专利名称：药物组合制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合制剂，这些制剂适合于心脏与心血管机能紊乱和与之有关的疾病的治疗，它含有卡维地洛与氢氯噻嗪作为活性物质。
卡维地洛、即式(I)化合物 是一种另外具有α1-阻滞活性的β-阻滞药，形成商品已有多年，品名为DilatrendTM。
氢氯噻嗪、即式(II)化合物 是一种利尿药，上市已有数十年，品名为EsidrexTM。
长期以来，β-阻滞药与利尿药的组合已经成功地用于治疗心脏和循环机能紊乱，例如高血压、心绞痛、心功能不全和与之有关的疾病。有很多项研究都已经研究了卡维地洛与氢氯噻嗪的联合疗法优点(例如Widmann等，1990《欧洲临床药理学杂志》38(2)143-146；van derDoes等，1990《欧洲临床药理学杂志》38(2)147-152；McTavish等，1993《药物》45(2)，232-258)。在所有上述研究中，这两种活性物质卡维地洛和氢氯噻嗪连续以两种片剂的剂型给药。这两种活性物质的固定组合迄今还没有能够实现。
这两种活性物质卡维地洛和氢氯噻嗪具有不同的溶解度，当一起造粒时，所得终产物的活性物质释放和生物利用度都不充分。这给提供这两种活性物质的组合制剂、例如片剂带来问题。
本发明的目的是避免上述缺点。
本发明涉及药物组合制剂，含有活性物质卡维地洛或其药学上可接受的盐和氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐以及药学上常用的添加剂。此外，本发明还涉及这种组合制剂的用途，用于治疗心脏和循环机能紊乱，例如高血压、心绞痛、心功能不全和与之有关的疾病。
术语“药物组合制剂”被理解为同时含有两种或多种活性物质的药学上可接受的剂型。
式(I)和(II)化合物的药学上可接受的盐包括碱金属盐、例如Na或K盐，碱土金属盐、例如Ca和Mg盐，以及与有机或无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或甲苯磺酸，它们对活体是无毒的。
颗粒的“干燥损失”被理解为原始颗粒与干燥至恒重的颗粒之间重量差异的重量测定。干燥例如可以在高温干燥炉内、用红外灯、用微波仪器、用热空气鼓风机等进行。
颗粒水分的测量用来自Foss Electric公司的SUPERMATIC快速湿度计(精确度±0.25％)进行。测量原理基于被测量物质介电常数的测量结果。所用样本量为250g。
在根据本发明的组合制剂的优选实施方式中，氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐与卡维地洛或其药学上可接受的盐的重量比位于1∶0.5与1∶10之间，优选在1∶0.5与1∶5之间，尤其是1∶2。
根据本发明的组合制剂尤其优选地含有10mg至50mg、优选为25mg卡维地洛或其药学上可接受的盐和5mg至30mg、优选为12.5mg氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐，且是口服剂型。
根据本发明的组合制剂可以在片剂和/或包衣内含有添加剂，例如粘合剂、增塑剂、稀释剂、载体、滑动剂、抗静电剂、吸附剂、隔离剂、分散剂、糖衣、消泡剂、成膜剂、乳化剂、崩解剂和填充剂。片剂或颗粒剂例如可以含有改善口味的添加剂以及通常作为防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂而使用的物质、改变渗透压的盐、缓冲剂和其他添加剂。
上述添加剂可以包含有机或无机物，例如水、糖、盐、酸、碱、醇、有机聚合物等。乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、各种纤维素与取代的纤维素、聚合的纤维素化合物、高分散的二氧化硅、玉米淀粉、滑石和各种聚合的聚乙烯吡咯烷酮化合物是优选的添加剂。例如可以使用非交联聚乙烯吡咯烷酮，分子量为8,000至630,000，优选为25,000，和交联聚乙烯吡咯烷酮，分子量超过1,000,000。先决条件是所有用在制备中的添加剂都是无毒的，并且有利地不改变活性物质的生物利用度。
尤其优选的固体剂型含有0-50重量％乳糖、0-50重量％蔗糖、0-10重量％硬脂酸镁、0-30重量％纤维素、0-10重量％聚乙烯吡咯烷酮、0-10重量％的聚合纤维素化合物、0-10重量％高分散的二氧化硅和0-20重量％交联聚乙烯吡咯烷酮作为添加剂。
根据本发明的组合制剂尤其优选地含有约25mg卡维地洛、约12.5mg氢氯噻嗪、约25.0mg蔗糖、约28.06mg乳糖、约1.78mg聚乙烯吡咯烷酮、约20.17mg交联聚乙烯吡咯烷酮、约10-0mg微晶纤维素、约5.32mg高分散的二氧化硅和约2.17mg硬脂酸镁每130mg固体剂型。
进而惊人地发现，组合制剂的制备方法允许这两种活性物质颗粒在一步操作中压制成稳定的片剂。
制备根据本发明的组合制剂所需的活性物质和添加剂是已知的(卡维地洛EP0004920；氢氯噻嗪《药学上的活性物质合成、专利、用途》A.Kleemann等，第2版，Georg Thieme出版，1982，469页)或商业上可得到的，或者可以按照已知方法制备。
根据本发明的组合制剂的制备方法可以包括下述步骤，但是不限于这些个别的步骤a)制备卡维地洛颗粒；b)制备氢氯噻嗪颗粒；
c)将卡维地洛颗粒和氢氯噻嗪颗粒加工为压制团块，这两种颗粒各自的颗粒水分在6与20％之间，堆密度在0.1与1.5g/ml之间，在每种情况下这两种颗粒的颗粒水分和堆密度彼此改变不超过30％、优选不超过20％；d)由c)所得压制团块制备固体剂型，优选为片剂。
卡维地洛颗粒优选地通过流化床造粒法制备，氢氯噻嗪颗粒优选地通过高速混合机-造粒机(例如DIOSNA P450)造粒法制备。
卡维地洛颗粒和氢氯噻嗪颗粒的颗粒水分优选地位于10与15％之间。
这两种颗粒的堆密度优选地位于0.4与0.75g/ml之间。
在特定的实施方式中，组合制剂以及单独的卡维地洛制剂可以具有防光膜。
由于卡维地洛是对光特别敏感的活性物质，不仅在纯的活性物质的情况下，而且在含有卡维地洛的不同剂型药物的情况下，当这些剂型暴露在光线中时，活性物质显著地变为褐色。
“防光膜”被理解为基于涂在剂型上的含水膜悬液的包衣，优选地通过喷淋法涂覆。
膜悬液优选地含有10-50重量％聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)2∶1,800,000、1-10重量％柠檬酸钠、1-25重量％甲基羟丙基纤维素、0-20重量％聚乙二醇(macrogol)10,000、5-40重量％滑石、2-25重量％二氧化钛、0-10重量％靛蓝胭脂红有色漆、0-2重量％聚山梨酸酯和0-1.0重量％聚二甲基硅氧烷。
尤其优选的防光膜含有约2.348mg聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)2∶1，800,000、约0.308mg柠檬酸钠、约1.018mg甲基羟丙基纤维素、约0.644mg聚乙二醇10,000、约1.624mg滑石、约0.950mg二氧化钛、约0.170mg靛蓝胭脂红有色漆、约0.034mg聚山梨酸酯和约0.004mg聚二甲基硅氧烷每7g膜悬液。
所有聚山梨酸酯20至聚山梨酸酯85类型、优选为聚山梨酸酯80的聚山梨酸酯(聚氧乙烯衍生物)都可以用于膜包衣。
尽管上述防光膜用于口服剂型、例如片剂的膜包衣，该剂型含有卡维地洛，不仅作为单一制剂，而且作为组合制剂，不过当然也适合于含有其它光敏感性活性物质的片剂。
在进一步的实施方式中，本发明还包括防光膜的用法。
由于卡维地洛在水中溶解具有巨大的难度，含有卡维地洛的药物还含有尤其高浓度的崩解剂(15-20重量％交联聚乙烯吡咯烷酮)。
不过，本领域技术人员将了解到，一次将崩解剂浓度超过5重量％的水悬液直接涂在药片上伴有问题产生。来自膜悬液的水分与来自药片的崩解剂一旦接触即发生反应，使药片表面软化。
现已惊人地发现，通过下述方法，一次可以将崩解剂浓度超过5％的水悬液、优选为含水防光悬液、例如上述膜悬液涂在药片上。
膜包衣开始时的特殊操作是方法的关键。喷淋速率在开始时必须是缓慢的，一方面为了在药片上形成膜，另一方面为了尽可能迅速地从药片表面上除去膜悬液的水分。该操作另外辅以在糖衣丸锅内供应大量高温空气。一旦该膜包衣的关键阶段完成，即在整个药片上形成薄膜，可以将喷淋速率提高到常规膜包衣过程所常用的程度。利用提高后的喷淋速率，膜包衣可以一直进行至结束。
膜悬液的组成也促进和有助于上述特殊的膜包衣操作。
将待包膜衣的药片加入到糖衣丸锅(例如来自BRUCKS的XI型50kg糖衣丸锅)内，用防光悬液包膜衣(例如用来自WALTHER，PILOT WA型的二元喷口包膜衣)。
下列数据涉及采用上述糖衣丸锅和二元喷口进行的膜包衣。不过，这些数值可以因所用设备而异。
在前30至70、优选为50分钟，用30至50g、优选为40g膜悬液每分钟进行固体剂型的膜包衣，随后并直到膜包衣结束，使用60至90g、优选为74g膜悬液每分钟。
在一种方法变例中，在40至60分钟后，喷淋速率也可以连续提高到最大值60至90g每分钟。
上述膜包衣方法可用于任何药学上可接受的、崩解剂浓度超过5％的固体剂型的膜包衣，例如片剂。
因此，例如，含有0-20重量％卡维地洛、0-50重量％乳糖、0-50重量％蔗糖、0-10重量％硬脂酸镁、0-30重量％纤维素、0-10重量％聚乙烯吡咯烷酮、0-10重量％高分散的二氧化硅和0-20重量％交联聚乙烯吡咯烷酮的药学上可接受的固体剂型也可以用药学上可接受的含水膜悬液包衣。
按照本发明方法制备的组合制剂和包衣的膜具有长得惊人的稳定性。
根据本发明的组合制剂的优选给药方式是口服给药的一种。优选的剂型是片剂、胶囊剂和锭剂，优选为片剂。
根据本发明的组合制剂的给药剂量取决于患者的年龄和需要以及给药途径。一般考虑约10-50mg卡维地洛和约5-30mg氢氯噻嗪每天的剂量。
下列实施例意在描述本发明的优选实施方式，并不因此限制之。
实施例1卡维地洛颗粒的制备a)悬液的制备将64,500g纯净水放置在锅内，向其中加入15,000g筛过的乳糖D80、7,500g筛过的蔗糖和1,500g聚乙烯吡咯烷酮25,000(例如Kollidon 25)，搅拌30分钟，溶解。随后，向上述溶液中加入3,000g高分散的二氧化硅(例如Aerosil200)和37,500g微细结晶性卡维地洛，搅拌30分钟，直到制成均匀的悬液。将悬液泵入胶体磨，手工筛入另一个容器。将悬液连续搅拌，直到完成流化床造粒，目的是防止沉降。
b)流化床造粒将30,000g微细研磨的蔗糖和15,000g交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone XL)放置在流化床造粒机(例如GLATT-WSG150)的平锅内。利用管式泵(管内径10mm)，经过2.2mm二元喷口(第1材料悬液；第2材料纯净的6巴压缩空气)引入a)下所得悬液。进行喷淋造粒的空气供应温度约为80℃，产物温度约为34℃至37℃。己消耗空气的水分达50至70％的相对湿度，喷淋时间达约120分钟。
c)过筛流化床造粒后，使颗粒通过1.2mm筛。
d)最后的混合使8,250g交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone XL)和3,000g高分散的二氧化硅(例如Aerosil200)通过1.2mm筛，在混合机(例如来自LDIGE的铧式混合机)内匀化颗粒。然后，使2,250g硬脂酸镁通过1.2mm筛，将筛过的硬脂酸镁与颗粒简单混合，测定颗粒收率(目标重量123,000g)。随后，测定最终混合物的IPC值(IPC＝方法对照)，需要达到下列目标值颗粒水分 11.5-12.5％干燥损失(微波)2.0-3.0％堆密度0.50-0.65g/ml实施例2氢氯噻嗪颗粒的制备a)颗粒溶液的制备在搅拌的同时，将1,040g聚乙烯吡咯烷酮25,000(例如Kollidon25)溶于9,620g水。
b)活性物质和添加剂的造粒将19,500g氢氯噻嗪和28,340g乳糖在混合造粒机(例如DIOSNA)内混合4分钟。然后，将10,660g来自a)的造粒溶液喷入混合机内，喷射压力为2巴，在混合造粒机内造粒5分钟。将雾化颗粒在空气入口温度为75℃下干燥至所规定的最终水分。
c)颗粒过筛使来自b)的干燥颗粒通过1.25mm药物筛，随后测定颗粒水分。目标值为9.5至11.0％。随后，测定颗粒重量(目标重量74,880g)。
d)最终混合物的制备使15,600g微晶纤维素以及7,280g交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone XL)、2,080g高分散的二氧化硅(例如Aerosil200)和1,040g硬脂酸镁一起通过1.25mm药物筛。将该筛过的物料和来自c)的筛过的颗粒加入到药物混合机内，混合30秒钟。将所得混合物排放到药物容器内，测定收率。随后，测定最终混合物的IPC值，需要达到下列目标值颗粒水分 10.0-11.0％干燥损失(微波) 1.5-2.5％堆密度 0.50-0.65g/ml实施例3卡维地洛-氢氯噻嗪压制团块的制备a)压制团块的混合将70,340g氢氯噻嗪颗粒和120,160g卡维地洛颗粒放置在适当的药物混合机(例如铧式混合机LDIGE)内，均匀混合。混合时间达3分钟。将所得混合物装入不透光的空气密封的容器内，测定收率(目标重量19,500g)。随后，测定最终混合物的IPC值，需要达到下列目标值颗粒水分 11.0-12.0％干燥损失(微波) 2.0-3.0％堆密度 0.50-0.65g/ml实施例4片剂的制备利用计算机控制的高效旋转压片机(例如KILIAN TX40，具有自动压力控制以及片重的调节和控制)将压制团块压制成片，贮存在不透光的容器内。
实施例5通过包膜衣而防光的含有卡维地洛的药物制备a)膜悬液的制备在搅拌的同时，将364g Pharmacoat(＝甲基羟丙基纤维素)、230g聚乙二醇10,000、110g柠檬酸钠、979g滑石、339g二氧化钛、12g吐温(聚山梨酸酯80)、61g靛蓝胭脂红有色漆和4g聚二甲基硅氧烷溶于6,900g热水(30-60℃)。使均匀溶液两次通过胶体磨。在包膜衣之前立即加入401g Eudragit NE 30D。
b)包膜衣将60-70kg来自实施例3的无尘药片放置在糖衣丸锅内，用来自a)的悬液包膜衣。从上面对片芯进行喷淋，喷口与片芯床之间的距离为约60-70cm。为此采用直径1.8mm的二元喷口(压缩空气/液体)。喷出的空气压力(纯净的压缩空气)达3巴，入口空气的温度达70℃，入口空气的量达350-500m3/h，所消耗的空气量达700-1,000m3/h。使用管式泵引入液体，PVC管的外径为8mm，内径为4mm。泵速在前50分钟期间为10rpm，随后为25rpm。基于膜悬液的不同，泵速在前50分钟期间为40g悬液/分钟，随后(大约再有100分钟)逐步提高到74g悬液/分钟。锅的旋转速度在前50分钟期间为12rpm，然后为18rpm。锅的倾斜角为60度。
实施例A按照上述方法可以制备含有下列成分的片剂活性物质卡维地洛 25.000mg氢氯噻嗪 12.500mg添加剂蔗糖，欧洲药典(Ph.Eur.) 25.000mg乳糖1H2O，欧洲药典 28.060mg聚乙烯吡咯烷酮25,000，欧洲药典1.780mg交联聚乙烯吡咯烷酮NF 20.170mg微晶纤维素，欧洲药典 10.000mg高分散的二氧化硅，欧洲药典5.320mg硬脂酸镁，欧洲药典2.170mg膜衣聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)2∶1,800,0002.248mg柠檬酸钠，欧洲药典 0.308mg甲基羟丙基纤维素，欧洲药典 1.018mg聚乙二醇10,000 0.644mg滑石，欧洲药典 1.624mg二氧化钛，欧洲药典 0.950mg靛蓝胭脂红有色漆0.170mg聚山梨酸酯80，欧洲药典 0.034mg聚二甲基硅氧烷 0.004mg
权利要求
1.药物组合制剂，含有活性物质卡维地洛或其药学上可接受的盐和氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐以及药学上常用的添加剂。
2.根据权利要求1的药物组合制剂，其中氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐与卡维地洛或其药学上可接受的盐的重量比位于1∶0.5与1∶10之间。
3.根据权利要求1至2之一的药物组合制剂，包含这样的剂型，其中含有10mg至50mg卡维地洛或其药学上可接受的盐和5mg至30mg氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任意一项的药物组合制剂，其中含有粘合剂、崩解剂、滑动剂、吸附剂、隔离剂、填充剂和载体作为添加剂。
5.根据权利要求1至4任意一项的药物组合制剂，含有0-50重量％乳糖、0-50重量％蔗糖、0-10重量％硬脂酸镁、0-30重量％纤维素、0-10重量％聚乙烯吡咯烷酮、0-10重量％的聚合纤维素化合物、0-10重量％高分散的二氧化硅和0-20重量％交联聚乙烯吡咯烷酮。
6.固体剂型，含有根据权利要求1至5任意一项的药物组合制剂。
7.根据权利要求1至6任意一项的药物组合制剂的用途，用于治疗心脏和循环机能紊乱，例如高血压、心绞痛、心功能不全和与之有关的疾病。
8.治疗心脏和循环机能紊乱的方法，例如高血压、心绞痛、心功能不全和与之有关的疾病，该方法包括有效量的根据权利要求1至5任意一项的药物组合制剂的给药。
9.制备药物组合制剂的方法，该制剂含有卡维地洛或其药学上可接受的盐和氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐以及药学上常用的添加剂，该方法包括下列步骤a)将卡维地洛颗粒和氢氯噻嗪颗粒加工成压制团块，这两种颗粒各自的颗粒水分在6与20％之间，堆密度在0.1与1.5g/ml之间，在每种情况下这两种颗粒的颗粒水分和堆密度彼此改变不超过30％；b)从a)所得压制团块制备固体剂型。
10.根据权利要求9的方法，其中卡维地洛颗粒和氢氯噻嗪颗粒的颗粒水分位于10与15％之间。
11.根据权利要求9至10之一的方法，其中堆密度位于0.4与0.75g/ml之间。
12.根据权利要求9至11任意一项的方法，其中压制团块利用压片机加工成片剂。
13.根据权利要求9至12任意一项的方法，其中所得固体剂型用药学上可接受的含水膜悬液包衣。
14.根据权利要求13的方法，其中在前30至70分钟，用30至50g膜悬液每分钟进行固体剂型的膜包衣，随后并直到膜包衣结束，使用60至90g膜悬液每分钟。
15.根据权利要求1至6任意一项的药学上可接受的组合制剂，是按照权利要求9至12任意一项所述方法制备的。
16.根据权利要求1至6任意一项的药学上可接受的组合制剂，是按照权利要求13或14所述方法制备的。
17.根据权利要求1至5任意一项的药学上可接受的固体剂型，其崩解剂含量至少为5重量％，所述固体剂型用药学上可接受的含水膜悬液包衣。
18.药学上可接受的固体剂型，其崩解剂含量至少为5重量％，所述固体剂型用药学上可接受的含水膜悬液包衣。
19.根据权利要求18的药学上可接受的固体剂型，含有卡维地洛作为活性物质。
20.防光膜悬液，含有10-50重量％聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)2∶1,800,000、1-10重量％柠檬酸钠、1-25重量％甲基羟丙基纤维素、0-20重量％聚乙二醇10,000、5-40重量％滑石、2-25重量％二氧化钛、0-10重量％靛蓝胭脂红有色漆、0-2重量％聚山梨酸酯和0-1.0重量％聚二甲基硅氧烷。
21.根据权利要求20的防光膜悬液的用途，用于光敏感性药学活性物质的膜包衣。
22.如前文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及药物组合制剂,用于治疗心脏与心血管机能紊乱,例如高血压、心绞痛、心功能不全和与之有关的疾病,含有活性物质卡维地洛或其药学上可接受的盐和氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐以及药学上常用的添加剂。
文档编号A61K47/12GK1328460SQ99813756
公开日2001年12月26日 申请日期1999年11月20日 优先权日1998年11月27日
发明者R·海勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司