫物。此方法特别适用于制备含尼古丁药贴。
文档编号A61K31/465GK1143314SQ95191979
公开日1997年2月19日 申请日期1995年1月17日 优先权日1994年3月7日
发明者C·D·埃伯特, S·文卡特什瓦兰, W·海泊, S·泊萨迪亚 申请人:瑟拉技术有限公司