专利名称：3，4-二苯基苯并二氢吡喃制备治疗或预防血管舒张的药物组合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物对患有例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的患者舒张血管的治疗及其预防的用途。本发明也包括了含有该化合物的药物组合物和使用该化合物及其药物组合物的方法。
背景技术：
舒张血管药用于包括最重要的症状是心绞痛的组织局部缺血的几种症状。动脉粥样硬化也包括在心绞痛的多数情况中。近年来，许多研究已经揭示了雌激素对心血管系统的作用。动物试验(Haarbo J等，J ClinInvest 1991；871294-1297)和人的流行病学研究(PEPI试验，JAMA 1995；273199-208)已经证实了雌激素具有抗致动脉粥样硬化的特性并且已经推测发现女性比男性心血管发病率和死亡率下降35到50，原因就是具有产生雌激素的完整的卵巢功能。也有迹象表明雌激素具有舒张血管的特性，至少在药理剂量试验系统给药时是这样。因此雌激素和雌激素刺激受体可能具有包括对组织局部缺血的病理机理协同作用的双向机理。
最近的研究(Writing group for the PEPI trial，JAMA273199，1995)证实雌激素单独或与乙酸甲羟孕酮或微粉化孕酮一起口服给药对发展心血管疾病的危险具有有益的作用。但是，也已知用雌激素长期治疗后增加了这些区域恶性肿瘤的发生率从而对子宫内膜和乳房组织具有不利作用。
因此，需要新化合物，这种化合物具有雌激素的有益的血管舒张作用，但是却对再生组织不诱发显著的作用。
星克罗曼(Centchroman)是一种已知抗雌激素活性的非甾体化合物。在印度将其用作口服避孕药(例如，参见，Salman等，美国专利申请号4,447,622；Singh等，Acta Endocrinal(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，Curr Opin Obstet Gynecol 3(1991)，491-495；Sankaran等，Contraception 9(1974)，279-289；印度专利申请号129187)。人们也已经研究发现星克罗曼作为治疗继发性乳腺癌的抗肿瘤剂(Misra等，Int JCancer 43(1989)，781-783)。最近，人们已发现星克罗曼的外消旋盐作为一种降低胆固醇的药物的潜力，它是通过血浆浓度的显著降低所表现的(S.D.Bain等，J Min Bon Res 9(1994)，S394)。
美国专利5,280,040描述了使用3，4-二芳基苯并二氢吡喃及其药学上可接受的盐降低骨损失的方法和药物组合物。
本发明的一个目的就是提供能够有效用于例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张治疗或预防的化合物。
发明的概述令人惊奇地发现如权利要求1所述的通式I的化合物能够用于例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张治疗或预防。
发明的详细描述本发明部分基于这样的发现，即代表性的3，4-二芳基苯并二氢吡喃、星克罗曼(3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氢吡喃)是一种首先对鼠的例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张药。星克罗曼是一种外消旋混合物。这些动物模型一般被认为是例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的模型。这样这些数据表明式I3，4-二芳基苯并二氢吡喃可用作例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的治疗或预防剂。上述说明涉及到了包括象人这样的灵长目动物的哺乳动物。
在本发明中，把如权利要求1所述的通式I化合物用于抗例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张药。在通式I中，R1，R4和R5分别是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或(叔氨基)(低级烷氧基)；R2和R3分别是氢或低级烷基。本文所用的术语“低级烷基”包括含有1到6个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基、2-乙基丁基、2，3-二甲基丁基等。术语“低级烷氧基”包括含有1到6个碳原子的直链和支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、2-乙基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基等。术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘。叔氨基可以是N，N-二烷基胺，如N，N-二甲基、N，N-二乙基、N，N-二丙基、二丁基或一种聚亚甲基胺如哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪或吗啉。本文的术语“(叔氨基)(低级烷氧基)”是被叔氨基取代的低级烷氧基。优选的化合物包括那些其中R1是低级烷氧基；R2和R3是低级烷基，特别是甲基；R4是氢；而R5是聚亚甲基胺型的(叔氨基)(低级烷氧基)。在特别优选的实施方案中，R1在7位并且是低级烷氧基，特别是甲氧基；R2和R3各是甲基，R4是氢和R5在4位并且是(叔氨基)(低级烷氧基)如2-(吡咯烷-1-基)乙氧基。本发明也包括了所提到的通式I化合物的所有药学上可接受的盐。
优选使用反式构型的式I化合物。该化合物可以外消旋混合物使用，或以分离的对映体使用，例如d-或L-对映体。更优选反式-d-对映体。
本发明所用的特别优选的化合物是由L-星克罗曼和d-星克罗曼组成的星克罗曼。L-星克罗曼可具有通式IV
按照已知方法如在Carney等，美国专利号3,340,276，Bolger的美国专利号3,822,287和Ray等，J Med Chem19(1976)，276-279(本文将这些内容引用为参考文献)中所公开的方法制备3，4-二芳基苯并二氢吡喃。在美国专利说明书3,822,287中公开了用有机金属催化的重排法把顺式异构体转化为反式构型。按照Salman等的美国专利说明书号4,447,622(本文将这些内容引用为参考文献)所述的通过形成旋光活性酸盐并将其经过碱水解来生产所需的对映体的方法制备旋光d-和L-对映体。如果R2不同于R3并且R4不同于R5，通式I包括了8种旋光异构体。
在本发明中，把3，4-二芳基苯并二氢吡喃可以制备成药学上可接受的盐的形式，特别是酸加成盐，包括有机酸盐和无机酸盐。这类盐的例子包括有机酸如甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸等。适当的无机酸加成盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等的盐。可以作为化合物合成的直接产物获得这些酸的加成盐。另一方面，把游离碱溶于含有适当酸的有机溶剂中，并且通过蒸发溶剂或者用其它分离该盐和溶剂方法分离该盐。
3，4-二芳基苯并二氢吡喃及其盐在人和兽药领域中可用作例如，治疗或预防患有大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症患者的血管舒张药。在本发明的使用中，按照常规方法可以把式I3，4-二芳基苯并二氢吡喃及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体配制成一种用于胃肠外、口腔、鼻、直肠、皮下或真皮内或经皮给药的药剂。制剂还可以包括一种或多种稀释剂、填充剂、乳化剂、防腐剂、缓冲液、赋型剂等，并可以液体、粉剂、乳剂、栓剂、脂质体、经皮片、控制释放剂、皮植入物、片剂等使用。本领域普通技术人员用适当的方式并根据所接受的实践配制该化合物，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1990中所公开的那些。
优选口服给药。这样，把活性化合物制成适合于口服的形式如片剂或胶囊。化合物的药学上可接受的盐一般是与一种载体混合并模压成片。在这方面，适当的载体包括淀粉、蔗糖、磷酸二钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。这类组合物还可以包括一种或多种辅料物质，如增湿剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等。
含有式I化合物的药物组合物每天或每周可以给药一次或多次。该药物组合物的有效用量是能够在临床上提供显著抗大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张作用的用量。这种用量部分取决于治疗的具体条件、年龄、体重和患者的一般健康以及本领域普通技术人员所显知的其它因素。
含有式I化合物的药物组合物可以以单位剂量每天或每周一次或多次给药。另一方面，也可以把它们以适合皮肤植入的控制释放剂型提供。配制成植入物以在所需的期间提供活性化合物的释放，这种期间能够高达几年。例如Sanders等，J Pharm Sci 73(1964)，1294-1297，1984；美国专利申请号4,489,056以及美国专利申请号4,210,644中公开了控制释放制剂，上述文献在本文引用为参考。
优选式I化合物的例子是作为外消旋混合物的星克罗曼和L-星克罗曼以及d-星克罗曼。而且，优选化合物3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-7-羟基苯并二氢吡喃。更优选的化合物是d-3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氢吡喃。
通过下列实施例进一步对本发明进行详细说明，但是，这些实施例不是用来限定保护范围的。
前面说明书和下列实施例中所公开的特征无论分开而且任意结合在一起都是用不同方式表现本发明的素材。实施例用雌性Wistar大鼠的胸动脉环在体外系统中研究d-星克罗曼对动脉收缩力的作用。杀死大鼠并从体内摘除胸动脉固定在通过力传感器可测定收缩力的小动物浴器中。通过在向含有300nM脱羟肾上腺素溶液中加入增大剂量的载体(DMSO)、雌激素或d-星克罗曼来洗浴该动脉环以诱发动脉收缩。
该数据表明(表1)d-星克罗曼具有膨胀收缩前动脉环的能力。d-星克罗曼是一种具有EC50值为13uM的有效舒张血管剂，效果是雌激素的5倍。在随后通过I-NAME阻断内皮氧化氮合成的试验显示了具有系数大约为10的剂量-反应曲线右移。这些数据表示了至少d-星克罗曼的一些松弛作用依赖于NO的合成(内皮衍生的松弛因子，EDRF)。
表1化合物的剂量-反应特征化合物 EC50(uM) ％效果17-β-雌二醇 60 57d-星克罗曼 13 98
权利要求
1.用通式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1，R4和R5分别是氢、羟基、卤素、三氟甲基、低级烷基或(叔氨基)(低级烷氧基)；而R2和R3分别是氢或低级烷基，与药学上可接受的载体制备具有舒张血管作用的药物组合物的用途。
2.根据权利要求1的用途是治疗或预防大脑局部缺血。
3.根据权利要求1的用途是治疗或预防心绞痛。
4.根据权利要求1的用途是治疗或预防Raynard综合症。
5.根据权利要求1-4的用途，其中化合物具有通式III
其中R1，R2，R3，R4和R5分别如权利要求1所述的定义。
6.根据权利要求1-5中的任何一种的用途，其中R1是低级烷氧基，优选甲氧基。
7.根据上述权利要求中的任何一种的用途，其中R2是低级烷基，优选甲基。
8.根据上述权利要求中的任何一种的用途，其中R3是低级烷基，优选甲基。
9.根据上述权利要求中的任何一种的用途，其中R4是氢。
10.根据上述权利要求中的任何一种的用途，其中R5是(叔氨基)(低级烷氧基)，优选2-(吡咯烷-1-基)乙氧基。
11.根据上述任何一种权利要求的用途，其中该化合物是立体异构体，如可分离的d-或L-对映体。
12.根据上述任何一种权利要求的用途，其中该化合物是可分离的d-对映体。
13.根据上述权利要求1-4的任何一种用途，其中该化合物是3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氢吡喃。
14.根据上述权利要求的用途，其中该化合物是3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氢吡喃的可分离的d-或L-对映体。
15.根据上述权利要求的用途，其中该化合物是d-3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氢吡喃。
16.根据上述权利要求的任何一种的用途，其中该组合物是适合于口服的形式。
17.根据上述任何一种权利要求的用途，其中该化合物是以每天从大约0.001到75，优选从大约0.01到75，更优选从大约0.01到50并且最佳为从大约0.1到25mg/kg患者体重的剂量给药的。
18.根据上述任何一种权利要求的用途，其中该组合物是每天或每周给药一次或多次。
19.根据上述任何一种权利要求的用途，其中该组合物是经皮植入物形式。
20.对大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张的治疗或预防的方法，它包括给患者服用临床有效量的如上述任何一种用途权利要求中所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐。
21.治疗或预防大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的舒张血管方法，它包括给需要这种治疗的患者服用临床有效量的式I化合物或其盐和含有这类化合物的药学上可接受的组合物。
22.本文所描述的任何新的特征或特征的组合。
全文摘要
本发明提供了用通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R
文档编号A61K31/4025GK1168100SQ9619151
公开日1997年12月17日 申请日期1996年1月10日 优先权日1995年1月20日
发明者M·沙尔米, J·U·维斯, N·克斯加德, B·H·古德哈默 申请人:诺沃挪第克公司