专利名称：改进的迅速崩解片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可迅速崩解的片剂，该片剂可在口腔内在不到40秒的时间内崩解，所述片剂含有具有固有压制特性的包衣活性成分颗粒和赋形剂混合物。
作为可用于生产本发明片剂的活性成分，可以列举例如布洛芬、对乙酰氨基酚和阿司匹林。
基于布洛芬的片剂是已知的。
美国专利5,215,755描述了其中布洛芬以带有基于羟乙基纤维素或羟乙基纤维素/羟丙甲基纤维素混合物的包衣的颗粒形式存在的咀嚼片剂。选择该包衣是为了克服在仅用乙基纤维素的现有技术的包衣中所观察到的缺点。
本发明的目的是提供利用包衣的活性成分颗粒制得的片剂，该片剂不仅可以在口腔内在不到40秒的时间内迅速崩解，而且还具有良好的适口性，此外，该片剂还具有令人满意的硬度特性以便进行工业生产，并且在常规的存放条件下能够保持得足够好以便于患者使用，而且这些片剂还可以使活性成分的生物利用度达到最佳。
本发明片剂的特征在于，该片剂是基于具有固有压制特性的包衣活性成分颗粒和赋形剂混合物，赋形剂混合物与包衣活性成分的比例为0.4至6重量份优选1至4重量份，所述赋形剂的混合物含有-崩解剂；-具有粘合特性的可溶性稀释剂，其由少于13个碳原子的多元醇组成，并且可以是平均颗粒直径为100至500μm的可直接压制的产品形式或是平均颗粒直径小于100μm的粉末形式，该多元醇优选选自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇，应当理解，山梨醇不能单独使用，并且当仅有一种具有粘合特性的可溶性稀释剂时，其以可直接压制的产品的形式使用，而当有至少两种具有粘合特性的可溶性稀释剂时，一种以可直接压制的形式存在，另一种以粉末的形式存在，并且多元醇可以相同，可直接压制的多元醇与粉末多元醇的比例为99/1至20/80，优选80/20至20/80；-润滑剂；-渗透剂；和-有利地甜味剂、矫味剂和着色剂，崩解剂的比例为1至15％(重量)，优选2至7％(重量)，可溶性试剂的比例为30至90％(重量)，优选40至70％(重量)，均以片剂的重量计。
具有粘合特性的可溶性稀释剂由少于13个碳原子的多元醇组成，其可以是平均颗粒直径在100至500μm之间的可直接压制的产品形式，或是平均颗粒直径小于100μm的粉末形式，该多元醇优选选自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇，并且不能单独使用山梨糖醇。
如果仅有一种具有粘合特性的可溶性稀释剂，则该稀释剂不能是山梨糖醇，并且以可直接压制的产品的形式使用。
如果使用至少两种具有粘合特性的可溶性稀释剂，则一种以可直接压制的产品的形式存在，可由相同多元醇组成的另一种以组成颗粒的平均直径小于100μm的粉末形式存在，可直接压制的多元醇与粉末多元醇的比例为99/1至20/80，优选80/20至20/80。
崩解剂尤其是选自交联的羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物。凭借对崩解剂及其比例的选择，当将片剂在密封的包装中放置在至少30℃的温度下时，该片剂保持在常规片剂操作条件下可接受的硬度。
用于构成赋形剂的崩解剂和可溶性试剂的比例分别为1至15％(重量)和30至90％(重量)，均以片剂的重量计。
优选用于该赋形剂混合物的润滑剂选自硬脂酸镁、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、微粒化的聚氧乙烯二醇(微粒化的聚乙二醇6000)及其混合物。其可以以0.05至2％的比例使用，以片剂的总重量计。
作为渗透剂，使用尤其选自对含水溶剂具有高亲和性的二氧化硅，例如商标为Syloid的沉淀法二氧化硅、麦芽糖糊精、β-环糊精及其混合物。
渗透剂可以产生亲水性网状结构，该结构可以促进唾液的渗透从而促进片剂更充分地崩解。
在一个非常有利的本发明片剂的实施方案中，渗透剂是商标为SyloidFP244的沉淀法二氧化硅。事实上，该二氧化硅不仅可以促进片剂更充分地崩解，而且还可以通过它的助流剂特性在压片的过程中有助于颗粒的重排，因此，它一方面可以减少为了保证在最佳条件进行生产所需的疏水性润滑剂的用量，另一方面还可以降低生产可以在工业条件下操作的片剂所需的压力强度。
渗透剂的比例在0.5至5％之间，以片剂的重量计。
作为本发明片剂组合物的组成部分的赋形剂混合物中还可以含有甜味剂和任选的矫味剂以及着色剂。
甜味剂可以尤其选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮及其混合物。
矫味剂和着色剂是制药业中常用于制备片剂的那些。
与现有的所述类型的片剂相比，本发明的片剂具有改善的适口性，特别是改善了的味道和结构，并且可以降低片剂重量与活性成分剂量的比例。
本发明的片剂具有令人满意的硬度，可以在常规的操作条件下处理而无需采取特殊的操作预防措施。例如，满足这些条件的硬度通常在20至70牛顿之间。
本发明的片剂可以通过如下方式或其它适宜的方法制备。将具有固有压制特性的包衣活性成分颗粒以上述比例加入到含有崩解剂、具有粘合特性的可溶性稀释剂、渗透剂和有利地润滑剂、甜味剂、矫味剂和着色剂的赋形剂的混合物中。将得到的混合物在干混合器内匀化，然后对其施加压力以使得到的片剂具有令人满意的硬度，这一硬度可以使其生产以工业规模进行并在常规的操作条件下处理而无需特殊的操作防护；例如，满足这些条件的硬度通常在20至70牛顿之间。
表I
该片剂按照如下描述制备。
将表I所列的赋形剂用筛孔尺寸为1000μm的网过筛。
将不同的成分分别在适宜容量的容器中称重。
将包衣的布洛芬颗粒(具有下表II所给出的配方)、粒状甘露糖醇、粉状甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、沉淀法二氧化硅和矫味剂加入到旋转搅拌器内。
制备均匀的混合物。
停止搅拌，加入硬脂酸镁并根据混合物的重量继续搅拌1至5分钟。
将得到的混合物在回转机械上压制成具有如下特性的片剂-平均重量在665mg至735mg之间；-断裂强度在20至50N之间；-在口腔内的平均崩解时间少于40秒。
该崩解时间相当于从片剂被置于口腔内与唾液接触到由于片剂与唾液接触而崩解所形成的悬浮液被吞咽的时间。
表II包衣布洛芬颗粒的配方
实施例2含有500mg阿司匹林的片剂表III给出了该片剂的单位配方和百分比配方。
表III
按照与实施例1相同的方式用具有下表IV所示配方的包衣颗粒制备片剂。
表IV包衣阿司匹林颗粒的配方
实施例3含有500mg对乙酰氨基酚的片剂表V给出了该片剂的单位配方和百分比配方。
表V
按照与实施例1相同的方式用具有下表VI所示配方的包衣颗粒制备片剂。
表VI包衣对乙酰氨基酚颗粒的配方
权利要求
1.改进的多颗粒片剂，该片剂可以在口腔内在与唾液接触不到40秒的时间内崩解，其特征在于，该片剂是基于具有固有压制特性的包衣活性成分颗粒和赋形剂的混合物，赋形剂混合物与包衣活性成分颗粒的比例为0.4至6重量份，优选1至4重量份，所述赋形剂的混合物含有-崩解剂；-具有粘合特性的可溶性稀释剂，其由少于13个碳原子的多元醇组成，并且可以是平均颗粒直径为100至500μm的可直接压制的产品形式或是平均颗粒直径小于100μm的粉末形式，该多元醇优选选自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇，条件是山梨糖醇不能单独使用，并且当仅有一种具有粘合特性的可溶性稀释剂时，其以可直接压制的产品的形式使用，而当有至少两种具有粘合特性的可溶性稀释剂时，一种以可直接压制的形式存在，另一种以粉末形式存在，并且多元醇可以相同，可直接压制的多元醇与粉末多元醇的比例为99/1至20/80，优选80/20至20/80；-润滑剂；-渗透剂；和-有利地润滑剂、甜味剂、矫味剂和着色剂，崩解剂的比例为1至15％(重量)，优选2至7％(重量)，可溶性试剂的比例为30至90％(重量)，优选40至70％(重量)，均以片剂的重量计。
2.权利要求1的片剂，其特征在于活性成分尤其选自阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬。
3.权利要求1或2的片剂，其特征在于崩解剂尤其选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物。
4.权利要求1-3中任一项的片剂，其特征在于渗透剂选自对含水溶剂具有高亲和性的二氧化硅如沉淀法二氧化硅、麦芽糖糊精、β-环糊精及其混合物。
5.权利要求1-4中任一项的片剂，其特征在于渗透剂选自沉淀法二氧化硅。
6.权利要求1-5中任一项的片剂，其特征在于渗透剂的比例为0.1至10％、优选0.5至5％，以片剂的重量计。
7.权利要求1-6中任一项的片剂，其特征在于润滑剂尤其选自硬脂酸镁、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、微粒化的聚氧乙烯二醇及其混合物。
8.权利要求1-7中任一项的片剂，其特征在于甜味剂尤其选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷双氢查耳酮及其混合物。
全文摘要
本发明涉及改进的可以在口腔内在与唾液接触不到40秒的时间内崩解的多颗粒片剂,其特征在于该片剂是基于具有固有压制特性的包衣活性成分颗粒和赋形剂的混合物,赋形剂混合物与包衣活性成分颗粒的比例为0.4至6重量份,所述赋形剂的混合物含有崩解剂、具有粘合特性的可溶性稀释剂、润滑剂、渗透剂、有利地润滑剂、甜味剂、矫味剂和着色剂,崩解剂的比例为1至15%(重量),可溶性试剂的比例为30至90%(重量),均以片剂的重量计。
文档编号A61K47/10GK1328446SQ9981380
公开日2001年12月26日 申请日期1999年11月3日 优先权日1998年11月6日
发明者C·查威奥, J－M·祖卡里, N·诺瑞, M·巴比罗 申请人:埃迪克埃迪法姆药品实验室