新的季戊四醇衍生物、其制备与应用以及合成该衍生物的中间体产物的制作方法

专利名称：新的季戊四醇衍生物、其制备与应用以及合成该衍生物的中间体产物的制作方法
发明的范围本发明涉及新的季戊四醇衍生物、其制备与应用以及合成该衍生物的中间体，该新的衍生物特别适于用作药物产品。
已知的
背景技术：
有机硝酸酯例如甘油三硝酸酯(GTN)(Murrel，Lancet80，113，151(1879))、季戊四醇四硝酸酯(PETN)(Risemann等，Circulation，Vol.XVII，22(1958)，US-PS-2 370 437)、异山梨醇-5-一硝酸酯(ISMN)(DE-OS-22 21 080，DE-OS-27 51 934，DE-OS-30 28 873，DE-PS-29 03 927，DE-OS-31 02 947，DE-OS-31 24 410，EP-A1-045076，EP-A1-057 847，EP-A1-059 664，EP-A1-064 194，EP-A1-067964，EP-A1-143 507，US-PS-3 886 186，US-PS-4 065 488，US-PS-4417 065，US-PS-4 431 829)、异山梨醇二硝酸酯(ISDN)(L.Goldberg，Acta Physiolog.Scand.15，173(1948))、硝二羟甲丁醇(Médard，Mem.Poudres 35113(1953))、三硝乙醇胺(FR-PS-984 523)或尼可地尔(US-PS-4 200 640)以及类似的化合物是血管舒张药，其中一些已经被用于选择性治疗心绞痛和局部缺血性心脏病(IHK)数十年，并且具有非常广泛的治疗应用(Nitrangin，Pentalong，Monolong等)。对其他季戊四醇硝酸酯及其制备也已经有所描述(Simecek，Coll.Czeck.Chem.Comm.27(1962)，363；Camp等，J.Am.Chem.Soc.77(1955)，751)。最近一些类型的有机硝酸酯例如SPM 3672，即(N-[3-硝酸基新戊酰基]-L-半胱氨酸)乙酯(US-PS-5 248 827)及其衍生物在用于上述治疗时具有可比的和改善的药理学功效。此外，还披露了3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸及其甲酯的制备方法(Nec.Chem.Prum.(1978)，28(2)，84)。将有机硝酸酯制备成用于治疗心绞痛或局部缺血性心脏病的药物制剂的盖仑制剂方法是公知的。制备此制剂采用药物领域专业人员所熟知的操作方法和规则，其中所用技术的选择和所用盖仑助剂的选择首先取决于所加工的活性物质。在这种情况下，其物理化学性质特别是与有机硝酸酯(它们需要采用特殊的安全预防措施和特殊的加工技术)有关的已知的爆炸性、所选择的使用形式，所需的活性作用时间以及避免药物/助剂的不相容性是尤为重要的。已有描述，当使用心绞痛或局部缺血性心脏病的药物时，以片剂、糖衣丸、胶囊、溶液、喷雾剂或贴剂的形式经口服、非肠道、舌下或经皮给药(DD-A5-293492，DE-AS-26 23 800，DE-OS-33 25 652，DE-OS-33 28 094，DE-PS-4007 705，DE-OS-40 38 203，日本专利申请59/10513(1982))。除了多年来已经公开的用作硝酸类物质之外，还公开了这些物质在治疗和预防由于体液中含硫氨基酸的浓度病理性升高所引起的疾病。这些疾病是由这些氨基酸代谢的先天性或者获得性缺陷所引起的，并且具有所述氨基酸的血尿浓度升高(高胱氨酸尿)的特征，同时伴有高胱氨酸血症(WO-A1-92/18002)。近来对使用特定的有机硝酸酯作为内皮保护剂(DE-A1-44 10 997)和治疗勃起障碍的药物(WO-A1-96/32118)已有描述。再者，已知3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-酮适于用作羟基胍的前药(Rehse等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.329，535(1996))。一方面，目前公开的有机硝酸酯(硝酸的酯)在治疗上有许多缺点。因此，首先发现所谓的硝酸酯耐受性；即高剂量硝酸酯的作用下降或者长期服用硝酸酯的作用下降。还证明了其它副作用，例如头痛、恶心、头晕、虚弱、皮肤发红以及伴有反射性心动过速的血压大幅下降的危险(Mutschler，Arzneimittelwirkungen，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1991)。另一方面，作为活性物质，PETN具有许多优异的性质，这就是为何与其它有机硝酸酯相比、优选使用该化合物作为药物产物，无论如何，该活性物质的生物利用度是有限的(系列专题文章“Pentaerythrityltetranitrat”Dr.Dietrich Steinkopff Verlag，Darmstadt，1994-1995)。亲脂性有机硝酸酯通常是短效的，因为它们较为迅速地代谢降解成低活性或无活性的生物转化产物(Bonn，在“Pentaerythrityltetranitrat”中的“Pharmakokinetikorganischer Nitrate”，Dr.Dietrich Steinkopff Verlag，Darmstadt，1995)。
发明描述本发明提供了由季戊四醇衍生的新化合物，这些化合物具有有利的药理学作用。
本发明的目的是通过新的式(I)和(III)化合物达到的(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1)o(COR1)p，(I)(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR3)o(COR3)p，(III)其中R1表示式(II)基团，

并且R3表示式(IV)基团

R2表示C1-C20烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-环己基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、1-萘基甲基、肉桂基、5-乙氧羰基丁基、3-氨基丙基、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3、或者1，6-己烷-bis，并且m至p是整数，其中m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。优选的是，其中R2表示正丁基、正戊基、正己基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基或5-乙氧羰基丁基的化合物。
合成式(I)和(III)化合物的起始化合物是季戊四醇或其硝酸酯，即季戊四醇一硝酸酯(PEMN)、季戊四醇二硝酸酯(PEDN)、季戊四醇三硝酸酯(PETriN)和季戊四醇四硝酸酯(PETN)，这些化合物可以按照本身已知的方法以良好的产率合成得到(Simecek，Coll.Czech.Chem.Comm.27(1962)，363；Camp等，J.Am.Chem.Soc.77(1955)，751)。通过完全或部分氧化所存在的羟甲基，将化合物PEMN、PEDN和PETriN转化为相应的三-、二-或一羧酸，并且任选地通过部分肼解相应的硝酸酯官能团，可以由这些化合物得到相应的具有硝酰氧基、羟基和羧基官能团的衍生物。采用本领域专业人员熟知的的合成方法与步骤，例如已知的酯或酰胺形成反应，制备式(I)和(III)化合物。在Rehse等的Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.329,535(1996)中描述了用作原料的也需要的式(IV.1)化合物(路线1)及其合成，参考在公开物中的公开，并且在氨基中的一或两个氢原子可以被合适的离去基团置换，还公开了式(V)化合物，

其中R2的定义与式(I)中相同，R4表示氢或合适的离去基团，该化合物可以通过路线1所示的反应方案、由式(IV.1)化合物以良好的产率获得。路线1


式(V)化合物是本发明独立的具体方案

其中R2的定义与式(I)中相同，R4表示氢、C1-C6链烷酰基、水杨酰基或乙酰水杨酰基。其中R2表示正丁基、正戊基、正己基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基或5-乙氧羰基丁基的化合物是优选的。再者，其中R4表示水杨酰基或乙酰水杨酰基的化合物以及其中R2表示正丁基、正戊基、正己基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基或5-乙氧羰基丁基并且R4表示水杨酰基或乙酰水杨酰基的化合物也是优选的。式(VI)化合物也用于实现本发明的目的，(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR5)o(COR5)p， (VI)其中R5是(2-羧基苯基)氧基或(2-烷氧羰基苯基)氧基，m至p是整数，并且m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。还有以下化合物式(VII)化合物，(HOCH2)q(O2NOCH2)rC(CH2OR6)s，(VII)其中R6是水杨酰基或乙酰水杨酰基，q至s是整数，并且q+r+s＝4，r和s均≥1，式(VIII)化合物，(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR7)o(COR7)p， (VIII)其中R7是式(IX)基团

R8和R9彼此独立地表示C1-C6烷基或者结合在一起表示C1-C6亚烷基，R10表示羟基、NHR8R9、C1-C6烷氧基、(2-羧基苯基)氧基、(2-烷氧羰基苯基)氧基、(1-羧基甲基-2-二烷基氨基)乙氧基、(1-羧基甲基-2-三烷基铵)乙氧基、(1-烷氧羰基甲基-2-二烷基氨基)乙氧基、(1-烷氧羰基甲基-2-三烷基铵)乙氧基，m至p是整数，并且m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。
本发明的一个具体实例是式(X)化合物

其中R8至R10如式(IX)中所定义，并且R11表示NO2，以及由该化合物衍生的式(XI)化合物

其中R12也表示C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，X表示能够形成阴离子的基团，如果基团COR10能够形成内盐，则X不一定存在。下列化合物是特别优选的式(XII)化合物

式(XIII)化合物，

和式(XIV)化合物，

其中R13表示氢或C1-C6烷基。
对于实现本发明目的特别有贡献的是式(XV)化合物，(HOCH2)q(O2NOCH2)rC(CH2OR14)s， (XV)其中R14表示式(X)至(XIV)化合物的酰基，其中R11还可以表示氢、C1-C6链烷酰基、水杨酰基或乙酰水杨酰基或-CO-CH2-CH(OH)-CH2-NR8R9，q至s是整数，并且q+r+s＝4，r和s均≥1，特别是式(XVI)化合物，

以及式(XVII)化合物，

根据反应条件和原料，所得最终产物或者是游离酸或者是游离碱，可以是碱加成盐或酸加成盐或者是内铵盐，所有这些形式均在本发明范围之内。因此，可以得到酸性、碱性、中性或混合的盐和水合物。一方面，可以采用本领域已知的方式，使用相应的试剂或者通过例子交换方法将各种盐转化为游离酸或碱。另一方面，可以将所得的游离酸或碱与有机或无机碱或酸成盐。当制备碱加成盐时，特别使用那些可以形成治疗可接受盐的碱。这些碱是例如碱金属和碱土金属的氢氧化物或氢化物、氨及胺。当制备酸加成盐时，优选使用可以形成治疗可接受盐的酸。这些类型的酸是例如氢卤酸、磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸，还有脂族、无环的、芳族、杂环的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、糖、葡糖醛酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙烯磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸和氨基酸例如蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸。这些以及新化合物的其它盐可以用作纯化所得游离酸或碱的试剂。酸或碱的盐可以从溶液中制备和分离，然后可以在更纯的条件下从新鲜的盐溶液中回收游离酸或碱。由于游离形式的新化合物与其盐之间的相关性，这些盐也包括在本发明的范围之内。根据所选择的原料和所用方法，某些新化合物可以以旋光异构体或外消旋体形式存在，或者，如果这些化合物含有至少两个不对称碳原子，它们可以以异构体混合物(外消旋体混合物)的形式存在。所得异构体混合物(外消旋体混合物)可以借助色谱或分级结晶方法分离成纯的外消旋体，从而得到两种立体异构体(非对映体)。所得外消旋体可以采用本身已知的方法分离，例如从旋光活性溶剂中重结晶、使用微生物、通过与旋光活性试剂反应以生成可以分离的化合物或者是根据非对映体不同的溶解度分离。合适的旋光活性试剂是L-和D-形式的酒石酸、二邻甲苯甲酰酒石酸、苹果酸、扁桃酸、葡糖酸、糖、葡糖醛酸、樟脑磺酸、奎宁或二萘基磷酸。优选分离两个镜像异构体更具有活性的部分。原料是已知的或者如果它们是已知的，则可以通过本身已知的方法制备。同时，可以使用所有前述化合物的可药用衍生物。特别是，如果在上面没有提及，可用的加成化合物、盐或可经酶解或水解降解的化合物例如酯、酰胺、酰肼(这些化合物可以通过使相应的氨基化合物、肼的盐等N-胺化制得(DD-B1-230 865和DD-A3-240 818))代表可能的变化形式。
本发明化合物可以以其本身或作为药物制剂的一部分、以单个活性物质或者彼此结合或者与已知的心脏/循环或血管治疗剂结合用于临床，例如与下列药物结合ACE抑制剂、抗动脉硬化药、抗高血压药、β-阻滞剂、降胆固醇剂、利尿药、钙拮抗剂、冠状扩张药、降脂药、外周血管舒张药、磷酸二酯酶、特别是-(V)-或血小板凝集抑制剂或其它用于治疗心脏/循环疾病的物质。制备药物制剂采用药物领域专业人员所熟知的方法和规则，其中所用技术的选择和所用盖仑助剂的选择首先取决于所加工的活性物质。有关的物理化学性质、用药形式、所需的活性持续时间、作用部位以及避免药物/助剂的不相容性是尤为重要的。因此，本领域专业人员必需选择药物的形式、助剂和使用已知物质及加工参数(这本身是不重要的)的制备方法。相关的药物形式应该设计成这样的方式，即该药物含有能够在血浆中形成治疗水平量的活性物质，并且能够将日剂量分成1-2个控释系统的单元以及分成10个其它形式药物的单一剂量。也可以以长期输注的方式用药。为了产生内皮保护作用，通常致力于长期保持治疗水平。按照本发明，所提及的化合物尤其可以经口、静脉内、非肠道、舌下或经皮给药。具体的药物制剂优选为液体或固体形式。溶液特别是滴剂、注射液或者气雾剂、再有悬浮液、乳液、糖浆、片剂、膜包衣片、糖衣丸、胶囊、丸剂、粉末、锭剂、植入物、栓剂、霜剂、凝胶、乳膏、贴剂或其它经皮给药系统均适用于该目的。药物制剂还有常规的盖仑有机或无机载体和助剂物质，这些载体和助剂本身对于特定的活性物质是化学惰性的。还包括在施用于载体过程中的化学衍生作用。这尤其适用于与糖衍生物例如交联羧甲基纤维素或环糊精形成加成物，合适的药物助剂是、但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、高度分散的二氧化硅、石蜡、脂肪酸一-和二甘油酯、纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮等。可以将该制剂灭菌，以及如果需要，可以向其中加入助剂物质例如填充剂、粘合剂、润滑剂、脱模剂、肠道润滑剂、分解剂、保湿剂、吸收剂或抗崩解剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐、缓冲溶液、染料、香料、矫味剂或甜味剂。依据对相关物质参数的选择，本领域专业人员能够避免药物/助剂之间的不相容性。
出人意料地发现，本发明化合物具有所需的性质。这些化合物还具有以下特性最佳化的NO释放-例如由于其减少的生物转化NO前体基团的不同浓度或改进的多相NO释放，以及根据最终应用增加亲脂性或亲水性，降低药效阈值，减少血浆中内皮的增加，通过血小板活性基团明显的血小板凝集抑制作用，甚至亚血液动力学剂量，内皮保护作用。实际上特别有利的是，本发明化合物具有良好的生物膜渗透性。此外发现，由羧基化合物衍生的特定化合物及其盐或季铵化合物可以被加工成喷雾剂或注射液形式的药物制剂。在对离体的血管(兔主动脉)进行的功能实验中，本发明所用的化合物出人意料地显示出高血管扩张性质和改善的生物利用度以及增加的亲水性和易于生物转化形成最终代谢物，其中所述这些最终的代谢物一般是完全耐受的、或者是正常存在于体内的化合物。这些化合物出人意料地具有强亲水性硝酸酯血管扩张剂的特性，与亲脂性硝酸酯相比，它们具有长半衰期和改善的生物利用度。出人意料的是，一方面，本发明化合物可以触发强药效作用，这是亲脂有机硝酸酯所不具有的，亲脂有机硝酸酯的作用时间明显短，另一方面，本发明化合物具有更亲水有机硝酸酯的长期作用的特点，即本发明化合物结合了所用化合物中亲脂与亲水有机硝酸酯的优点，而不具有任何那些化合物的药效学缺陷。因此，使用本发明化合物改进并显著扩大了治疗机会，并且可以治疗下述疾病，例如心脏与循环疾病特别是冠状心脏病、血管狭窄和外周动脉的出血问题、压力过高、与糖尿病有关的微血管病和大血管病变、动脉硬化和由其引起的继法性疾病、勃起障碍、眼内压升高、子宫痉挛、绝经问题等。根据其物理化学性质如爆炸性，上述某些化合物还可以具有其这些用途。本领域专业人员能够凭借抑制的实验方法选择适用于该目的的化合物。但是，与此相反，多数本发明的物质不具有这种性质或者这种性质表现得很弱，因此这些化合物缺乏有机硝酸酯通常具有的崩解性，同时保持和改善了药理学作用，这是由于其制备、加工和进一步处理的方法特别简单和可靠。另外，本发明化合物是制备化学衍生物有用的原料化合物和中间体，这些化学衍生物本身可以用作药物活性物质。下面的实施例旨在更详细地解释本发明，而非限制其范围。
实施例实施例1在沸点温度，将158克(0.5摩尔)季戊四醇四硝酸酯(PETN)溶解在300毫升二噁烷和300毫升乙醇的混合物中，用1小时，向其中分批加入不同量的肼水合物的水溶液(1.5-4摩尔)。然后将反应混合物再煮沸回流2.5小时。在反应过程中释放出氮、氨和氧化氮。反应之后，在15mmHg的压力下，蒸发除去溶剂，如果需要，将残余物与每份各100毫升的水一起振摇几次，直至在振摇过程中油层不再减少。合并水提取液(A)，并将剩余的油层溶解在两倍体积的乙醇中。24小时后，滤出所形成的PETN白色沉淀，其熔点为132℃。从丙酮中重结晶两次后，其熔点增加至141℃。在15mm Hg的压力下，从滤液中蒸发掉乙醇。得到粘稠的油状残余物，为季戊四醇三硝酸酯(PETriN)。实施例2
将合并的含水提取物A与乙醚一起振摇3次，从水层B中分离出的醚层用无水硫酸钠干燥之后，将其中的乙醚蒸发。蒸发后得到非常粘稠的油状残余物，经测定为粗产物季戊四醇二硝酸酯(PEDN)。含水的B部分除了含有季戊四醇一硝酸酯(PEMN)和季戊四醇脱硝产物之外，主要含有亚硝酸肼，连续用2N硫酸使B部分酸化，直至不再有气体发生(N2、N2O、NO、N3H)，然后在20mm Hg压力下蒸发浓缩，直至固体产物开始分离，然后除去乙醚。蒸发乙醚后所剩下的熔点为62℃的晶体物质为粗产物PEMN。用冷氯仿洗涤并从氯仿中重结晶后，得到熔点为79℃的片状物。在10mmHg压力下将萃取的残余物蒸发至干，并在少量水中搅拌该残余物。滤出白色结晶，从同样重量的水中重结晶后，该产物的熔点为260℃，为纯的季戊四醇。实施例3为了纯化粗产物PETriN和PEDN，将其转化为相应的乙酸盐并醇化，从乙醇中重结晶后得到纯的产物。在冷却和搅拌条件下，向135.5克(0.5摩尔)粗产物PETriN[或者56.5克(0.25摩尔)PEDN]中分批加入50毫升乙酸酐和20毫升乙酰氯的混合物。与50毫升乙醇一起搅拌反应后，该混合物固化，两次吸滤进行分离。得到季戊四醇三硝酸酯乙酸盐(PETriNAc)，熔点为85-86℃，将其从乙醇中两次重结晶后，熔点为89℃。纯产物的产量为121克(77％)。还得到无色结晶的季戊四醇二硝酸酯二乙酸酯(PEDNAc)，熔点为42-43℃，从乙醇中两次重结晶后，熔点增至47℃。该纯产物的产量为56克(72％)。将104.4克(0.3摩尔)PETriNAc或51.7克(0.15摩尔)PEDNAc溶解在400毫升热乙醇中，加入1.5克氢氧化钠在50毫升乙醇中的溶液，并共沸蒸馏乙醇/乙酸乙酯混合物(Kp71.8℃/760mm)。待乙酸乙酯完全形成之后，再加入1.5克氢氧化钠和50毫升乙醇，并再次分馏，直至不再形成乙酸乙酯。然后在15mm Hg压力下蒸发乙醇，对于物质PETriN，将残余物与20毫升水一起振摇3次，对于物质PEDN，将残余物与100毫升水一起搅拌，并3次除去乙醚。真空干燥或者分别除去乙醚后，得到纯的物质PETriN和PEDN，均为无色粘稠的液体，使用P2O5真空干燥以用于分析。实施例4在用水洗涤后，将PETriN在100毫升水中搅拌，然后在不高于20℃的温度下将其放置到第二天。得到无色结晶，该结晶在空气中稳定，熔点32℃，根据Karl-Fischer反应，其中含有2.14±0.05％的水。在60℃真空干燥后含有2.15％的水，其水合物的组成为C5H9O10N3·1/3 H2O。实施例5在脲存在下，通过用HNO3(浓度95％)使季戊四醇硝化，制备PETriN。实施例6通过将PETriN肼解(4摩尔NH2NH2(浓度50％))，然后经柱色谱分离所得的1∶1混合物，制备PEDN和PEMN。实施例7在剧烈搅拌下，将0.0074摩尔KMnO4分批加入到搅拌着的0.0037摩尔季戊四醇三硝酸酯(PETriN)、5.5毫升苯、9毫升水和0.15毫升Aliquat336的溶液中。添加完成后，在15℃温度下保持2小时。向该混合物中加入亚硫酸氢盐水溶液，用硫酸将该混合物酸化，并分离苯层。除去溶剂后，得到3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸(Tri-PA)，为固体残余物，该残余物从二氯甲烷中重结晶几次(产率72％)。实施例8在搅拌和0℃冷却下，向2.5克95％浓度的HNO3、满满一刮勺尖脲和10毫升水的混合物中加入1.0克(0.0061摩尔)2，2-二(羟基甲基)丙二酸。10分钟后，滴加2.5克94％浓度的硫酸，并在0℃再搅拌该混合物1小时。分离有机层并蒸发，得到2，2-二(硝酰氧基甲基)丙二酸，为粘稠的油状残余物，该残余物经柱色谱纯化。产率45％。元素分析(C相应值，H相应值，N相应值)。实施例92-羧基-2-硝酰氧基甲基丙二酸在0℃，向2.5克95％浓度的HNO3、满满一刮勺尖脲和10毫升水的混合物中加入1.0克(0.004摩尔)2-羧基-2-羟基甲基丙二酸。10分钟后，滴加2.5克94％浓度的硫酸，并在0℃再连续搅拌该混合物1小时。分离有机层并蒸发，得到2-羧基-2-硝酰氧基甲基丙二酸，为粘稠的油状残余物，该残余物经柱色谱纯化。产率30％。元素分析(C相应值，H相应值，N相应值)。实施例10在苯和催化量的硫酸存在下，将0.001摩尔bis-MA与0.0011摩尔4-丁基-3-羟基-1，2，4-噁二唑-5-酮共沸酯化(产率60％)。实施例11在苯和催化量的硫酸存在下，将0.001摩尔bis-MA与0.0011摩尔4-(2-苯基乙基)-3-羟基-1，2，4-噁二唑-5-酮共沸酯化(产率53％)。实施例12在苯和催化量的硫酸存在下，将0.001摩尔CN-MA与0.0022摩尔4-丁基-3-羟基-1，2，4-噁二唑-5-酮共沸酯化(产率45％)。实施例13用3倍量的HNO3/H2SO4(硝化酸)将0.01摩尔4-氯-3-羟基丁酸转化成4-氯-3-硝酰氧基丁酸(产率76％)。实施例14在可密封的容器中，向0.005摩尔4-氯-3-硝酰氧基丁酸中加入三甲胺水溶液，然后将反应瓶密封，并在80℃加热所得混合物1小时。冷却后，蒸发该溶液，冷却，并在冷却下放置使该混合物结晶。得到3-硝酰氧基-4-三甲基铵丁酰氯(盐)(产率71％)。实施例15在苯和催化量的硫酸存在下，将0.001摩尔实施例14的化合物与0.0011摩尔PETriN共沸酯化(产率37％)。实施例16a)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酰氯将1克(3.5毫摩尔)Tri-PA与5.3毫摩尔亚硫酰氯一起加热回流1.5小时，首先在水浴中、然后在真空下蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将残余物溶解在乙醚中，并用少量冰水快速洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。所得油状3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酰氯(tri-PACl)的纯度足够用于下一步反应。产率75％。b)2，2-二(硝酰氧基甲基)丙二酰氯和2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基丙二酰二氯以相同的方法得到化合物2，2-二(硝酰氧基甲基)丙二酸(bis-MA)的酰氯和2-羧基-2-硝酰氧基甲基丙二酸(CN-MA)的酰氯。使用双倍量的亚硫酰氯制备2，2-二(硝酰氧基甲基)丙二酰二氯(bis-MACl)，使用三倍量的亚硫酰氯制备2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基丙二酰二氯(CN-MACl)。产率分别为70％和45％。c)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯向7毫摩尔tri-PA中加入1毫升亚硫酰氯和1滴无水DMF，在室温和除湿条件下搅拌20分钟。蒸馏掉过量的亚硫酰氯，向冷却至0℃的反应混合物中加入10毫升无水甲醇。30分钟后，该混合物用水稀释，并用乙醚萃取5次。蒸发除去溶剂后，粗产物经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到无色结晶状的3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯。产率44％。C6H9N3O11，M＝299.14；熔点66℃；Rf＝0.65(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。d)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸乙酯将10.5毫摩尔乙醇、20毫克甲苯磺酸和30毫升氯仿加入到1克(3.5毫摩尔)tri-PA中，并在分水器中加热回流12小时。氯仿相用碳酸氢盐水溶液和水洗涤，真空蒸发除去溶剂，残余物经柱色谱纯化。得到无色油状3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸乙酯。产率85％。e)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸丁酯将1毫升正丁醇溶解在5毫升吡啶中，并在冰冷却下，向其中加入溶解在5毫升四氢呋喃中的0.5克(1.7毫摩尔)tri-PACl。将该混合物在水浴中加热1小时。然后将其倒入50毫升冰水中，并小心地用盐酸中和。将所分离的油状酯溶解在乙醚中，用碳酸钠水溶液和水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱纯化，得到无色油状3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸丁酯。产率69％。f)以相同的方法，通过分别加入双倍(对于bis-MA来说)和三倍(对于CN-MA来说)量的试剂，得到羧酸bis-MA和CN-MA的酯。g)2，2-二(硝酰氧基甲基)丙二酸二乙酯在-5℃和空气流中，向90克脱气的100％亚硝酸中缓缓加入0.015摩尔2，2-二(羟基甲基)丙二酸二乙酯。在-5℃，再将反应混合物充分通风120分钟，然后倒入冰水中。将水相脱酯两次，有机相用10％浓度的碳酸氢盐溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发除去溶剂。经柱色谱分离残余物。产率94％。Rf＝0.52(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)相应值；13C-NMR(75MHz，CDCl3)相应值。h)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酰胺将1克(3.4毫摩尔)tri-PACl溶解在25毫升二恶烷中，向其中加入过量的浓氨溶液。30分钟后，将该混合物倒入100毫升冰水中，并用稀盐酸略微酸化。所分离出的油状2，2-二(硝酰氧基甲基)-3-硝酰氧基酰胺经柱色谱纯化。产率65％。i)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酰胺向7毫摩尔tri-PA中加入1毫升亚硫酰氯和1滴无水DMF，在室温和除湿条件下搅拌20分钟。然后向反应混合物中加入3毫升冷的浓氨溶液，并将该混合物冷却至室温。用乙醚萃取水相5次并除去溶剂后，得到油状粗产物，经柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)从中分离得到无色结晶状的3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酰胺。产率32％。C5H8N4O10，M＝284.13；Rf＝0.52(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。熔点71-72℃(CHCl3)。j)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸N-苯甲酰胺在130℃，将1克(3.5毫摩尔)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯与3毫升苄胺和100毫克氯化铵一起加热3小时，冷却，溶于50毫升氯仿中，并依次用水、稀盐酸、碳酸氢盐水溶液和水洗涤。蒸发溶剂后所得粗产物经柱色谱纯化，得到无色油状3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸N-苯甲酰胺。产率73％。k)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸酰肼在水浴中，将1克(3.5毫摩尔)3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯与过量的盐酸肼水溶液一起加热5小时。将该混合物倒入冰中，用盐酸略微酸化。经柱色谱分离所产生的油之后，得到无色油状3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸酰肼。产率63％。l)以同样的方式，分别使用双倍和三倍量的试剂，制备羧酸bis-MA和CN-MA的酰胺或酰肼。
上面a)至l)所述化合物可以用作进一步反应的原料和中间体。实施例17在25毫升二噁烷中，用1克(3.4毫摩尔)tri-PACl使3.4毫摩尔L-肉碱盐酸盐酯化。30分钟后，将该混合物倒入100毫升冰水中，并用稀盐酸略微酸化。所分离的油状产物经柱色谱纯化。产率40％。实施例182-硝酰氧基丙烷甲酸3-三甲基铵向冷却至0℃的8毫升70％浓度的亚硝酸中加入1克肉碱盐酸盐。在0℃加入5.5毫升96％浓度的硫酸后，在室温搅拌该混合物1小时，并将其倒入50毫升冰水中。用10％苛性苏打溶液中和(pH7.0)后，将该混合物真空蒸发至干，残余物两次用乙醇萃取，蒸发乙醇，所得粗产物经柱色谱纯化(硅胶，甲醇)(黄色油)。产率56％。实施例19测试化合物的药学作用a)该实验用培养细胞(RFL-6-成纤维细胞，LLC-PK1-上皮细胞)进行，它们是测定NO供体活性与耐受性分布的已知模型(Bennett等，J.Pharmacol.Ther.250(1989)，316；Schrder等，J.Appl.Cardiol.2(1987)，301；J.Pharmacol.Exp.Ther.245(1988)，413；Naunyn Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.342(1990)，616；J.Pharmacol.Exp.Ther.262(1992)，298；Adv.Drug.Res.，28(1996)，253)。采用放射免疫分析法测定细胞内cGMP的聚集作为硝酸酯作用与生物活性的参数。
b)采用Rehse等的方法(Arch.Pharm.324，301-305(1991)；Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.329，535(1996))，测定化合物的血小板凝集和血栓产生的抑制作用，该模型的建立是用于描述抗凝集和抗血栓形成性质。
c)采用Noack和Kojda的已知方法(DE-A1-44 10 997)测定化合物的内皮保护作用。
d)通过将离体的免主动脉环(Hüsgen，Noack，KojdaIntConfer.″Mediators in the cardiovascular system″，第9页，Malta 2-5.6.1994)悬浮在器官浴中，并用血管收缩剂例如脱羟肾上腺素刺激，进行血管舒张性质的实验测定。在建立起稳定的平滑肌紧张性之后，采用累积浓度/效果曲线对上述血管舒张剂的紧张性作用进行测定。为此，向器官浴缓冲液中加入1nM至10μM增加浓度的血管舒张剂，其中该系统不会在各种馏分之间被洗出。加入该类物质的结果是，在所有主动脉环中血管舒张剂的浓度逐步增加。放松的程度以具体活性物质浓度的仍然保持收缩(残留收缩)的百分数表示。半峰活性浓度ED50给出了活性的强度，并且pD2值测得(logM表示浓度)。实施例20具有以下组成的片剂活性物质 x毫克乳糖DAB 10137毫克土豆淀粉DAB 1080毫克明胶DAB 103毫克滑石DAB 1022毫克硬脂酸镁DAB 105毫克高度分散的二氧化硅 DAB 106毫克活性物质a)实施例10的化合物 20毫克b)实施例10的化合物 50毫克c)实施例10的化合物 80毫克d)实施例11的化合物 20毫克e)实施例11的化合物 50毫克f)实施例11的化合物 80毫克g)实施例12的化合物 20毫克h)实施例12的化合物 50毫克i)实施例12的化合物 80毫克j)实施例14的化合物 20毫克k)实施例14的化合物 50毫克l)实施例14的化合物 80毫克m)实施例15的化合物 20毫克n)实施例15的化合物 50毫克o)实施例15的化合物 80毫克p) 实施例17的化合物 50毫克q) 实施例7的化合物 30毫克实施例14的化合物 50毫克r) 实施例7的化合物 30毫克实施例15的化合物 50毫克s) 实施例14的化合物 30毫克季戊四醇四硝酸酯 50毫克t) 实施例15的化合物 30毫克季戊四醇四硝酸酯 50毫克u) 实施例10的化合物 50毫克乙酰水杨酸 50毫克v) 实施例12的化合物 50毫克乙酰水杨酸 50毫克w) 实施例14的化合物 50毫克乙酰水杨酸 50毫克x) 实施例15的化合物 50毫克乙酸水杨酸 50毫克y) 实施例14的化合物 50毫克巯甲丙脯酸 25毫克z) 实施例15的化合物 50毫克巯甲丙脯酸 25毫克
权利要求
1.式(I)化合物及其可药用盐(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1)o(COR1)p， (I)其中R1表示式(II)基团，
R2表示C1-C20烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-环己基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、1-萘基甲基、肉桂基、5-乙氧羰基丁基、3-氨基丙基、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3、或者1，6-己烷-bis-，并且m至p是整数，以及m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。
2.式(III)化合物及其可药用盐(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR3)o(COR3)p， (III)其中R3表示式(IV)基团
R2表示C1-C20烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-环己基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、1-萘基甲基、肉桂基、5-乙氧羰基丁基、3-氨基丙基、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3、或者1，6-己烷-bis-，并且m至p是整数，并且m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。
3.式(V)化合物及其可药用盐，
其中R2表示C1-C20烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-环己基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、1-萘基甲基、肉桂基、5-乙氧羰基丁基、3-氨基丙基、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3、或者1，6-己烷-bis-，并且R4表示氢、C1-C6链烷酰基、水杨酰基或乙酸水杨酰基。
4.式(VI)化合物及其可药用盐，(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR5)o(COR5)p，(VI)其中R5是(2-羧基苯基)氧基或(2-烷氧羰基苯基)氧基，m至p是整数，并且m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。
5.式(VII)化合物及其可药用盐，(HOCH2)o(O2NOCH2)fC(CH2OR6)s，(VII)其中R6是水杨酰基或乙酰水杨酰基，q至s是整数，并且q+r+s＝4，r和s均≥1。
6.式(VIII)化合物及其可药用盐、季铵盐或内盐，(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR7)o(COR7)p， (VIII)其中R7是式(IX)基团
R8和R9彼此独立地表示C1-C6烷基或者结合在一起表示C1-C6亚烷基，R10表示羟基、NHR8R9、C1-C6烷氧基、(2-羧基苯基)氧基、(2-烷氧羰基苯基)氧基、(1-羧基甲基-2-二烷基氨基)乙氧基、(1-羧基甲基-2-三烷基铵)乙氧基、(1-烷氧羰基甲基-2-二烷基氨基)乙氧基、(1-烷氧羰基甲基-2-三烷基铵)乙氧基，m至p是整数，并且m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。
7.式(X)化合物及其可药用盐，
其中R8至R10如权利要求6中所定义，并且R11表示NO2。
8.式(XI)化合物，
其中R8至R11如权利要求6和7中所定义，R12表示C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，并且X表示能够形成阴离子的基团，如果基团COR10能够形成内盐，则X不一定存在。
9.根据权利要求8的化合物，它具有式(XII)结构
10.根据权利要求8的化合物，它具有式(XIII)结构
11.根据权利要求8的化合物，它具有式(XIV)结构
其中R13表示氢或C1-C6烷基。
12.式(XV)化合物及其可药用盐，(HOCH2)q(O2NOCH2)rC(CH2OR14)s， (XV)其中R14是来自权利要求7-11化合物的酰基，其中R11还可以表示氢、C1-C6链烷酰基、水杨酰基或乙酰水杨酰基或-CO-CH2-CH(OH)-CH2-NR8R9，q至s是整数，并且q+r+s＝4，r和s均≥1。
13.根据权利要求12的化合物，它具有式(XVI)结构
14.根据权利要求12的化合物，它具有式(XVII)结构
15.用作药物、特别是用作血管舒张剂、内皮保护剂或血小板凝集抑制剂的权利要求1-14的化合物。
16.含有权利要求1-14中的一种或多种化合物的药物。
17.权利要求16的药物，其特征在于它们含有一种或多种权利要求1-14的化合物和其它治疗心脏/循环或血管疾病的活性成分特别是ACE抑制剂、抗动脉硬化药、抗高血压药、β-阻滞剂、降胆固醇剂、利尿药、钙拮抗剂、冠状扩张药、降脂药、外周血管舒张药、磷酸二酯酶抑制剂或血小板凝集抑制剂。
18.权利要求1-14的化合物在制备药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及权利要求书中所定义的由季戊四醇衍生的新化合物,即式(Ⅻ)和(ⅩⅥ)化合物,它们可以用作药物活性物质,特别是用作治疗心脏和循环疾病的药物活性物质。
文档编号A61K31/216GK1266429SQ98808056
公开日2000年9月13日 申请日期1998年6月11日 优先权日1997年6月11日
发明者G·科尼格, U·赫斯, A·K·温德克, H·布洛斯格 申请人:埃西斯药品股份有限公司