专利名称：：含有选择的碳酸镧水合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新发明的药物组合物和方法，更具体说涉及一种用于治疗血磷酸盐过多症的组合物。血磷酸盐过多症是使用透析设备的肾衰竭病人的一个特定的问题。通常的透析不能降低血液中的磷酸盐含量，所以磷酸盐的含量会随着时间而增加。口服铝盐或钙盐控制磷酸盐含量的方法是公知的。由于众所周知的铝的毒性，应避免使用铝基药物的治疗。在使用钙盐时，钙很容易从内脏中被吸收出来，进而引起高钙血症。曾经有人提出[见Nakagawa(中川)等在《美国国际器官协会会刊》(TransAmSocInternOrgans)31，(1985)155-9]，在透析时可以在离子交换柱中使用珠状的含水氧化铈以结合磷酸盐。日本专利公开特许公报61004529表现出同样的想法，建议在柱中可以使用镧、铈和钇的含水氧化物。然而，虽然按照霍季-斯特那(Hodge-Sterner)分类系统[见《美国工业卫生协会季刊》(AmIndHygAssocQuart)，10，(1943)，93]稀土类一般被认为是低毒元素，但是当其通过静脉注射，也就是相当于用于血液透析系统时，其毒性是相当大的，我们认为，所建议的离子交换系统或其任何的发展形式都无法得到普遍的接受，或者在临床上没有对血磷酸盐过多症进行试验。氧化铈或草酸铈在许多年以前就已经服用，用来治疗许多不同的医学适应症，但是现在这已经完全废止了。日本公开特许公报62-145024(旭化学株式会社)公开，稀土元素的碳酸盐、碳酸氢盐或有机酸的化合物可以用作磷酸盐结合剂。所述公开的申请书的一个实施例涉及到使用碳酸镧，即使在叙述的测试中，有机酸铈盐和碳酸盐比碳酸镧给出了更好的磷酸盐离子交换性能。所述公开的申请书的实施例11制备了La2(CO3)3·H2O即单水合物；而所有其他的实施例都涉及稀土金属的碳酸盐而不是碳酸镧。目前我们发现，某些形式的碳酸镧在许多试验中比标准的商品碳酸镧表现出更好的性能，据认为这是一种八水合物，比La2(CO3)3·H2O或类似的化合物更好。因此，本发明一方面涉及La2(CO3)3·xH2O形式的碳酸镧在制备经胃肠道给药的，用来治疗血磷酸盐过多症的药物方面的应用，这里x的值为3-6，优选3.5-5，更优选3.8-4.5。本发明进一步提出一种含有所述碳酸镧并和药用稀释剂或载体混合或结合的药物组合物，该组合物呈经胃肠道给药的形式，用来治疗血磷酸盐过多症。本发明还被表示为治疗肾衰竭病人的血磷酸盐过多症的方法，这包括呈经胃肠道施用有效量的所述碳酸镧。本发明另一个方面是一种制备碳酸镧的方法，该方法包括(i)让氧化镧与能生成可溶镧盐的酸进行反应；(ii)让如此得到的镧盐溶液与碱金属碳酸盐反应，得到八水碳酸镧的湿滤饼；(iii)控制八水碳酸镧湿滤饼的干燥，使得到的碳酸镧具有3-6分子的结晶水。本发明的再一个方面是用上述方法得到的碳酸镧。本发明的又一个方面是分子式为La2(CO3)3·xH2O的碳酸镧，其中x的值为3-6。下面参考附图仅以举例的方式来说明本发明的实施方案。图1说明具有不同结晶水的碳酸镧的磷酸盐结合能力；图2表明五批用实施例1所述方法制备的碳酸镧的干燥曲线；图3表明用实施例2的方法制备的4水碳酸镧的X射线衍射分析结果；图4表明上述样本1的8.8水碳酸镧的X射线衍射分析结果。对于后面所述的试验，碳酸镧由以下的方法得到样本1.由化学公司得到的商品碳酸镧。该化合物用元素分析(La、C和H)、TGA、X射线粉末衍射和红外光谱分析测试，具有La2(CO3)3·8.8H2O的分子式。样本2-4，在真空或大气压下，在不同的温度下加热一部分样本1的化合物不同的时间，得到分子式为La2(CO3)3·xH2O的化合物，其中0＜x＜8。</tables>*干燥至恒重。样本5，分析表明这是分子式为La2(CO3)3·4H2O的碳酸镧。样本6，是按照下面实施例1制备的碳酸镧，其分子式为La2(CO3)3·3.8H2O。为了表明某些水合碳酸镧在磷酸盐结合能力上与八水碳酸镧以及La2(CO3)3·H2O有很大的不同，对各样本进行如下的试验i)将13.75g无水Na2HPO4、8.5gNaCl溶解在1L去离子水中制备成基础溶液。ii)加入浓盐酸将100ml基础溶液调节至pH3。iii)取5ml试样通过0.02μm的过滤器，得到时间0的试样。用σ诊断比色磷测试盒对其进行分析。iv)加入5ml新鲜的基础溶液使得重新达到100ml并重新将pH值调到3左右。v)根据具体水合物的分子量加入一定量的干粉状La2(CO3)3·xH2O使镧比磷酸盐过剩两倍的摩尔数，并在室温下搅拌。vi)以0.5-10分钟的时间间隔进行取样，如上述iii)中测定磷酸盐的百分比。结果如下面表1所示。表1</tables></tables>从表1中很容易看出，样本3[La2(CO3)3·4.4H2O]、样本5[La2(CO3)3·4H2O]和样本6[La2(CO3)3·3.8H2O]的化合物比8.8水合物、1.3水合物或2.2水合物的形式结合磷酸盐明显地要快。我们认为，对于La2(CO3)3·1.3H2O的结果和在上面日本专利公开特许公报62-145024中对于La2(CO3)3·H2O表明的结果是一致的，在120分钟后只除去90％。从附图的图1中也容易看出，用具有3-6分子结晶水的碳酸镧可得到最高的磷酸盐除去效果。本发明提供了不用将任何的镧进入血流就能结合磷酸盐的可能性，这样就不会引起毒性作用的问题。下面叙述的生物体内实验表明，内脏对所规定的碳酸镧的吸收是微乎其微的。在整个的本文件中，“治疗”一词都表示包括预防性治疗。下面根据实施例1和实施例2，以说明的方式来叙述按照本发明制备碳酸镧的方法。实施例1在20L的烧杯中将1.5kg(4.58mol)的氧化镧悬浮于5.5L水中。在搅拌下在1.5小时内以保持温度在60-80℃的速度向溶液中加入1.88L伦琴射线光谱纯的硝酸(比重1.42，69％，29.23mol)。将得到的硝酸镧溶液放置冷却至室温并过滤。在45分钟内向搅拌的硝酸镧溶液中加入1.65kg(15.57mol)的碳酸钠在7.75L水中的溶液。添加结束时，该悬浮液的pH值为9.74。放置悬浮液过夜，用540滤纸布氏漏斗过滤，并在漏斗上在空气流下干燥30分钟。然后将固体重新悬浮在水中，再搅拌40分钟并过滤。重复此操作，使总的洗涤次数达到6次，这时过滤液中的硝酸盐的浓度小于500ppm。在三个Pyrex玻璃皿上将4.604kg最终物料分成三份，对每份试样进行水含量分析。方法是让称重过的La2(CO3)3·xH2O℃下加热2小时分解成为La2O3。然后将加热皿放在80℃的通风烘箱中，监测每一个玻璃皿的失重过程，直至得到含所需结晶水的化合物。干燥的过程列于下表由此路线制备的5批的干燥曲线如图2所示。由1皿得到的La2(CO3)3·3.8H2O被选作样本6用于表1所列的磷酸盐结合试验中。实施例2重复实施例1方法，只是使用2.48L的盐酸(12.28M)代替硝酸去溶解1.5kg氧化镧。6次洗涤后粗产品的产量为4.378kg。在Pyrex玻璃皿上将产物分成大致相等的三份，并在80℃下干燥。2小时后从每个皿上取下试样，用如上所述的分解为氧化镧的方法分析水含量。这些数字用来计算得到所需组分的物质所需的重量损失。干燥过程的时间进程如下所示。从每一皿中取出试样，合并进行分析，得到如下的结果实测数据按La2(CO3)3·4H2O计算La的％(重量分析)52.38％52.4％碳酸盐(滴定)5.76mol/g5.66mol/g水(核磁共振)13.06％13.59％用实施例2的方法制备的La2(CO3)3·4H2O进行的X射线衍射分析结果见图3。图4表明La2(CO3)3·8.8H2O的X射线衍射分析结果，这证实了它与用实施例2的方法制备的La2(CO3)3·4H2O有着不同的晶体结构。由实施例1的方法制备的La2(CO3)3·4H2O的X射线衍射分析与用实施例2的方法制备的La2(CO3)3·4H2O的X射线衍射分析是相似的。可以用先有技术中已知的方法进行本发明的口服药物组合物的配制。适用的稀释剂或载体也是公知的。可以以所希望的剂型每日一剂或一日数剂来提供该组合物。可以用通常的药理学方法来查明适用的剂量。摄入食物中的磷酸盐的含量是重要的。每日需要的剂量为0.1-50g，优选约0.5-15g。适于口服的剂型包括固体剂型如片剂、胶囊和糖衣丸，也可以是液体剂型如悬浮液或糖浆。除了稀释剂和载体以外，一般口服制剂中还包括非活性成分，如增稠剂、调味剂和着色剂。所述的碳酸盐也可以包上糖衣或加以处理，以提供缓释剂型。每日所需的剂量最好以片剂的剂型给出，比如可嚼的片剂，和饮食一起服用。对于70kg的人，适宜的日剂量大约为2g，而商品钙基磷酸盐结合组合物的日剂量为20g，可以进行比较。为了表明本发明的碳酸镧(或者在内脏里结合磷酸盐后形成的磷酸镧)是可以完全排泄出去的，以及当口服时并未通过内脏而进入循环系统，以20mg/kg的剂量用样本5的La2(CO3)3·4H2O对三只鼠给药，养在代谢饲养笼中，收集粪便和尿。结果列于下面表2中。</tables></tables>可以看到，72小时以后，所有的镧都排泄出去了。在尿样中，镧的量低于检出限。在试验以后杀死试验用大鼠，分析肾、肝和股骨中的镧含量。在所有的情况下，镧的含量都低于0.1ppm。权利要求1.含有如下式所示的碳酸镧，与适于药用的稀释剂或载体混合或结合的、用于治疗血磷酸盐过多症的药物组合物，La2(CO3)3·xH2O式中x的值为3-6。2.如权利要求1的组合物，其中在碳酸镧中x的值为3.5-5。3.如权利要求2的组合物，其中在碳酸镧中x的值为3.8-4.5。4.如权利要求1-3中任意一项的组合物，呈适于口服的形式。5.如权利要求1-4中任意一项的组合物，呈单剂剂型，每日服用0.1-20g。6.如在权利要求1-3的任意一项中所定义的碳酸镧用于制备经胃肠道给药，治疗血磷酸盐过多症药物的用途。7.如在权利要求1-3中的任意一项中所定义的碳酸镧的制备方法，它包括如下各步骤(i)让氧化镧与能生成可溶镧盐的酸进行反应；(ii)让如此得到的镧盐溶液与碱金属碳酸盐反应，得到八水碳酸镧的湿滤饼；以及(iii)控制八水碳酸镧湿滤饼的干燥，使得到的碳酸镧具有3-6分子的结晶水。8.如权利要求7的方法，其中的酸是硝酸或盐酸。9.如权利要求7或8的方法，其中的碱金属碳酸盐是碳酸钠。10.如权利要求7、8或9中的任意一项的方法所制备的碳酸镧。11.如下式的碳酸镧La2(CO3)3·xH2O其中的x值为3-6。全文摘要经选择的碳酸镧水合物可以经胃肠道施用,治疗肾衰竭病人的血磷酸盐过多症。文档编号A61P7/00GK1184428SQ96193918公开日1998年6月10日申请日期1996年3月19日优先权日1995年3月25日发明者B·A·穆尔埃尔,N·A·鲍威尔申请人:约翰逊马西有限公司