专利名称：苯甲酰基胍类治疗非胰岛素依赖性糖尿病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的苯甲酰基胍类和/或其生理可接受的盐及溶剂化物在制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途， R1是A，R2是Het、CnFmH2n+1-mOp、R4、OR4、OH、苄基、CN、Hal、SOq-R5R5、Ph、O-Ph、O-Het、NH-Het、NH2、NHA、NA2或NH-Ph，R3是SO2A′，R4是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，或者是具有3至8个碳原子的环烷基，其可以未被取代或被A一、二或三取代，R5是A或Ph，A，A′在各种情况下彼此独立地是具有1至6个碳原子的烷基，Het 是具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其可以被Hal、CF3、A、CN、NO2、NH2和/或羰基氧取代一、二或三次，Hal 是F、Cl、Br或I，Ph是未被取代的苯基，或是被A、OA、Hal、CF3、NH2、NHA或NA2取代一、二或三次的苯基，m 是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1n 是1、2或3，p 是0或1，q 是0、1或2。
式I的化合物描述于EP0699666、EP0699663、EP0743301、EP0704431、EP0758644、EP0699660、EP0725062、EP0708088、EP0694537和EP0723963。它们是细胞钠离子-质子-对向转运剂(Na+/H+-交换剂)的强抑制剂。
其它取代形式的苯甲酰基胍类描述于，例如，EP0589336，它们是细胞钠离子-质子-对向转运剂的抑制剂，在糖尿病中它们表现出了升高的水平。
吡嗪酰基胍治疗糖尿病的用途描述于WO97/21438。
本发明基于寻找具有有用性质的化合物的目的，特别是可以用于制备药物的那些化合物。
现已发现式I的化合物及其盐具有特别有用的药学性质和良好的耐受性，具体地讲，它们可以用于制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的药物。
此外，式I的化合物及其盐可以用于制备降低和/或控制NIDDM患者血糖水平的药物。
再者，式I的化合物及其盐可以用于制备降低和/或控制NIDDM患者的胰岛素、游离脂肪酸和甘油三酯水平的药物。
可以用于制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的式I化合物的活性，通过式I的一些代表性化合物的实验，得以证实。药理学数据见表I。
本发明因此涉及式I的苯甲酰基胍类和/或其生理可接受的盐及溶剂化物在制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途，其中化合物选自如下a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-三氟甲基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺。
溶剂化物指与，例如，水或醇形成的加成化合物。
对于出现若干次的所有基团，例如A，实际上它们的含义是彼此独立的。
烷基具有1至6个，优选1、2、3、4、5或6个碳原予。因此，具体地讲，例如，烷基是甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-己基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
优选R1指具有1-6个碳原子的烷基，例如，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，首选甲基。
R3指SO2A′，其中A′优选是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，首选R3指SO2CH3。
Het优选是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基、2-，3-或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹基(quinoly1)、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基(quinolinyl)、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。杂环基团还可以部分或完全氢化。因此，Het还可以是，例如，2，3-二氢-2，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基。
非常优选Het指1-咪唑基、1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑基；首选1-吡咯基。
CnFmH2n+1-mOp优选OCF3、OCH2F、OCHF2、CF3C2F5或具有1-4个碳原子的部分氟代的烷基，CH2F、CHF2、C2HF4、C2H2F3或C2H4F。
R4优选具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，或者具有3至8个碳原子的环烷基。如果R4是非环基团，那么该基团优选是A也优选的烷基之一。可以是R4的特别优选的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者被A特别是甲基、乙基或异丙基取代一次的其衍生物。
R2优选，例如，F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-丁基、-(CH2)4-CH3、环丁基、环己基、对甲苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、4-氟苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3，5-二氯苯基、苯基、2-呋喃基、SMe、SEt、SPr、S-异丙基、S-叔丁基、S-(3-氯苯基)、S-(2-氯苯基)、S-(4-氯苯基)、S-苯基、S-(4-吡啶基)、苄氧基、OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环戊基氧基、环己基氧基、叔丁氧基、苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、3-吡啶基氧基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、3-羟基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1-吡唑基、1-吡咯基、氨基、苯氨基、2-吡啶基氨基或2-嘧啶基氨基。
对于整个发明，实际上出现过若干次的所有基团可以是相同的或不同的，即它们是彼此独立的。
因此，具体地讲，本发明涉及其中提及的至少一种基团具有上述优选含义之一的式I化合物的用途。化合物的一些优选基团可以通过下列亚结构式Ia至Ii和/或其生理可接受的盐及溶剂化物表达，它们相应于式I且其中对与式I中指出含义相同的基团未加详述，而其中在Ia中R1是甲基或乙基；在Ib中R3是SO2CH3；在Ic中R1是甲基或乙基；R3是SO2CH3；在Id中Het 是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑基；在Ie中R1是甲基或乙基；R3是SO2CH3；R2是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑基；在If中R1是甲基或乙基；R3是SO2A′；R2是Het、CnFmH2n+1-mOp、R4、OR4、OH、苄基、CN、F、Cl、SOqR5、Ph、O-Ph、O-Het、NH-Het、NH2、NHA、NA2或NH-Ph；R4是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者是具有3至6个碳原子的环烷基，其可以未被取代或被A一取代，R5是A或Ph，A，A′ 是具有1至6个碳原子的烷基，Het 是具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其可以被Hal、CF3、A、CN、NO2、NH2和/或羰基氧取代一、二或三次，Hal 是F、Cl、Br或I，Ph 是未被取代的苯基，或是被A、OA、Hal、CF3、NH2、NHA或NA2取代一、二或三次的苯基，m 是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1n 是1、2或3，p 是0或1，q 是0或2。
在Ig中R1是甲基或乙基；R3是SO2CH3；
R2是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑基、CnFmH2n+1-mOp或R4；R4是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者是具有3至6个碳原子的环烷基，其可以未被取代或被A一取代，A 是具有1至6个碳原子的烷基，m 是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1n 是1、2或3，p 是0或1；在Ih中R1是甲基或乙基；R3是SO2CH3；R2是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑基、CF3、OCF3或具有1至6个碳原子的烷基；在Ii中R1是甲基或乙基；R3是SO2CH3；R2是1-吡咯基、CF3、OCF3或具有1至4个碳原子的烷基；在Ij中R1是甲基或乙基；R3是SO2A；R2是Het、CnFmH2n+1-mOp、R4、OR4、OH、苄基、CN、F、Cl、SOqR5、Ph、O-Ph、O-Het、NH-Het、NH2、NHA、NA2或NH-Ph；R4是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者是具有3至6个碳原子的环烷基，其可以未被取代或被A一取代，R5是A或Ph，A，A′是具有1至6个碳原子的烷基，Het 是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基、苯并咪唑基，其可以被Hal、CF3、A、CN、NO2、NH2和/或羰基氧取代一、二或三次，Hal 是F、Cl、Br或I，Ph 是未被取代的苯基，或是被A、OA、Hal、CF3、NH2、NHA或NA2取代一、二或三次的苯基，m是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1n是1、2或3，p是0或1，q是0或2。
式I的化合物可以以得自无机酸或有机酸或者碱的盐的形式使用。
式I的碱可以用酸转变为相应的酸加成盐，例如，通过等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应并随后蒸发。对于此反应，能够使用的酸特别是那些形成生理可接受盐的。因此，可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环的单或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。与生理可接受的酸形成的盐，如苦味酸盐，可以用于分离和/或纯化式I的化合物。
另一方面，式I的化合物可以用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)处理转变为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转变为相应的铵盐。
式I的一些代表性化合物的抗糖尿病活性实验结果见下表I。给处于中度糖尿病状态的糖尿病动物模型(NOSTZ大鼠)口服这些化合物。
重300-500g的成年雄性大鼠在标准条件下分5组饲养，实验在它们当中进行。
通过出生当天注射链脲霉素(100mg/kg体重，静脉内)诱发糖尿病。成年时，患NIDDM的NOSTZ大鼠出现如下特征(Portha-Diabetologia 17,313-377,1979)
-禁食血糖过多180-200mg/dl-葡萄糖不耐受性-对葡萄糖反应而分泌胰岛素的特异性失败。
所有被测药物悬浮于阿拉伯胶溶液中并在4天内通过口服途径每天给药1次。
用如下方法研究这些化合物在治疗第0天前、急性治疗(第1天)后的2小时以及在化合物以20mg/kg给药的慢性治疗(4天内每天1次)的最后一次给药2小时后，检测基础糖血、乳酸血(lactatemia)和胰岛素血(insulinemia)。
表I式I的代表性化合物对NOSTZ糖尿病大鼠(20mg/kg口服，作用[％])的抗糖尿病活性
药学数据证明20mg/kg的被测化合物在急性和慢性治疗后显著降低了禁食血浆糖水平。
本发明还涉及式I的化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途，特别是以非化学的方式。在本文中，它们可以与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅剂一起制成适宜的剂型，并且如果合适的话，还可以与一种或多种其它活性化合物混合。
本发明还涉及治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物制剂，其中含有至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物制剂，其特征在于其中含有至少一种选自如下的化合物和/或一种其生理可接受的盐或溶剂化物a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-三氟甲基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺。
这些制剂可以在人或兽医药中用作药物。可能的赋形剂是有机或无机物质，它们适于肠内(如口服)或非肠道给药或局部使用，并且不与这些新化合物反应，例如，水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂特别用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂优选含油或含水溶液，以及混悬剂、乳剂或植入剂用于非肠道给药，而软膏、霜和粉用于局部使用。式I的化合物也可以冻干而所得冻干物用于，例如，制备注射剂。所述这些制剂可以被灭菌和/或可以含有辅剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、芳味剂和/或一种或多种其它活性化合物，例如，一种或多种维生素。
本发明的式I化合物的一般用法类似于针对所说指征的其它已知商购制剂(如二甲双胍或阿米洛利)，优选剂量为每单位剂量0.1mg至500mg，特别是5至300mg。日剂量优选约0.01至250mg/kg，特别是0.02至100mg/kg体重。
在此情况下，式I的物质一般优选以每单位剂量约1至500mg，特别是5至100mg的剂量给药。日剂量优选约0.02至10mg/kg体重。但是，每个患者的特定剂量依赖于所有的各种因素，例如，所用特定化合物的效力、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间和途径以及排泄速率、药物联合和与该治疗有关的特定病症的严重性。优选口服给药。
下列实施例涉及药物制剂实施例A注射小瓶用2N盐酸将100g的式I活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液，调节至pH6.5，除菌过滤，分装到注射用小瓶中并在无菌条件下冻干，并将小瓶无菌封口。每个小瓶中装有5mg的活性化合物。
实施例B栓剂将20g的式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的熔融混合物，倒入模具中并冷却。每个栓剂中含20mg的活性化合物。
实施例C溶液剂用1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g的氯化苄烷铵(benzalkonium chloride)在940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将此溶液体积调节为1升，并照射灭菌。
实施例D软膏将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物，以常规方式压制为片剂，每片中含10mg的活性化合物。
实施例F包衣片剂类似于实施例E，压制片剂，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的包衣来包衣片剂。
实施例G胶囊将2kg式I的活性化合物以常规方式分装到硬明胶胶囊中，每个胶囊中含20mg的活性化合物。
实施例H安瓿将1kg式I的活性化合物在60升重蒸馏水中的溶液灭菌过滤，分装到安瓿中并在灭菌条件下冻干，并将安瓿无菌封口。每个安瓿中装有10mg的活性化合物。
权利要求
1.式I的苯甲酰基胍类和/或其生理可接受的盐及溶剂化物在制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途， R1是A，R2是Het、CnFmH2n+1-mOp、R4、OR4、OH、苄基、CN、Hal、SOq-R5、Ph、O-Ph、O-Het、NH-Het、NH2、NHA、NA2或NH-Ph，R3是SO2A′，R4是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，或者是具有3至8个碳原子的环烷基，其可以未被取代或被A一、二或三取代，R5是A或Ph，A，A′在各种情况下彼此独立地是具有1至6个碳原子的烷基，Het 是具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳香杂环，其可以被Hal、CF3、A、CN、NO2、NH2和/或羰基氧取代一、二或三次，Hal 是F、Cl、Br或I，Ph是未被取代的苯基，或是被A、OA、Hal、CF3、NH2、NHA或NA2取代一、二或三次的苯基，m 是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1n 是1、2或3，p 是0或1，q 是0、1或2。
2.权利要求1所述的式I的苯甲酰基胍类的用途，其中所述化合物选自如下用于制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病药物的化合物和/或其生理可接受的盐及溶剂化物a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-三氟甲基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺。
3.治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物制剂，其特征在于其中含有至少一种权利要求1所述的通式I的化合物和/或一种其生理可接受的盐或溶剂化物。
4.权利要求3所述的治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物制剂，其特征在于其中含有至少一种选自如下的化合物和/或一种其生理可接受的盐或溶剂化物a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-三氟甲基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的苯甲酰基胍类和/或其生理可接受的盐及溶剂化物在制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途,其中R
文档编号A61K31/166GK1328452SQ99813826
公开日2001年12月26日 申请日期1999年11月16日 优先权日1998年11月26日
发明者R·格里克, M·鲍姆加斯, K·明克, D·梅桑格奥, L·多尔雷, M·克尔戈尔特 申请人:默克专利股份公司