专利名称：新的6－脱氧红霉素衍生物、其制备方法以及作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的6-脱氧红霉素衍生物、其制备方法以及作为药物的应用。
本发明的目的是式(I)化合物及其可药用酸加成盐 其中-X表示(NH)a、CH2或SO2或氧原子，a表示0或1，-Y表示(CH2)m-(CH＝CH)n-(CH)o，其中m+n+o≤8，n＝0或1，-Ar表示任选被取代的芳基或杂芳基，-W表示氢原子或卤原子，-Z表示氢原子或酸的残基。
可以提及的酸加成盐是与下列酸形成的盐乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及特别是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基磺酸。
芳基优选苯基或萘基。
取代的或非杂环基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基，例如4-(3-吡啶基)、1H-咪唑基、噻二唑基、吡唑基或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，还有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
这些芳基可以含有一个或多个选自下列一组的基团羟基、卤原子、NO2、C≡N、烷基、链烯基或炔基、O-烷基、O-链烯基或O-链炔基、S-烷基、S-链烯基或S-炔基和N-烷基、N-链烯基或N-炔基，这些烷基、链烯基或炔基含有多达12个碳原子并且任选地被一个或多个卤原子取代，下式基团 其中Ra和Rb相同或不同，它们表示氢原子或含有多达12个碳原子的烷基，下式基团 其中R3表示含有多达12个碳原子的烷基、或者任选取代的芳基或杂芳基、芳基、O-羧基芳基或S-羧基芳基或芳基、含有一个或多个杂原子、任选被一个或多个下述取代基取代的5或6元O-杂环芳基或S-杂环芳基。
其中可以提及的优选的杂环是下列杂环基以及在EP 487411、596802、676409和680967中给出的杂环基 这些优选的杂环基可以被一个或多个官能团取代。
Hal优选表示氟、氯或溴原子。
在优选的本发明化合物中，可以提及的是其中Z表示氢原子、其中W表示氢原子、其中X表示CH2、其中Y表示(CH2)3或(CH2)4、并且尤其是其中Ar表示下列结构的那些化合物 本发明一个非常具体的目的是实施例2的产物。
通式(I)的产物对格兰氏阳性菌例如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌具有非常好的抗生活性。
因此，本发明化合物可用作治疗细菌敏感性感染的药物，特别是葡萄球菌感染例如葡萄球菌败血病、面部或皮肤噁性葡萄球菌感染、脓性皮炎、脓毒性或化脓性创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮，葡萄球菌感染例如原发性或流感后急性咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓，链球菌感染例如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热，肺炎双球菌例如肺炎、支气管炎、波状热、白喉、淋病双球菌感染。
本发明产物还具有抗细菌引起感染的活性，所述细菌是例如流感嗜血菌、立克次氏体属、肺炎枝原体、衣原体属、军团菌属、尿枝原体、弓形体属，或具抗分支杆菌属的细菌引起感染的活性。
因此，本发明的目的还包括如上定义的式(I)产物及其与可药用无机酸或有机酸的加成盐，作为药物，特别是抗生药物。
本发明更具体的目的是各实施例的产物及其可药用盐，作为药物，特别是抗生药物。
本发明的目的还包括药物组合物，其中含有至少一种如上定义的药物作为活性成分。
这些组合物可以经口腔、直肠、肠胃道外途径，或者经局部途径、局部施用到皮肤和粘膜上，但是优选的给药途径是口腔。
这些组合物可以是固态或液态的，并且可以以常用于人用药的药物形式存在，例如裸片或糖衣片、明胶胶囊、颗粒、栓剂、可注射制剂、油膏、软膏、凝胶；这些组合物可以按照常用的方法制备。可以将活性成分与常用于这些药物组合物的赋形剂混合在一起，所述赋形剂是例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水赋形剂、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
这些组合物还可以呈粉末形式，这些粉末用于即时溶解在合适的载体例如不致热的无菌水中。
给药剂量根据所治疗的疾患、接受治疗的患者、给药途径和所用的产物变化。对于实施例2的产品，成人可以例如每天口服50-300mg。
本发明的目的还包括制备方法，其特征在于在含水介质中使式(II)化合物与二脱氧甲基已糖水解剂作用， 得到式(III)化合物， 用阻断剂与式(III)化合物的2′位羟基官能团作用，得到式(IV)化合物 其中OM表示被保护的羟基，用氧化剂使式(IV)化合物的3位羟基作用，得到式(V)化合物 然后，根据需要，释放出2′位的羟基，得到式(VI)化合物 然后，根据需要，将式(V)或(VI)化合物中任何一个与能够在11、12位产生双键的试剂反应，得到式(VII)化合物 其中OM′表示游离的或被保护的羟基，将式(VII)化合物与羰基二咪唑作用，得到式(VIII)化合物 式(VIII)化合物与其中Y、X和Ar如上所定义的式ArYXNH2化合物作用，得到相应的式(IA)化合物 其中W表示氢原子，根据需要，将式(IA)化合物与卤化试剂作用，得到其中W表示卤原子的式(IB)化合物， 然后，根据需要释放出2′位的羟基和/或根据需要将该化合物与酸作用，形成盐。
用作本发明方法原料的式(II)化合物是已知产物，描述于EP0216169、EP 41355和EP 0180415的实施例中。-使用盐酸水溶液或者在甲醇中进行二脱氧甲基已糖水解。-用酸或酸的功能衍生物例如酸酐、酰卤或硅衍生物阻断2′位的水解。-在二甲基亚砜DMSO存在下、用二酰亚胺(diimide)使3位羟基氧化。-通过与CDI和DBU反应，首先将式(V)或(VI)产物的11、12位转化为碳酸盐，然后在30℃±5℃搅拌，转化为产物(VII)。-在溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺或者还有四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜中，将化合物(VIII)与ArYXNH2反应。-用甲醇或盐酸水溶液使2′位酯官能团水解。-采用标准方法，用酸成盐。-使用下式化合物，可以进行2位的卤化，例如氟化 在该方法中所用的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物是新的，并且其本身也是本发明的目的。
下列实施例用于说明、而非限制本发明。实施例13-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基(ribo-hexopyranosyl))-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素和(10S)3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素步骤A6-脱氧-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-红霉素将100ml去离子水、50ml盐酸标准溶液和9.58g的6，12-二脱氧-红霉素和3″-O-脱甲基-6，12-二脱氧-红霉素的混合物在室温搅拌3小时。
用乙酸乙酯萃取并用水洗涤后，收集水相，并在10℃将其倒入氢氧化铵溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。所得产物经硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物(95-5-0.5)洗脱。回收Rf＝0.4的馏分。由此得到0.246g所需产物。步骤B6-脱氧-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-红霉素的2′-乙酸盐将18ml乙酸乙酯、0.42ml乙酸酐和1.755g步骤A产物的溶液在室温搅拌1小时45分钟。将反应物倒入水中，用饱和碳酸钠溶液调节pH至9/10，然后用乙酸乙酯萃取，用碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤并浓缩。由此得到1.826g所需产物。步骤C6-脱氧-3-O-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-红霉素的2′-乙酸盐在室温，向含有55ml二氯甲烷和3.5ml DMSO的溶液中加入3.45g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。在室温搅拌反应物25分钟。然后加入1.82g前一步骤的产物，之后再搅拌15分钟。冷却至15℃后，加入在25ml二氯甲烷中的3.47g三氟乙酸吡啶。搅拌30分钟，然后经硅胶色谱纯化，用丙基醚/异丙醇/TEA混合物(8-1-1)洗脱。(Rf＝0.38)。用在乙酸乙酯中的氢氧化铵洗涤并干燥后，得到156mg所需产物。步骤D6-脱氧-3-O-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-红霉素将含有0.5ml甲醇和61mg步骤C产物的溶液在5℃搅拌40小时。使反应物恢复到室温，然后在室温搅拌8小时，并蒸发溶剂。所得产物经硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/异丙醇/NH4OH(94-4-0.5)洗脱。得到14mg所需产物。步骤E6-脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-红霉素的环状2′-乙酸盐和11，12-碳酸盐以及10，11-二脱氢-6，11-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-红霉素的2′-乙酸盐将3.5ml乙酸乙酯、0.346g步骤C产物、9μl DBU、0.127g 1，1′-羰基二咪唑的溶液在室温搅拌5小时。在30℃搅拌15小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到0.301g产物。该产物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、异丙醇、氢氧化铵混合物(95-5-0.5)洗脱。CCM监测表明馏分是同质的。将该产物浓缩，溶于乙酸乙酯中，干燥，过滤并浓缩。得到0.162g所需产物。步骤F10，11-二脱氢-6，11-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-红霉素的2′-乙酸盐和12-[(1H-咪唑-1-基)甲酸盐]将含有2ml THF、0.155g前一步骤的产物、6μl DBU和0.064g1，1′-羰基二咪唑的溶液在0℃搅拌3小时。然后在10℃搅拌15小时，之后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。由此得到所需产物。步骤G3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素(产物A)和(10S)3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素(产物B)将含有1.5ml乙腈、0.15ml水、0.17g前一步骤的产物和0.199g 4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺在60℃搅拌4小时。将反应物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。得到0.184g产物，将该产物倒入2ml甲醇和25μl DBU溶液中。在室温搅拌16小时，然后蒸发甲醇，经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物(93-7-0.5)洗脱。收集Rf＝0.38的馏分，用在乙酸乙酯中的氢氧化铵洗涤，并用硫酸镁干燥，得到37mg产物A。还收集Rf＝0.36的馏分，再经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物(93-7-1)洗脱，然后用二氯甲烷、异丙醇、氢氧化铵混合物(9-1-0.5)洗脱，并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，干燥，过滤并浓缩。得到13mg产物B。药物组合物的实施例制备含有以下成分的片剂实施例1的产物 150mg赋形剂 适量至 1g赋形剂具体的是淀粉，滑石，硬脂酸镁。
也用成盐产物制备可感染溶液。
本发明产物的药学研究A-在液体基质中的稀释液方法准备一系列其中含有同样量无菌营养培养基的试管。向每只试管中加入增加量的试验产物，然后向每只试管中接种细菌菌株。在加热室中、于37℃孵育24小时后，通过透照对生长抑制进行评价，测出最小抑制浓度(C.M.I.)，以微克/厘米3表示。
用实施例的产物得到以下结果(24小时后读数)
权利要求
1.式(I)化合物及其可药用酸加成盐 其中-X表示(NH)a、CH2或SO2或氧原子，a表示0或1，-Y表示(CH2)m-(CH＝CH)n-(CH)o，其中m+n+o≤8，n＝0或1，-Ar表示任选被取代的芳基或杂芳基，-W表示氢原子或卤原子，-Z表示氢原子或酸的基团。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中Z表示氢原子。
3.权利要求1和2中任何一项的式(I)化合物，其中W表示氢原子。
4.权利要求1、2和3中任何一项的式(I)化合物，其中X表示CH2。
5.权利要求1-4中任何一项的式(I)化合物，其中Y表示(CH2)3或(CH2)4。
6.权利要求1-5中任何一项的式(I)化合物，其中Ar表示下式基团
7.作为权利要求1所定义的新化学产物的3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素。
8.作为药物的权利要求1-6中任何一项的化合物及其可药用盐。
9.作为药物的权利要求7的化合物及其可药用盐。
10.药物组合物，含有至少一种权利要求8或9的药物作为药物。
11.权利要求1-7中任何一项定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，在含水介质中使式(II)化合物与二脱氧甲基己糖水解剂作用， 得到式(III)化合物， 用阻断剂与式(III)化合物的2′位羟基官能团作用，得到式(IV)化合物 其中OM表示被保护的羟基，用氧化剂使式(IV)化合物的3位羟基作用，得到式(V)化合物 然后，根据需要，释放出2′位的羟基，得到式(VI)化合物 然后，根据需要，将式(V)或(VI)化合物中任何一个与能够在11、12位产生双键的试剂作用，得到式(VII)化合物 其中OM′表示游离的或被保护的羟基，将式(VII)化合物与羰基二咪唑作用，得到式(VIII)化合物 式(VIII)化合物与其中Y、X和Ar如权利要求1所定义的式ArYXNH2化合物作用，得到相应的式(IA)化合物 其中W表示氢原子，根据需要，将式(IA)化合物与卤化试剂作用，得到其中W表示卤原子的式(IB)化合物， 然后，根据需要释放出2′位的羟基和/或根据需要将该化合物与酸作用，形成盐。
12.作为新化学产物的权利要求11中所定义的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其可药用酸加成盐,其中:X表示(NH)a、CH
文档编号A61P31/04GK1359386SQ9980893
公开日2002年7月17日 申请日期1999年7月20日 优先权日1998年7月21日
发明者J.－M.奥格尔, A.德尼斯 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司