专利名称：降低血清钙含量的方法
钙是人体中最丰富和最重要的一种矿物质。钙也是在各种生物功能中如血凝结，维持正常心跳，神经肌肉发生和代谢活动发生中的重要阳离子。在这些过程中骨胳系统提供了重要的血钙储存器。人体中超过99％的钙作为羟磷灰石存在于骨胳中。各种疾病和代谢紊乱可以引起血清钙含量增高或降低，因此引起严重的生化和临床异常现象。
在控制钙和骨胳代谢的因素中，两种多肽激素，甲状旁腺激素和降血钙素被认为是最重要的。甲状旁腺激素(PTH)是84-氨基酸肽，它用于提高血钙和增加骨再吸收。降血钙素是32-氨基酸多肽，它用于降低骨再吸收和降低血钙。降血钙素在甲状腺中和也许在外甲状腺位置产生，甲状旁腺激素在甲状旁腺中产生。人体中降血钙素和甲状旁腺激素的半衰期可以以分钟测量。
血钙过多被定义为在血中有过量的钙。许多不同临床症状可以导致血钙过多，其中在循环血液中产生高浓度的游离钙离子。引起血钙过多的因素可以包括，例如，甲状旁腺机能亢进，癌症(有或没有骨迁移)，维生素D过多症，肉样瘤病，甲状腺素症，不能动的状态，和肾上腺机能不全等。
血钙过多的许多表现对于其潜在的原因并非特异。严重的血钙过多导致昏迷和死亡。不严重的神经病学表现可以包括精神错乱，昏迷，虚弱，和反射减弱。血钙过多可以通过在心电图上缩短的QT间隔检测到。心率失常情况很少见，但心动过缓和一度心传导阻滞已有报道。急性血钙过多可以与明显的高血压相联系。胃肠表现形式包括便秘和厌食；症状严重时可以表现为恶心和呕吐。据报道急性胰腺炎与各种因素的血钙过多有关。血钙过多干扰抑制尿分泌的激素作用，因此导致多尿症和烦渴。与明显的血钙过多有关的肾功能可逆还原作用是分泌作用和作用。维生素D，1.25(OH)2D(二羟基胆骨化醇)的活性代谢抑制PTH的分泌作用和合成。1.25(OH)2D中的还原作用是有助于在肾衰竭中的增加的PTH分泌作用的主要因素。
目前血钙过多的治疗包括通过利尿的有力的静脉内水合作用以从患者体内清除钙。而且，人们有时也使用糖肾上腺皮质激素在这种通过利尿的静脉内水合作用中从患者体内清除钙。已经用于治疗血钙过多的其他方法包括给药光辉霉素(对肿瘤细胞有直接毒性的化学治疗剂，它可以降低血浆钙含量)，给药降血钙素(来自甲状腺的激素，它可以抑制骨再吸收，因此降低血浆钙含量)，羟二磷酸盐(结合磷酸钙表面的化合物，它抑制骨结晶再吸收)和给药磷酸盐。使用每一种上面讨论的方法的治疗结果具有相对短期的疗效，其结果是，停止进行上面讨论的每一种治疗之后血钙过多通常容易回复。
本发明提供了降低血清钙含量的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者使用有效量的式I化合物和其可药用盐和其溶剂化物
其中R1和R3分别是氢，-CH3，
，或
其中Ar是可选择性被取代的苯基；R2选自吡咯烷基，六亚甲基亚氨基，和哌啶子基。
本发明涉及这样一种发现，即一组经选则的式1的2-苯基-3-芳酰基苯并噻酚！可以用于降低血清钙含量。因此，本发明还提供了抑制血钙过多的方法和其作用，尤其是当这种症状由甲状旁腺机能亢进引起或与恶性肿瘤有关时。
通过对需要这种治疗的患者使用一定剂量的式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物，将本发明提供的使用方法进行了实践，其表明式I化合物对降低血清钙含量是有效的。
术语“抑制”包括其通常被接受的含义，包括阻止，防止，制止，和减慢，停止或逆转。因此，本发明的方法包括适当的医药治疗和/或预防给药方法。
用于本发明的术语“血清钙含量”指在患者血浆中发现的钙离子含量，包括结合蛋白的钙和非扩散性的钙，以及扩散性的钙和以游离离子化形式和以配合形式存在的钙。确定血浆钙含量的适当的方法由Connerty，H.V.和Briggs，A.R.揭示于《美国临床病理学杂志》，第45卷，第290页(1986)。
雷洛昔芬是本发明的化合物，其中该化合物是式1化合物的盐酸盐，其中R1和R3是氢，和R2是1-哌啶基，该化合物是原子核规则的分子。雷洛昔芬已经被表明它结合雌激素受体，它最初被认为是具有抗-雌激素功能和药理学作用的分子，因为它阻滞雌激素活化子宫组织和活化与雌激素相关的乳腺癌的能力。的确，雷洛昔芬确实在某些细胞中阻滞雌激素作用；但是在其他细胞类型中，当雌激素确实显示相同的药理学，例如，骨质疏松症，血钙过多时，雷洛昔芬活化相同的基因。结果，雷洛昔芬已经被称为具有混合的激动剂-拮抗剂性质的抗-雌激素。雷洛昔芬显示的和不同于雌激素的唯一特征现在被认为是由于唯一的与通过雌激素-雌激素受体配合物的基因的活化作用和/或阻遏作用相反的通过雷洛昔芬-雌激素受体配合物的各种基因功能的活化作用和/或阻遏作用。因此，尽管雷洛昔芬和雌激素利用和竞争相同的受体，但是来自这两者的基因调控的药理学结果不容易被预测，并且对于它们中的每一个都是唯一的。
通常，该化合物用普通的赋形剂，稀释剂或载体配制，并压成片剂，或者配制成方便口服给药，或通过肌内或静脉内途径给药的酏剂或溶液剂。该化合物可以经表皮给药，可以配制成持续释放剂量形式等。
用于本发明方法中的化合物可以根据已知的方法，如美国专利US4133814，US4418068，和US4380635中详细描述的那些方法制备，所有这些专利被本文引用作为参考。通常，该方法从具有6-羟基和2-(4-羟基苯基)的苯并[b]噻酚开始。将起始化合物保护，酰化，和去保护以形成式I化合物。该化合物的制备实施例在上面讨论的美国专利中提供。选择性取代的苯基包括苯基和被C1-6烷基，C1-4烷氧基，羟基，硝基，氯，氟，或三(氯或氟)甲基取代一次或两次的苯基。
用于本发明方法中的化合物与各种有机和无机酸和碱形成可药用的酸和碱加成盐，包括通常被用于药物化学中的可药用盐。这种盐也是本发明的一部分。用于形成这种盐的典型的无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸等等。也可以使用由有机酸，如脂肪单和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基烷二酸，芳族酸，脂肪和芳族磺酸衍生得到的盐。因此，这种可药用盐包括乙酸盐，苯乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻-乙酰氧基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴化物，异丁酸盐，苯基丁酸盐，β-羟基丁酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，4-二酸盐，癸酸盐，辛酸盐，氯化物，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磺酸盐，苯磺酸盐，对-溴苯磺酸盐，氯代苯磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟乙基磺酸盐，甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐等等。优选的盐是盐酸盐。
可药用酸加成盐一般通过将式I化合物与等摩尔或过量的酸反应形成。反应物通常混入互溶剂如乙醚或苯中。盐通常在约1小时至10天的时间内从溶液中沉淀出来并且可以通过过滤分离，或者溶剂可以用常规的方法汽提。
通常用于成盐的碱包括氢氧化铵和碱金属和碱土金属氢氧化物，碳酸盐，以及脂族和伯、仲和叔胺，脂族二胺。在制备加合盐中特别有用的碱包括氢氧化铵，碳酸钾，甲胺，二乙胺，乙二胺和环己胺。
与经衍生得到它们的化合物相比，可药用盐通常具有增强的溶解特性，因此它们更适合于配制成液体制剂或乳化剂。
药物制剂可以通过本领域已知的方法制备。例如，化合物可以与常规的赋形剂，稀释剂，或载体配成制剂，形成片剂，胶囊，悬浮剂，粉剂等等。适用于这种制剂的赋形剂，稀释剂，和载体的实例包括填料和填充剂如淀粉，糖，甘露醇，和硅酸衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物，藻酸盐，明胶，和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂如石蜡；再吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇，甘油单硬脂酸酯；吸附载体如高岭土和膨润土；和润滑剂如滑石，硬脂酸钙和镁，和固体聚乙二醇。
该化合物也可以配制成酏剂或方便口服给药的溶液剂，或配制成适合于非肠道给药，例如通过肌内，皮下或静脉内途径给药的溶液剂。此外，该化合物很适于配制成持续释放剂量形式的制剂等等。该制剂可以被这样构成，以使得它们仅仅或优选地在肠道的特殊部位，可能要用一段时间释放活性成分。涂层材料，包衣材料和保护基质可以用，例如，聚合物或蜡制备。
根据本发明，降低血清钙含量所需的给药安排和式I化合物的具体剂量取决于症状的严重程度，给药途径，和由护理医生确定的有关因素。通常被接受的和有效的每日剂量是约0.1-约1000毫克/天，更典型的是约50-约600毫克/天，优选范围是200-600毫克/天。该剂量每天可以按一次至约三次的方式，或者如果需要可以按更多次的方式，对需要这种治疗的患者给药，让患者用药足够长的时间以有效地降低患者血清钙含量的。
通常优选以酸加成盐的形式将化合物I给药，通常以带有碱性基团，如哌啶子基环的药物给药。有利的还有通过口服途径将该化合物给药。为此目的，可以使用下列口服剂量形式。
制剂在下列制剂中，“活性成分”指式I化合物。制剂1明胶胶囊使用下列成分制备硬明胶胶囊成分 数量(毫克/胶囊)活性成分0.1-1000淀粉，NF0-650可流动淀粉粉末 0-650350厘沲硅氧烷流体 0-15
将各组分掺合，通过第45目U.S.筛，填充入硬明胶胶囊中。
已经制备的雷洛昔芬的具体胶囊制剂的实例包括下列胶囊制剂2雷洛昔芬胶囊成分 数量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 1淀粉，NF 112可流动淀粉粉末225.3350厘沲硅氧烷流体 1.7制剂3雷洛昔芬胶囊成分 数量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 5淀粉，NF 108可流动淀粉粉末225.3350厘沲硅氧烷流体 1.7制剂4雷洛昔芬胶囊成分 数量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 10淀粉，NF 103可流动淀粉粉末225.3350厘沲硅氧烷流体 1.7制剂5雷洛昔芬胶囊成分 数量(毫克/胶囊)雷洛昔芬 50淀粉，NF 150可流动淀粉粉末397350厘沲硅氧烷流体 3.0
上面具体的制剂可以根据所提供的合理的变化进行改变。
使用下列成分制备片剂制剂6片剂成分 数量(毫克/片)活性成分0.1-1000微晶纤维素 0-650发烟二氧化硅0-650硬脂酸 0-15将各组分掺合并压成片剂。
另一方面，每片含有0.1-1000毫克活性成分的片剂根据下列制备制剂7片剂成分 数量(毫克/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(作为在水中的 410％的溶液)羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁0.5滑石1将活性成分，淀粉，和纤维素通过第45目U.S.筛并完全混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，然后通过第14目U.S.筛。将如此制备的颗粒在50-60℃干燥并通过第18目U.S.筛。将羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，和滑石先通过第60目U.S.筛，然后加入到上面的颗粒中，混合后用压片机压成片剂。
每5毫升剂量含有0.1-1000毫克药物的混悬剂根据下列制备制剂8混悬剂成分 数量(毫克/5毫升)活性成分 0.1-1000毫克羧甲基纤维素钠 50毫克糖浆 1.25毫克苯甲酸溶液 0.10毫升香味剂 适量着色剂 适量纯净水加至 5毫升将药物通过第45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成调匀的膏体。将苯甲酸溶液，香味剂，和着色剂用适量水稀释，在搅拌下加入膏体中。然后加入足够的水至所需的体积。
试验步骤在研究1中，将251位健康的绝经后妇女分成4组第1组雷洛昔芬盐酸盐， 200毫克/天；第2组雷洛昔芬盐酸盐， 600毫克/天；第3组马雌激素，0.625毫克/天；或第4组空白对照剂。
在研究2中，将167位健康的绝经后妇女随机地分成4组第1组空白对照剂；第2组雷洛昔芬盐酸盐， 200毫克/天；第3组雷洛昔芬盐酸盐， 50毫克/天；或第4组雷洛昔芬盐酸盐， 10毫克/天。
上述研究的给药周期是8周。在这两种研究中，临床实验安全评价包括血清CBC和化学专家小组在基线(0周)，和每次回访(2，4和8周)时的评价。研究完全之后，将研究的数据进行统计分析。
上面的研究中使用的本发明的化合物对血清钙含量的影响证明了本发明化合物的效用。
权利要求
1.一种降低血清钙含量的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者使用有效量的式I化合物或其可药用盐和其溶剂化物
其中R1和R3独立地为氢，-CH3，
，或
，其中Ar是可选择性被取代的苯基；R2选自吡咯烷基，六亚甲基亚氨基，和哌啶子基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的化合物是其盐酸盐。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的化合物是下式化合物或其盐酸盐。
4.根据权利要求1的方法，其中所述的患者患有血钙过多症。
5.根据权利要求4的方法，其中所述的血钙过多症由甲状旁腺机能亢进引起或与恶性肿瘤有关。
全文摘要
本发明涉及一种降低血清钙含量的方法,该方法包括对需要这种治疗的患者使用有效量的式Ⅰ化合物和其可药用盐和其溶剂化物,其中R
文档编号A61K31/44GK1172432SQ96191671
公开日1998年2月4日 申请日期1996年1月29日 优先权日1995年1月30日
发明者S·M·波斯, W·H·德雷 申请人:伊莱利利公司