专利名称：2,3－二取代的吡啶衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物和用于制备中的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物的、显示磷酸二酯酶IV(以下称为PDE IV)抑制活性的、新的2，3-二取代的吡啶衍生物、其制备方法、含有其的药用组合物和其中间体。
PDE IV广泛分布在支气管平滑肌和炎性细胞包括嗜酸性粒细胞中，它是一种催化环AMP(以下有时称为cAMP)破坏的酶。普遍认为通过抑制PDE IV，可防止支气管平滑肌收缩，并可防止炎性细胞的激活(Current Medicinal Chemistry，第2卷，561-572页(1995))。
下式化合物，例如咯利普兰(USP 4193926)、RP-73401(WO9212961)、SB-207499(WO93 19749)是作为具有PDEIV抑制活性的代表性化合物的例证。 另外，EP773024公开下式(A)的N-取代的烟酰胺化合物具有PDE IV抑制活性。 其中R3是1-哌啶基、苯基、苄基等，Y是氢、氟代或氯代，X是氢、氟代、氯代、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或羰基(C1-C4)烷氧基。
另外，WO9845268公开下式(B)的烟酰胺(nictoninamide)化合物具有PDE IV抑制活性。 其中m是0或1，n是0或1，o是0、1、2、3或4，p是0或1，q是0、1、2或3，r是0、1、2、3或4，t是0或1，A是氧原子、＞NH等，B是氧原子或NH，D是氧原子或NR9，E是CH2、氧原子、NH或S(O)a，R1是氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)杂环基等，R2、R3和R4是氢原子、羟基等，R5是(C3-C7)杂环，R6、R7和R8是氢原子、(C1-C6)烷基等。
但是，一般的PDE IV抑制剂不能显示充分的支气管扩张活性，在这种情况下需要研制具有更有效的既具有支气管扩张活性又对气道炎症具有作用的新的PDE IV抑制剂。
另一方面，上式(A)或(B)的化合物，其中吡啶环的3-取代基是从未公开的吡啶基亚烷氧基。
本发明的目地是提供新的2，3-二取代的吡啶衍生物和其药学上可接受的盐，它们显示出极好的PDE IV抑制活性。
本发明的公开本发明涉及下式(I)的2，3-二取代的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，含有作为活性成分的所述化合物的磷酸二酯酶IV的抑制剂和含有相同化合物的药用组合物。 其中A是氧原子、硫原子、CHR1或NR2，R1和R2是氢原子或低级烷基；X1和X2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰基、低级酰氧基、氨基、低级酰氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团；Y1是氢原子或低级烷基；Z1和Z2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团；和n是2-4的整数。
药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱的盐。例如，酸加成盐包括与无机酸的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，或与有机酸的盐如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、葡糖酸盐等。碱金属盐包括，例如与无机碱金属的盐如钠盐、钾盐，和碱土金属盐包括，例如钙盐、镁盐。与有机碱的盐包括，例如与氨、甲胺、三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二环己胺的盐。
式(I)的本发明化合物和其药学上可接受的盐可以水合物和/或溶剂合物的形式存在，本发明也包括这些水合物和溶剂合物。
式(I)的本发明化合物也可任选具有一个或多个不对称的碳原子，本发明也包括这些立体异构体和其混合物。
当Z1或Z2是羟基和这些基团连接到吡啶环的2-位或4-位时，式(I)的本发明化合物也具有酮-烯醇互变异构体，本发明也包括这些互变异构体和其混合物。
在化合物(I)中，在体内可转化为羟基的基团表示该基团是在体内可以被酶或非-酶破坏为羟基的基团，例如，其中羟基被乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、氨基酸残基等酰化、碳酸化或氨基甲酸化的基团。在下文中，具有这些基团的化合物有时可称为前体药物。
本发明也涉及用于制备以上式(I)的2，3-二取代的吡啶衍生物的中间体，即下式(II)的吡啶衍生物 其中Z3是氢原子、低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、低级酰基、苄基、苯甲酰基或一-或二-低级烷氧基-取代的苯甲酰基，Z4是氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基羰基、低级酰氧基、低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、氨基、低级烷氧基羰基氨基或低级烷基磺酰基氨基。
对说明书中所用的术语解释如下。
术语“低级烷基”和“低级烷基部分”包括直链或支链具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、己基等。
术语“卤代-低级烷基”和“卤代-低级烷基部分”包括直链或支链具有1-6个碳原子的烷基，该基团可由卤原子取代例如三氟甲基。
术语“环-低级烷基”和“环-低级烷基部分”包括具有3-6个碳原子的环烷基，例如环戊基和环己基。
术语“低级酰基”和“低级酰基部分”包括直链或支链具有1-5个碳原子的链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基。
术语“卤原子”是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
术语“低级烷氧基”和“低级烷氧部分”包括直链或支链具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基和己氧基。
术语“环-低级烷氧基”和“环-低级烷氧基部分”包括具有3-6个碳原子的环烷氧基，例如环戊氧基和环己氧基。
术语“低级链烯基”和“低级链烯基部分”包括直链或支链具有2-6个碳原子的链烯基，例如烯丙基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
在本发明的所示化合物(I)中，优选的化合物是式(I)的化合物，其中A是氧原子、硫原子、CH2或NH，Z1和Z2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基或在体内可转化成羟基的基团，或其药学上可接受的盐。
更优选的化合物是式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。 其中A1是氧原子、硫原子、CH2或NH；X11是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基或低级酰基；X21是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基；Y1是氢原子或低级烷基；Z11和Z21是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基-氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基或在体内可转化成羟基的基团。
特别优选的化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐。2-苯氧基-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-5-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-甲基磺酰基氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；和2-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；本发明的代表性化合物(I)是除以下公开的实施例中的化合物外的下表1中所列的化合物或其药学上可接受的盐。
表1 连接An 位置 X1X2Y1Z1Z2CH2343-Br HHHHO 343-CONH2HHHHO 343-CH2OH HHHHO 343-CONMe2HHHHO 343-NH2HHHHO 343-NHAc HHHHO 33H HH2-OH HO 33H HH6-OH HNH 34H HHHHO 343-Br HH3-OH 2-CH2OHS 343-Cl HH3-OH HO 343-Cl 2-OMe H3-OH HO 343-Cl HH3-OCONMe2HO 343-Br HH3-OAcHO 343-Cl HH3-新戊酰氧基 HO 343-OCF3HH3-OH HO343-ClHH3-CH2OHHO343-ClHH3-NHAc HO343-ClHH3-CONH2HO343-ClH 6-Me 3-OHHO343-ClH 4-Me 3-OHHO343-ClHH2-OHHO243-ClHH3-OHHO343-ClHH3-(5-四唑基) H注意连接位置表示在此位置亚烷基连接到吡啶环上。在表1中，使用以下的略语以便简化描述。Me甲基，Ac乙酰基。
本发明的化合物(I)，例如，可通过如下所述的方法(a)和(b)制备。方法(a)其中A是氧原子、硫原子或CHR1的本发明的式(I)的化合物可以按如下方法制备如果需要，通过用常规方法保护式(III)的化合物 其中A2是氧原子、硫原子或CHR1，X12和X22是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级酰基或低级酰氧基，R1和Y1如上所定义，和式(IV)的化合物 其中Z12和Z22是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级酰氧基、苄氧基、苯甲酰氧基、一-或二-低级烷氧基-取代的苯甲酰基、一-或二-低级烷氧基-取代的苯甲酰氧基、氨基、低级烷氧基羰基氨基或低级烷基磺酰基氨基，和n如上所定义，随后在三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在下，在合适的溶剂中使这些化合物缩合，然后，如果需要，从生成物中除去保护基，如果需要可进一步用常规方法将取代基X12、X22、Z12、Z22转化为其它的取代基。
二烷基偶氮二羧酸酯包括，例如二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯、二苄基偶氮二羧酸酯等。另外，三烷基膦如三-正丁基膦等也可用于代替三苯基膦。该反应优选在-50℃到120℃、更优选在0℃到80℃下进行。溶剂可以是四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯代甲烷等。
式(IV)的化合物可包括以上式(II)的化合物，即，(IV)的化合物，其中Z12和Z22之一如OZ3一样连接到吡啶环的3-位上，另一个如Z4一样连接到吡啶环的4-或5-位上，羟基亚烷基，其中n是3，连接到以上Z4未连接的吡啶环的4-或5-位上。方法(b)其中A是氧原子、硫原子或NR2的式(I)的化合物，可通过使式(V)的化合物 其中L是卤原子或硝基，Z13和Z23是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基或低级烷氧基羰基，Y1和n如上所定义，与式(VI)的化合物 其中A3是氧原子、硫原子或NR2，R2、X12和X22如上所定义，在碱和铜催化剂的存在下，在合适的溶剂中反应制备，如果需要，从得到的化合物中除去保护基，并且如果需要，随后用常规方法将取代基X12、X22、Z13、Z23转化成其它的取代基。所述碱优选碱金属氢化物、碱金属碳酸盐等。铜催化剂优选碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、溴化铜等。该反应在80℃到220℃、优选在100℃到180℃温度下进行。溶剂优选二甲基甲酰胺、二甲基-咪唑烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、二甲苯等。
制备用于方法(a)和(b)的起始化合物，即式(II)-(VI)的化合物的方法说明如下。式(III)化合物的制备方法根据以下方案1可以制备为方法(a)的起始化合物的式(III)化合物，其中A是氧原子，即式(1-4)的化合物。即，使式(1-1)的化合物与式(1-2)的化合物，在碱和铜催化剂存在下，在合适的溶剂中反应，将得到的式(1-3)的化合物脱保护，得到式(1-4)的化合物。方案1 其中Q是低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、低级链烯基、苄基或四氢吡喃基，L、X12、X22和Y1如上所定义。
式(1-1)或(1-2)的化合物可购买得到或用常规方法制备。所述碱可以是碱金属氢化物、碱金属碳酸盐等。铜催化剂可优选碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、溴化铜等。该反应在80℃到220℃、优选在100℃到180℃下进行。溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、二甲苯等。
可根据以下方案2制备用于方法(a)的起始化合物，即其中A是硫原子的式(III)的化合物，即式(2-3)的化合物。即，使式(2-1)的化合物与式(2-2)的化合物在合适溶剂中反应，得到式(2-3)的化合物。方案2 其中L、X12、X22和Y1如上所定义。
式(2-1)或(2-2)的化合物可购买得到或用常规方法制备。该反应在0℃到200℃、优选在50℃到130℃的温度下进行。溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃等。
可根据以下方案3制备用于方法(a)的起始化合物，即其中A是CHR1的式(III)的化合物，即式(3-6)或(3-8)的化合物。即，将式(3-1)的化合物转化成式(3-1a)的锂盐化合物，使该化合物再与式(3-2)的化合物反应，得到式(3-3)的化合物。当R1是氢原子时，将式(3-3)的化合物氧化，得到式(3-4)的化合物，再将该化合物还原，得到式(3-5)的化合物。再将式(3-5)的化合物脱保护，得到式(3-6)的化合物。当R1是低级烷基时，将化合物(3-3)还原，得到式(3-7)的化合物，再将其脱保护得到式(3-8)的化合物。方案3 在R1是氢原子的情况下 在R1是低级烷基的情况下 其中L1是溴原子或碘原子，R1、Q、X12、X22和Y1如上所定义。
式(3-1)或(3-2)的化合物可购买得到，也可用常规方法制备。式(3-1)的化合物可与碱如正-丁基锂，在合适的溶剂中反应转化成相应的锂盐。该反应在-150℃到100℃、优选在-80℃到0℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、二噁烷等。
将式(3-2)的化合物加入到含有如此得到的式(3-1a)化合物的反应溶液中并反应。该反应在-150℃到100℃、优选在-80℃到0℃温度下进行。
通过使式(3-3)的化合物，其中R1是氢原子，在氧化剂如活化的二氧化锰等的存在下，在合适的溶剂中反应获得式(3-4)的化合物。该反应在-20℃到120℃、优选在0℃到100℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、己烷等。
式(3-4)的化合物的还原在肼和碱的存在下、在合适的溶剂中进行。所述碱可以是碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等，溶剂可以是乙二醇、二甘醇等。该反应在0℃到220℃、优选在100℃到200℃温度下进行。
通过将式(3-3)的化合物，其中R1是低级烷基，在披钯碳存在下催化还原获得式(3-7)的化合物，如果需要，在酸性催化剂如盐酸、乙酸、高氯酸等存在下，在合适的溶剂中，在氢气氛下进行。该反应在-40℃到110℃、优选在0℃到70℃温度下进行。溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷等。
在合适的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、樟脑磺酸等存在下，在合适的溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等中，从化合物(3-5)和化合物(3-7)中除去保护基。该反应在-50℃到100℃、优选在20℃到70℃温度下进行。式(II)或式(IV)化合物的制备方法用于方法(a)的起始化合物，即式(IV)的化合物可购买得到，或根据以下方案4制备。另外，可以类似地制备在式(IV)化合物的范围内的式(II)的化合物，即式(IV)化合物，其中Z12和Z22中的一个如OZ3一样连接到吡啶环的3-位上，另一个如Z4一样连接到吡啶环的4-或5-位上，羟基亚烷基，其中n是3，连接到未连接所述Z4的吡啶环的4-或5-位上。方案4n＝2，4 其中E是溴原子或碘原子，G是低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、烯丙基、苄基或四氢吡喃基，Z14、Z24是卤原子，Z15、Z25是相同或不同，每个是卤原子、氰基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、低级烷氧基羰基或苄氧基，Z13、Z23和Q如上所定义。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是2或4的式(IV)的化合物，可以通过式(4-1)的化合物与三甲基甲硅烷基甲基氯化镁，在合适的溶剂中反应，通过将得到的产物置于酸性条件下，将其转化成式(4-2)的化合物，再使化合物(4-2)经硼氢化反应，随后经氧化和水解，得到式(4-3)的化合物，如果需要，随后用常规方法转化Z13和Z23来获得。
式(4-1)化合物可购买得到或可通过常规方法制备。化合物(4-1)与三甲基甲硅烷基甲基氯化镁的反应，在-150℃到100℃、优选在-70℃到0℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、二噁烷等。
将如此获得的化合物(4-2)，在硼氢化剂如硼烷-吡啶复合物、硼烷-四氢呋喃复合物或6-硼双环[3.3.1]壬烷等存在下，在合适的溶剂中进行硼氢化反应，然后进一步氧化并随后在碱性条件下水解。硼氢化反应在-150℃到100℃、优选在-70℃到50℃温度下进行。溶剂可以是四氢呋喃、乙醚、二噁烷等。所述氧化反应和随后的水解反应，通过向硼氢化反应的反应溶液中加入碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液，然后加入过氧化氢水溶液进行。该反应在-100℃到100℃、优选在-70℃到50℃温度下进行。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，式(IV)的化合物，其中n是3，通过化合物(4-4)与三烷基膦酰基乙酸的碱金属盐，在合适的溶剂中反应得到化合物(4-5)，将该化合物再催化氢化，将得到的化合物(4-6)用氢化物还原，得到化合物(4-7)，如果需要，随后经常规方法转化Z13、Z23来制备。
化合物(4-4)可购买得到或可通过常规方法制备。化合物(4-4)的反应，可通过三烷基膦酰基乙酸的碱金属盐(该盐通过三烷基膦酰基乙酸盐例如三甲基膦酰基乙酸盐、三乙基膦酰基乙酸盐等与碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等在合适的溶剂中反应得到)进行。该反应在-50℃到100℃、优选在-20℃到70℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、二噁烷等。
所得到的化合物(4-5)，可在披钯碳存在下、在氢气氛中，通过催化还原转化成式(4-6)的化合物。该反应在-40℃到110℃、优选0℃到70℃温度下进行。溶剂可以是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷等。
另外，通过用试剂如氢化锂铝、氢化二异丁基铝等，在合适的溶剂中，将化合物(4-6)还原。该反应在-50℃到100℃、优选在0℃到70℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是3的式(IV)的化合物，也可通过使式(4-8)的化合物与环氧乙烷，在碱存在下反应，得到式(4-7)的化合物，如果需要，随后用常规方法转化Z13和Z23来制备。
化合物(4-8)可购买得到或可用常规方法制备。化合物(4-8)可通过用碱如二异丙基氨化锂、六甲基二硅叠氮化锂、氨化钠等在合适的溶剂中处理，得到其相应的碱金属盐，随后与环氧乙烷反应转化为式(4-7)的化合物。该反应在-120℃到100℃、优选在-80℃到20℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。
在用于方法(a)的起始化合物(IV)中，其中n是3和在吡啶环的4-位上是丙醇基的式(IV)的化合物，可通过式(4-9)的化合物与式(4-10)的化合物，在碱存在下反应，如果需要，用常规方法将得到的式(4-11)化合物的Z14转化，除去保护基得到式(4-12)的化合物，如果需要，随后用常规方法转化Z15和Z25来制备。
化合物(4-9)和化合物(4-10)可购买得到或可用常规方法制备。式(4-11)的化合物，可通过用碱如二异丙基氨化锂、六甲基二硅叠氮化锂、氨化钠等，在合适的溶剂中处理式(4-9)的化合物，得到其碱金属盐，再与式(4-10)的化合物反应制备。该反应在-120℃到100℃、优选在-80℃到20℃温度下进行。溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等。式(V)化合物的制备方法可根据以下方案5制备用于方法(b)的起始化合物(V)，它是与式(5-3)的化合物相同的化合物。即，式(5-1)的化合物与式(5-2)的化合物，在三苯膦和二烷基偶氮二羧酸酯存在下，在合适的溶剂中反应，得到式(5-3)的化合物。方案5 其中L、Y1、Z13、Z23和n如上所定义。
化合物(5-1)可购买得到或可用常规方法制备。二烷基偶氮二羧酸酯包括二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯、二苄基偶氮二羧酸酯等。三烷基膦如三-正丁基膦等，可用于代替三苯基膦。该反应在-50℃到120℃、优选在0℃到80℃温度下进行。溶剂可以是四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等。
化合物(5-2)可购买得到或根据如在方案4中所示的反应方案，用如以上所提到的式(4-3)的化合物、化合物(4-7)和化合物(4-12)的类似的制备方法制备。式(VI)的化合物的制备方法用于方法(b)的起始化合物(IV)，可购买得到或用常规方法制备。药理实验对本发明化合物的代表性化合物进行药理实验。实验结果和本发明化合物的药理活性说明如下。实验1PDE IV抑制活性试验PDE IV抑制活性试验根据采用从豚鼠腹部制备的嗜酸性粒细胞的方法(Souness，J.E等，Biochem.Pharmacol.第42卷，第937页(1991))进行。即，将匀化的缓冲液(10ml，组分20mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5)；2mM氯化镁；1mM二硫苏糖醇，5mM乙二胺四乙酸二钠；250mM蔗糖；20μM对-甲苯磺酰基-1-赖氨酸-氯甲基酮；10μg/ml亮抑蛋白酶肽)加入到5×107细胞中，并将该混合物离心。向残余物中加入加溶缓冲液(10ml，将脱氧胆酸钠(最终浓度0.5％)和氯化钠(最终浓度100mM)加入到以上匀化缓冲液中)，将该混合物再离心一次。将上清液用Molcut-II(由日本Millipore Limited制造)超滤，通过加入匀化缓冲液(10ml)，收集膜上的部分得到酶制剂。通过对比底物cAMP(由Nacalai Tesque Inc.制造)水解的速度，通过在试验化合物-处理组和溶媒组之间的上述酶部分，确定对酶的抑制活性。另外，从试验化合物的浓度-活性曲线中得到50％抑制浓度，即，IC50。如在表2中所列的本发明实施例化合物用作试验化合物，使用已知显示PDE IV抑制活性的咯利普兰、RP-73401和SB-207499，作为对照化合物。结果在表2中示出。
表2PDE IV抑制活性
从表2中清楚地看出，式(I)的本发明化合物对从豚鼠嗜酸性粒细胞中分离和纯化的PDE IV显示出有效的抑制活性。实验2对抗原-诱导的支气管缩小的抑制作用经腹膜内给予Hartley雄性豚鼠卵清蛋白(由Sigma制造)而使其主动致敏。四星期后，用戊巴比妥(50mg/kg，腹膜内，由Dainabot Co.，Ltd.制造)将动物麻醉，向气道内插管，在人工呼吸下观察动物支气管缩小的反应。用Konzett-Roessler方法(Naunyn-Schmiedebergs，Arch.Exp.Pathol.Pharmacol.，第195卷，71页(1940))测量气道的反应。在给予抗原(即，卵清蛋白，0.05％/生理盐水溶液，静注)前1小时，给动物口服试验化合物(如在表3中所列本发明的实施例化合物)。只有实施例31化合物是在给予抗原前2小时给动物口服。通过对比试验化合物-处理组与仅给予溶剂的对照组的支气管缩小反应，计算由试验化合物产生的抑制率(％)。结果在表3中示出。表3对抗原-诱导的支气管缩小的抑制效应
正如表3中所示，本发明式(I)的化合物对由抗原诱导的豚鼠支气管缩小显示出有效的抑制活性。
从以上药理实验中很清楚地看到，本发明的化合物(I)显示出有效的PDE IV抑制活性以及良好的支气管扩张活性。
另外，本发明的化合物(I)是低毒性的。在急性毒性试验中，例如，甚至在2000mg/kg的剂量下，实施例31的化合物从未显示任何毒性。
本发明的化合物(I)可作为PDE IV抑制剂经口服、肠胃外或直肠给药。本发明的化合物也可经肺浸润给药，口腔粘膜给药，经-鼻粘膜给药。本发明化合物的剂量根据给药途径、患者的状况、年令等变化，或由于给药的目地不同，即预防或治疗而变化，但是通常在0.01-100mg/kg/天的范围内，优选的剂量为0.1-50mg/kg/天。
本发明的化合物(I)通常以药物制剂的形式给药，该制剂是通过将本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合制备。所述药学上可接受的载体或稀释剂可以是任何用于药学领域内的常规物质且不与本发明的化合物(I)反应。药学上可接受的载体或稀释剂的合适的实例是，例如，乳糖、萄葡糖、甘露糖醇、糊精、淀粉、白糖、硅酸镁铝酸镁、合成的硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基-纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟基丙基纤维素、低级取代的羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、羧基乙烯基聚合物、二氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、精制羊毛脂、甘油胶冻、多乙氧基醚、大粒凝胶(mecrogol)、植物油、蜡、非离子型表面活性剂、丙二醇、水等。
药物制剂是，例如，片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆、悬浮液、栓剂、凝胶、注射制剂、吸入剂、滴鼻剂等。这些制剂可以通过常规方法制备。在液体的制剂中，在给药时，可将本发明的化合物溶于或悬浮在水或合适的溶剂中。片剂和颗粒剂可用常规方法包衣。在注射制剂中，优选将化合物(I)溶于水中，但如果需要，可用等渗剂，另外，可向其中加入pH调节剂、缓冲剂或防腐剂。
这些制剂可含有比例为至少0.01％，优选比例为0.05-70％的本发明的化合物(I)。这些制剂也可含有其它具有治疗作用的化合物。
另外，如果需要，这些制剂可以与抗变态反应剂、类固醇、β2-兴奋剂、抗胆碱能药一起使用。
为了简化叙述，在1H-NMR的描述中采用以下缩写。
J偶合常数S单峰d双峰dd双双峰ddd双双双峰t三重峰dt双三重峰q四重峰m多重峰在参考实施例和实施例中，用由Fuji Silysia chemical Ltd.制造的Chromatorex NH进行碱性硅胶柱层析。参考实施例12-(3-溴代苯硫基)-3-吡啶醇的制备将2-溴代3-吡啶醇(44g，250mmol)和3-溴代苯硫酚(30g，160mmol)溶于四氢呋喃(在下文有时称为THF)(100ml)和二甲基甲酰胺(dimethylformaldehyde)(在下文称为DMF)(100ml)中，将混合物在回流下加热5小时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯(1000ml)并用5％氢氧化钠水溶液(50ml×2)和饱和的盐水(100ml×2)洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(35g)，为无色结晶，m.p125-126℃。
将相应的起始化合物以参考实施例1同样的方式反应，得到参考使相应的起始化合物以参考实施例11类似的方式反应，得到参考将相应的开始物质以与参考实施例26类似的方式反应，得到参考实施例27-29的化合物。参考实施例272-溴代-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶M.p.78-79℃参考实施例282-氯代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-丙氧基]吡啶浅棕色油状物参考实施例292-溴代-3-[3-(3-甲氧基甲氧基吡啶-4-基)-丙氧基]吡啶浅棕色油状物参考实施例303-(吡啶-3-基)-1-丁醇的制备(i)将3-(吡啶-3-基)丙醛(10g，74mmol)溶于THF(200ml)中，在冰冷却下，向其中加入三甲基甲硅烷基甲基氯化镁的乙醚溶液(100ml，100mmol)，将该混合物搅拌15分钟。用饱和盐水(10ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入THF(50ml)和浓硫酸(5ml)，在回流下将混合物加热20分钟。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应溶液，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取。用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到3-(3-丁烯基)吡啶(6.5g)，为浅黄色油状物。(ii)将从以上得到的油状产物溶于THF(100ml)中，在冰冷却下，向其中加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(14.0g，57mmol)。将冰浴移去，将混合物在室温下再搅拌30分钟，在冰冷却下，再向其中小心加入30％氢氧化钠水溶液(30ml)、30％过氧化氢水溶液(25ml)。用氯仿(500ml)萃取反应溶液，用饱和盐水(200ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，再经Kugelrohr蒸馏，得到标题化合物(1.2g)，为无色油状物。参考实施例314-(吡啶-4-基)-1-丁醇的制备用与参考实施例30相似的方式，处理3-(吡啶-4-基)丙醛，得到标题化合物，为无色油状物。参考实施例323-(3-溴吡啶-4-基)-1-丙醇的制备将二异丙胺(7.1g，70mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下向其中加入正-丁基锂的己烷溶液(35.7ml，60mmol)，将该混合物搅拌15分钟。然后，向该混合物中加入3-溴代-4-甲基吡啶(8.6g，50mmol)的THF(30ml)溶液。十分钟后，向混合物中加入环氧乙烷(2.6g，60mmol)，将混合物加热至0℃持续1小时。用饱和盐水(50ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(8.5g)，为浅黄色油状物。参考实施例333-氰基-4-甲基吡啶的制备将3-溴代-4-甲基吡啶(20.0g，116mmol)溶于DMF(100ml)中，向其中加入氰化亚铜(11.6g，30mmol)，在回流下将混合物加热18小时。冷却后，将25％氨水(200ml)和饱和氯化铵水溶液(200ml)加入到反应溶液中，用乙酸乙酯(200ml×5)萃取混合物。用饱和盐水(100ml)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(11.0g)，为无色晶体，m.p.75-78℃。参考实施例343-(3-氰基吡啶-4-基)-1-丙醇的制备将二异丙胺(2.5g，25mmol)溶于THF(30ml)中，在-70℃下，向其中加入正-丁基锂的己烷溶液(14.3ml，24mmol)。将混合物搅拌15分钟，向其中加入从参考实施例33中得到的3-氰基-4-甲基吡啶(2.4g，20mmol)的THF(20ml)溶液。十分钟后，将环氧乙烷(1.1g，24mmol)加入到混合物中，将混合物加热至20℃并持续1小时。用饱和盐水(50ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.2g)，为浅棕色油状物。参考实施例353-(3-乙氧基羰基吡啶-4-基)-1-丙醇的制备将从参考实施例34中得到的3-氰基-4-吡啶-1-丙醇(1.2g，7.4mmol)溶于乙醇(35ml)中，向其中加入氢氧化钠(1.2g，30mmol)的水溶液(15ml)。将混合物在45℃下搅拌1小时，冷却后，用浓盐酸(2.5ml)中和混合物。在减压下浓缩溶剂，与乙醇经共蒸馏除去残余的水。然后，将残余物溶于30％盐酸的乙醇溶液(100ml)中，在回流下将混合物加热5小时。在减压下浓缩反应溶液，倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.22g)，为浅黄色油状物。参考实施例363-(5-苄氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的制备将氢化钠(60％，于矿物油中，0.71g，18mmol)悬浮在THF(50ml)中，向其中加入三乙基膦酰基乙酸酯(3.5ml，18mmol)，在0℃下将混合物搅拌20分钟。向混合物中加入5-苄氧基-3-吡啶甲醛(2.50g，12mmol)，再将混合物搅拌45分钟。将反应溶液倒入冰水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，再从异丙醚/己烷中重结晶，得到标题化合物(3.1g)，为浅黄色结晶，m.p.76-77℃。参考实施例371-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷的制备将二异丙胺(10.1g，100mmol)溶于THF(200ml)中，在-70℃下，向其中搅拌下加入正-丁基锂的己烷溶液(57.6ml，95mmol)。十分钟后，用15分钟将溶于THF(50ml)中的3，5-二氯吡啶(13.0g，88mmol)溶液滴加到混合物中，在这期间平均温度不能超过-60℃，然后将混合物再搅拌20分钟。随后，将1-溴代-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷(20.0g，90mmol)加入到混合物中，在-70℃下将混合物搅拌2小时，冷却至0℃持续5小时。用饱和盐水(200ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(8.6g)，为浅黄色油状物。参考实施例381-(3-氯代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷的制备将从参考实施例37得到的1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(四氢吡喃基-2-氧基)丙烷(8.0g，28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(60ml)中，向其中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(17.4g，90mmol)和氯化亚铜(3.0g，30mmol)。在110℃下将混合物搅拌3小时。冷却后，向反应溶液中加入28％氨水(30ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(4.1g)，为浅黄色油状物。参考实施例391-(3，5-二溴吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷的制备将二异丙胺(5.1g，50mmol)溶于THF(100ml)中，在-70℃下，向其中搅拌下加入正-丁基锂的己烷溶液(27.3ml，45mmol)。十分钟后，用20分钟滴加入3，5-二溴吡啶(10.0g，42mmol)的THF(30ml)溶液，在此期间，平均温度不能超过-60℃，再将混合物搅拌5分钟。随后，向混合物中加入1-溴代-3-苄氧基丙烷(10.0g，44mmol)，在-70℃下将混合物搅拌2小时。将混合物加热到20℃持续2小时。用饱和盐水(200ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(100ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(9.0g)，为浅黄色油状物。参考实施例401-(3-溴代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷的制备将从参考实施例39中得到的1-(3，5-二溴吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷(6.0g，16mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中，向其中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(20ml)和溴化亚铜(2.0g，14mmol)。在110℃下将混合物搅拌1小时。冷却后，向反应溶液中加入28％氨水(30ml)和水(200ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(100ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.7g)，为无色油状物。参考实施例411-(3-氰基-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷的制备将从参考实施例40中得到的1-(3-溴代-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-苄氧基丙烷(2.7g，8.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)中，向其中加入氰化亚铜(0.9g，10mmol)，在180℃下将混合物搅拌4小时。冷却后，向反应溶液中加入28％氨水(30ml)和水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取混合物。用饱和盐水(50ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.2g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.83-1.93(m，2H)，2.75(t，2H，J＝8Hz)，3.51(s，3H)，3.67(t，2H，J＝6Hz)，5.25(s，2H)，7.10(d，1H，J＝5Hz)，8.21(d，1H，J＝5Hz)，8.40(s，1H)。
表4 实施例n连接位置 X1m.p.4 233-Br油状物5 243-Br96-97℃6 323-Br油状物7 343-Br89-90℃8 342-Br油状物9 344-Br油状物10343-CF3油状物11343-F 80-81℃12333-F 138-142℃(1.5草酸盐)13343-OH158-159℃14343-OMe 84-85℃1534H 41-43℃16433-Br67-68℃17443-Br油状物实施例182-(3-环戊氧基苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶的制备将环戊醇(0.11g，1.3mmol)和三苯膦(0.47g，1.8mmol)溶于THF(15ml)中，向其中搅拌下连续加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.26g，1.3mmol)和从实施例13中得到的2-(3-羟基苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.30g，0.89mmol)。在室温下将混合物再搅拌30分钟，在减压下浓缩反应溶液。用10％盐酸水溶液(30ml)萃取残留物，用氯仿(30ml×2)洗涤含水层，并用碳酸钾将其pH值调到pH12。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取混合物，用饱和盐水(50ml×2)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇)纯化残余物，得到标题化合物(0.26g)，为无色油状物。1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)1.52-1.93(m，8H)，2.08-2.22(m，2H)，2.85(t，2H，J＝8Hz)，4.01(t，2H，J＝6Hz)，4.68-4.79(m，1H)，6.82-6.89(m，1H)，6.95-7.18(m，4H)，7.13-7.18(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，8.02(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)，8.48-8.53(m，2H)。
表5 实施例A连接位置 X1m.p.36 NH 4 3-Br 111-113℃37O 4 H 97-98℃38O 4 3-CF362-63℃39O 4 3-F117-118℃40O 3 3Br46-48℃41O 4 3-CN 112-113℃42O 3 H 119-131℃(二盐酸盐)
将获得的2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(5-苄氧基吡啶-3-基)丙氧基]吡啶(2.5g，5.6mmol)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入浓盐酸(100ml)并在回流下将混合物加热。在此后5小时和此后10小时，向混合物中加入浓盐酸(50ml×2)，然后将混合物回流20小时并冷却。用碳酸氢钠水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用饱和盐水(50ml×2)洗涤萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(1.3g)，为无色结晶，m.p.148-149℃。
将由此得到的油状产物与吡啶、盐酸盐(30g)混合，在150℃下，将该混合物搅拌1.5小时使其熔化。冷却后，向混合物中加入水(100ml)，用碳酸氢钠中和混合物，用氯仿(100ml×4)萃取。合并氯仿层，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经碱性硅胶柱层析(洗脱剂乙醇/氯仿)纯化残余物，得到2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(0.85g)，为浅棕色油状物，将该油状物用富马酸进一步处理，得到标题化合物(0.53g)，m.p.75-90℃(从乙酸乙酯中重结晶)。
2-(3-氯代苯氧基)-3-[(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶(实施例31的化合物)(5g)，玉米淀粉(25g)，乳糖(54g)，结晶纤维素(11g)，羟丙基纤维素(3g)，轻质无水硅酸(1g)，和硬脂酸镁(1g)。
工业应用本发明的化合物(I)显示出有效的PDE IV抑制活性以及良好的支气管扩张活性，因此，它们广泛作为PDE IV抑制剂，用于治疗或预防变应性炎性疾病或器官炎性疾病。尤其是，它们用于治疗或预防伴发气道阻塞如哮喘的肺部疾病。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中A是氧原子、硫原子、CHR1或NR2，R1和R2是氢原子或低级烷基；X1和X2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰基、低级酰氧基、氨基、低级酰氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团；Y1是氢原子或低级烷基；Z1和Z2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团；和n是2-4的整数。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是氧原子、硫原子、CH2或NH，Z1和Z2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基或在体内可转化成羟基的基团。
3.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐 其中A1是氧原子、硫原子、CH2或NH；X11是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基或低级酰基；X21是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基；Y1是氢原子或低级烷基；Z11和Z21是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基或在体内可转化成羟基的基团。
4.选自以下的化合物2-苯氧基-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氟代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-溴代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-苯氧基-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-乙酸基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氯代-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-5-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-氨基-5-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-甲基磺酰基氨基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶；和2-(3-溴代苯硫基)-3-[3-(吡啶-4-基)丙氧基]吡啶，或其药学上可接受的盐。
5. 2-(3-氯代苯氧基)-3-[3-(3-羟基吡啶-4-基)丙氧基]吡啶或其药学上可接受的盐。
6.制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中A是氧原子、硫原子或CHR1，R1是氢原子或低级烷基，X1和X2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰基、低级酰氧基、氨基、低级酰氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团，Y1是氢原子或低级烷基，Z1和Z2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基取代的-低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团，n是2-4的整数，该方法包括将式(III)的化合物 其中A2是氧原子、硫原子或CHR1，X12和X22是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级酰基或低级酰氧基，R1和Y1如上所定义，与式(IV)的化合物缩合 其中Z12和Z22是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级酰氧基、苄氧基、苯甲酰氧基、一-或二-低级烷氧基取代的苯甲酰基、一-或二-低级烷氧基取代的苯甲酰氧基、氨基、低级烷氧基羰基氨基或低级烷基磺酰基氨基，n如上所定义。
7.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中A是氧原子、硫原子或NR2，R2是氢原子或低级烷基，X1和X2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基-取代的低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰基、低级酰氧基、氨基、低级酰氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团，Y1是氢原子或低级烷基，Z1和Z2是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、羟基、低级烷基、羟基-取代的低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、羟基取代的-低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、羧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基-取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基羰基、低级酰氧基、氨基、一-或二-低级烷基氨基、低级酰氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基、5-四唑基或在体内可转化成羟基的基团，n是2-4的整数，该方法包括使式(V)的化合物 其中L是卤原子或硝基，Z13和Z23是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基或低级烷氧基羰基和Y1和n如上所定义，与式(VI)的化合物反应 其中A3是氧原子、硫原子或NR2，X12和X22是相同或不同，每个是氢原子、卤原子、硝基、氰基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、环-低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级酰基或低级酰氧基，R2如上所定义。
8.磷酸二酯酶IV抑制剂，其包含作为活性组分的、权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
9.药用组合物，其包含作为活性组分的、权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.式(II)的化合物 其中Z3是氢原子、低级烷基、环-低级烷基、低级烷氧基-取代的低级烷基、低级酰基、苄基、苯甲酰基或一-或二-低级烷氧基取代的苯甲酰基，Z4是氢原子、卤原子、氰基、低级烷氧基羰基、低级酰氧基、低级烷氧基、低级烷氧基-取代的低级烷氧基、氨基、低级烷氧基羰基氨基或低级烷基磺酰基氨基。
11.权利要求10的化合物，其中吡啶环的4-位上是正-丙醇基，吡啶环的5-位上是Z4。
全文摘要
本发明涉及由通式(Ⅰ)代表的化合物和其生理学上可接受的盐(其中A是O、S、CHR
文档编号A61P43/00GK1328547SQ9981384
公开日2001年12月26日 申请日期1999年9月30日 优先权日1998年10月6日
发明者川崎元士, 児子智浩, 野畑忠, 中村俊哉, 伊藤真里 申请人:大日本制药株式会社