专利名称：对视黄醛衍生物x(rxr)受体具有选择性活性的2,4－戊二烯酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明背景1.本发明领域本发明涉及具有视黄醛衍生物样(retinoid-like)生理活性的新的化合物。更具体地讲，本发明涉及对视黄醛衍生物X(RXR)受体具有选择性活性的2，4-戊二烯酸衍生物。
2.技术背景具有视黄醛衍生物样活性的化合物在本领域中是众所周知的，它们公开于多种美国和其他专利中以及科学出版物中。本领域通常已知并接受的是视黄醛衍生物样活性对治疗哺乳种属的动物(包括人类)、治愈或改善多种疾病和紊乱的症状和状况是有用的。换句话说，本领域通常接受的是具有视黄醛样化合物或作为活性成分的化合物的药用组合物用作细胞增殖和分化的调节剂，特别是作为治疗皮肤有关疾病的药物，包括光化性角化病、砷角化病、炎性和非炎性唑疮、银屑病、鱼鳞癣和其他皮肤的角化和过度增生性疾病、湿疹、特应性皮炎、Darriers病、扁平苔癣，预防和逆转糖皮质激素损伤(类固醇萎缩)，作为局部抗菌剂，作为皮肤抗色素沉着剂，并用于治疗和逆转年龄和光损伤对皮肤的作用。视黄醛类化合物也用于预防和治疗癌症和癌症前期疾病(包括恶化前和恶性增生性疾病如乳房、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食管、胃、肺、喉、口腔、血液和淋巴系统癌症)、组织转化、发育不良、瘤形成、粘膜白斑病和乳头状瘤，并用于治疗Kaposi’s肉瘤。另外，视黄醛类化合物可以用作治疗眼部疾病的药物，包括但不限于，增生性玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜剥离、干眼症和其他角膜病，也用于治疗和预防各种心血管疾病，包括但不限于，与脂质代谢有关的疾病如脂质代谢障碍，预防血管成形术后的再狭窄，并作为提高循环组织纤溶酶原活化剂(TPA)水平的药物。视黄醛类化合物的其他应用包括预防和治疗与人类乳头状瘤病毒(HPV)有关的症状和疾病(包括疣和生殖器疣)、各种炎性疾病(如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和Krohn’s疾病)、神经退化性疾病(如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和中风)、脑垂体功能不当(包括生长激素产生不足)、细胞编程性死亡的调节(包括细胞编程性死亡的诱导和T-细胞激活的细胞编程性死亡的抑制)、毛发生长的恢复(包括用本发明化合物和其他药物如降压定(MinoxidilR)的联合治疗)、与免疫系统有关的疾病(包括用本发明化合物作为免疫抑制剂和免疫刺激剂)、器官移植排斥反应和伤口愈合促进的调节(包括chelosis的调节)。
尽管含有视黄醛衍生物的药物组合物具有好的可利用性，视黄醛衍生物在治疗剂量水平时也引起多种不需要的副作用，包括头痛、畸形形成、粘膜皮肤毒性、肌骨骼毒性、脂质代谢障碍、皮肤刺激、头痛和肝毒性。这些副作用限制了视黄醛衍生物治疗疾病时的可接受性和利用性。
目前，本领域已普遍知道在哺乳动物(和其他的有机体)中存在两种主要类型的视黄醛衍生物受体。将这两种主要类型或受体家族分别称为RAR和RXR。在每种类型中存在亚型；在RAR家族中，亚型分别被称为RARα、RARβ和RARγ，在RXR家族中，亚型分别被称为RXRα、RXRβ和RXRγ。在本领域已确认在哺乳动物有机体的各种组织和器官中，两种主要类型的视黄醛衍生物受体类型的分布以及各种亚型的分布是不均匀的。而且，在本领域中普遍认为视黄醛衍生物的多种不需要的副作用是由一种或多种RAR受体亚型介导的。因此，在具有视黄醛衍生物受体激动剂样活性的化合物中，对一种主要类型或家族的特异性或选择性、甚至是对受体家族内一种或多种亚型的特异性或选择性被认为是所需的药理性能。某些化合物可以与一种或多种RAR受体亚型结合，但是不激发由相同的受体激动剂激发的反应。与生物受体结合但是不激发激动剂样反应的化合物通常被称为拮抗剂。所以，“作用”于视黄醛衍生物受体的化合物实际上可能不具有任何作用，(无活性的化合物，既不是激动剂也不是拮抗剂)即这些化合物可以在所有受体亚型上引起激动剂样反应(全激动剂)。另外，如果化合物与某些受体亚型结合而不活化这些受体亚型但是却引发其他受体亚型的激动剂样反应，那么所述化合物可能为某些受体亚型的部分激动剂和/或部分拮抗剂。全拮抗剂为与所有已知的视黄醛衍生物受体结合而不引发这些受体的激动剂样反应的化合物。
最近出现了某些受体的两种状态的模型，包括上述提及的视黄醛衍生物受体。在这种模型中，人们假定存在非活化受体和自发的活化受体之间的平衡，在不存在配体(激动剂)的情况下，这些受体能够与G蛋白偶联。在这种模型中，所谓“反向激动剂”使平衡向非活化的受体方向移动，因此产生总的抑制作用。中性的拮抗剂不影响受体平衡，但是能与激动剂(配体)和反向激动剂竞争受体。
在公开的PCT申请WO97/09297(与本申请转让给相同的受让人)中介绍了数种具有视黄醛衍生物拮抗剂和视黄醛衍生物反向激动剂类型的生理活性的化合物，并且公开上述提及的视黄醛衍生物拮抗和/或具有反向激动剂样活性也是的化合物有用的性质，还公开此类拮抗剂或反向激动剂样化合物可用于阻断视黄醛衍生物的某些不需要的副作用，用作视黄醛衍生物过量或中毒的解毒剂，还可以用于其他药学应用中。
在公开的PCT申请WO93/21146、WO95/04036和WO97/12853中介绍了许多对RXR视黄醛衍生物受体具有选择性激动剂样活性的化合物。在这些PCT申请中，作为本发明的背景技术特别重要的特异性化合物有
在WO93/21146参考文献中公开的有4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)环氧基]苯甲酸、4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)环丙基]苯甲酸、2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)环丙基]吡啶-5-甲酸和2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)环丙基]吡啶-5-羧酸甲酯(WO93/21146第15和17页的化合物47、48、62和Me-62)；在WO95/04036参考文献中公开的有(2E，4E)-3-甲基-5-[1-(3，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)环丙基]戊-2，4-二烯酸(WO95/04036第23页的化合物104)；在WO97/12853参考文献中公开的有四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物152)；(2E，4E)-6-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-庚氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物153)；(2E，4E)-6-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-苄氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物154)；(2E，4E)-7-[(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙-1-基]-3-甲基庚二烯酸(化合物155)；(2E，4E)-7-[(5，5，8，8-四甲基-3-庚氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙-1-基]-3-甲基庚二烯酸(化合物156)；(2E，4E)-7-[(5，5，8，8-四甲基-3-苄氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙-1-基]-3-甲基庚二烯酸(化合物157)；(2E，4E)-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊-1-烯-1-基]-3-甲基戊二烯酸(化合物158)；顺式(2E，4E)-5-[2-(5，5，8，8-四甲基-3-丙氧基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)环戊烷-1-基]-3-甲基戊二烯酸(化合物159)。
下列现有技术的化合物对本发明来说也具有重要意义(2E，4E)-6-[1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊烷-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物101)；(2E，4E)-6-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环戊烷-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物102)；(2E，4E)-6-[(5，5，8，8-四甲基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙烷-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物103)；(2E，4E)-6-[(5，5，8，8-四甲基-3-乙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物104)；(2E，4E)-6-[(3，5-二叔丁基苯基)环丙-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物105)；(2E，4E)-6-[(3，4-二乙基苯基)环丙-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物106)；(2E，4E)-6-[1-(6-叔丁基-1，1-二甲基-茚满-4-基)环丙基]-3-甲基己二烯酸(化合物107)和(2E，4E)-6-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)环丙-1-基]-3-甲基己二烯酸(化合物108)。
于1996年12月12日公开的申请WO96/39374(对应于美国专利5,663,367和5,675,033)介绍了对视黄醛衍生物RXR受体具有选择性活性的2，4-戊二烯酸衍生物。该参考文献的化合物包括稠合环(四氢萘基、苯并二氢吡喃基或硫代苯并二氢吡喃基)部分和将戊二酸部分连接于稠合环部分的环烷基(主要是环丙基)或苯基或杂芳基部分。
美国专利5,648,514公开了苯乙炔基或杂芳基乙炔基二氢萘衍生物，其中二氢萘核心部分的5位或8位(取决于编号的体系)被脂环、芳基或杂芳基取代。美国专利5,723,666(第9栏的式6)公开了另外的二氢萘衍生物，其中二氢萘核心部分的5位或8位(取决于编号的体系)被脂环、芳基或杂芳基取代。该参考文献的化合物具有视黄醛衍生物或视黄醛衍生物拮抗剂样生理活性。
发明概述本发明涉及式1、式2或式3化合物 式1 式2 式3其中X为O、S或(CR1R1)n，在该式中n为0、1或2；Y为具有式(4)或式(5)的二价基团，其中o为1-4的整数， 式4 式5或者Y为二价芳基或具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代的、或者由1-3个C1-6烷基或1-3个C1-6氟代烷基取代；X1为O、S或NH；R1独立为H、1-6个碳原子的低级烷基或1-6个碳原子的低级氟代烷基；R2独立为H、1-6个碳原子的低级烷基、OR1、1-金刚烷基或1-6个碳原子的低级氟代烷基，或者两个R2基团结合在一起代表氧代基团(＝O)；R3为H、1-6个碳原子的低级烷基、OR1、氟取代的1-6个碳原子的低级烷基或卤素、NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基)或NHCO(C1-C6)链烯基；A为H、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR13O)或Si(C1-C6烷基)3，其中R7为烷基、环烷基或含有1-5个碳原子的链烯基，R8为1-10个碳原子的烷基或其中烷基具有1-10个碳原子的(三甲基甲硅烷基)烷基或者为5-10个碳原子的环烷基，或者R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立为H、1-10个碳原子的烷基或5-10个碳原子的环烷基，或苯基、羟基苯基和低级烷基苯基，R11为低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为2-5个碳原子的二价烷基，和R14为1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的氟代烷基、具有2-10个碳原子和1-3个双键的链烯基、具有2-10个碳原子和1-3个三键的炔基、选自含有苯基基团的碳环芳基、C1-C10烷基苯基、萘基、C1-C10烷基萘基、苯基-C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基、具有1-3个双键的C1-C10链烯基苯基、具有1-3个三键的C1-C10炔基苯基、具有1-3个双键的苯基-C1-C10链烯基、具有1-3个三键的C1-C10炔基苯基-、1-10个碳原子的羟基烷基、具有2-10个碳原子和1-3个双键的羟基链烯基、具有2-10个碳原子和1-3个三键的羟基炔基、1-10个碳原子的酰氧基烷基、具有2-10个碳原子和1-3个双键的酰氧基链烯基、或具有2-10个碳原子和1-3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR8代表，或者R14为具有1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N，所述杂芳基是未取代的或由C1-C10烷基、C1-C10氟代烷基或卤素所取代，并且式4中的虚线代表键或无键。
在第二个方面，本发明涉及式1、式2和式3化合物在治疗皮肤相关的疾病中的用途，这些疾病包括(但不限于)光化角质、砷角质、炎性和非炎性痤疮、牛皮癣、鱼鳞癣以及其他的皮肤的角质化和过度增生性疾病、湿疹、特应性皮炎、Darriers病、平苔癣、糖皮质激素损坏(类固醇性萎缩)的预防和逆转，这些化合物作为局部抗菌药物、作为抗色素沉积药物，用于预防和逆转年龄及光损伤对皮肤的作用。这些化合物也可以用于预防和治疗代谢性疾病，如II型糖尿病和糖尿病，用于预防和治疗癌和前癌性疾病，包括前恶性和恶性增生过度性疾病，如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉癌、口腔癌、血液系统和淋巴系统瘤、骨髓增生、发育异常、瘤形成、口腔粘膜白斑病和乳头状瘤，以及用于治疗Kaposi氏肉瘤。此外，本发明的化合物可以用作治疗眼部疾病的药物，包括(但不限于)增生性玻璃体视网膜病(PVR)、视网膜剥离、干眼症和其他角膜病；也用于治疗和预防各种心血管疾病，包括但不限于，与脂质代谢有关的疾病如脂质代谢障碍，预防血管成形术后的再狭窄，并作为提高循环组织纤溶酶原活化剂(TPA)水平的药物。本发明化合物的其他应用包括预防和治疗与人类乳头状瘤病毒(HPV)有关的疾病(包括疣和生殖器疣)、各种炎性疾病(如肺纤维化、回肠炎、结肠炎和Krohn’s病)、神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和中风)、脑垂体功能不当(包括生长激素产生不足)、细胞编程性死亡的调节(包括细胞编程性死亡的诱导和T-细胞激活的细胞编程性死亡的抑制)、毛发生长的恢复(包括用本发明化合物和其他药物如降压定R的联合治疗)、与免疫系统有关的疾病(包括用本发明化合物作为免疫抑制剂和免疫刺激剂)、器官移植排斥反应和伤口愈合促进的调节(包括chelosis的调节)。
另外，可以用作一种或多种视黄醛衍生物受体亚型的拮抗剂或反向激动剂的本发明的化合物可以用于预防视黄醛衍生物的某些不需要的副作用，给予这些化合物可以用于治疗或预防某些疾病或紊乱。当用于此目的时，可以将本发明的视黄醛衍生物拮抗剂和/或反向激动剂化合物与其他的视黄醛衍生物共同给予。本发明的视黄醛衍生物拮抗剂和反向激动剂化合物也可以用于治疗由视黄醛衍生物药物或维生素A过量或中毒导致的急性或慢性毒性。
本发明也涉及含有式1、2或3化合物和药学上可接受的赋形剂的药用制剂，所述制剂适用于给予哺乳动物(包括人)，用于治疗或缓解上述可用视黄醛衍生物治疗的疾病，与视黄醛衍生物共同给予可以消除或减轻视黄醛衍生物副作用，或治疗视黄醛衍生物或维生素A过量或中毒。
生理活性及给药方式视黄醛衍生物或视黄醛衍生物拮抗剂以及反向激动剂样生理活性的测定视黄酸活性的常规测定方法包括测定视黄酸对鸟氨酸脱羧酶的作用。对于视黄酸和细胞增生减慢之间的关系的研究是由Verma &Boutwell开创的，见Cancer Research，1977，37，2196-2201。该参考文献公开在聚胺生物合成前的增加的鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性。在本领域已确立，聚胺生物合成的增加与细胞增生有关。因此，如果能够抑制ODC活性，那么可以调节细胞过度增生。尽管ODC活性的增加并非在所有情况下均是未知的，但是12-0-十四烷酰基佛波醇-13乙酸酯(TPA)可以诱导ODC活性却是已知的。视黄酸可以抑制TPA诱导的ODC活性。基本按照在Cancer Research1662-1670，1975上公开的实验方法可以证实由本发明的化合物对TPA诱导的ODC活性的抑制。“IC60”是指可以引起ODC测定中60％抑制所需的受试化合物的浓度。依此类推，“IC80”是指可以引起ODC测定中80％抑制所需的受试化合物的浓度。
下面介绍其他的测定法测定本发明化合物与各种视黄醛衍生物受体亚型结合和/或活化这些受体亚型的能力。在这些测定中，如果一种化合物可以与给定的受体亚型结合并且可以通过该亚型激活受体基因的转录，那么则认为该化合物为所述受体亚型的激动剂。相反，如果在下述的共转染测定中，所述化合物不能显著活化上述受体调节的报道基因的转录，但是却与该受体以小于约1微摩尔的Kd值结合，那么则认为所述化合物为给定受体亚型的拮抗剂。在下述测定中，测定本发明的化合物与RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ受体结合的能力以及这些化合物通过这些受体亚型激活报道基因转录的能力。预期这些化合物可以用于证明本发明的化合物主要为RXR受体的选择性激动剂(优先于RAR受体)。然而，某些本发明的化合物可以作为视黄醛衍生物拮抗剂或部分拮抗剂和/或反向激动剂。由于不同的视黄醛衍生物受体在哺乳动物体内各种器官的复杂分布，所以部分激动剂和部分拮抗剂以及具有两种特性的化合物可特别用于治疗应用中并且可以避免常规的视黄醛衍生物药物的严重的副作用。
至于涉及本发明化合物的活性证明的特异性测定，在美国专利5,455,265中详细描述了测试对RARα、RARβ、RARγ、RXRα受体亚型的激动剂样活性的嵌合受体转录测定。在此通过引用美国专利5,455,265的说明而结合到本文中。
全受体(holoreceptor)转录测定和配体结合测定在1993页6月24日公开的PCT申请WO93/11755(特别是在30-33页和37-41页)中描述了测定本发明的化合物的拮抗剂/激动剂样活性或它们与数种视黄醛衍生物受体亚型结合的能力的上述两项测定，在此通过引用该PCT申请的说明书结合到本文中。全受体反式激活的详细实验方法在Heyman等的Cell68，397-406(1992)、Allegretto等的J.Bio1.Chem.268，26625-26633以及Mangelsdorf等的The RetinoidBiology，Chemistry and Medicine第319-349页，Raven Press Ltd.，New York中有描述，这些文献通过引用结合到本文中。在这些测定中获得的结果用EC50表示，在嵌合受体反式激活测定中也这样表示。配体结合测定结果用Kd数表示(见Cheng等的Biochemical Pharmacology第22卷第3099-3108页，该文献通过引用结合到本文中)。
另一种反式激活测定即“PGR”测定由Klein等描述于J.Biol.Chem.271，22692-22696(1996)中，该文献通过引用结合到本文中，详细描述提供于下。PGR测定结果也用EC50表示(纳摩尔浓度)。
RAR-P-GR全受体反式激活测定根据上述参考文献Klein等于J.Biol.Chem.271，22692中的描述，通过磷酸钙沉淀(Chem等(1987)，Mol.Cell.Biol.72745-2752)，用含有四个拷贝R5G视黄醛衍生物DNA反应元件和RXRα表达质粒pRS-hRXRα(0.1μg/孔)和一种RAR-P-GR表达质粒(0.05μg/孔)的荧光素酶报道质粒MTV-4(R5G)-Luc(0.7μg/孔)在12孔培养板中进行短暂转染。上述三种不同的RAR-P-GR表达质粒pRS-RARα-p-GR、pcDNA3-RARβ-p-GR和pcDNA3-RARγ-p-GR分别表达RARα、RARβ和RARγ受体，它们含有修饰的DNA结合域以使它们的“P-框(boxes)”适合于糖皮质受体。这些RAR-P-GR受体与DNA结合成为与RXR的异二聚体的复合物。具体而言，所述RAR-P-GR受体与称为R5G的视黄酸反应元件结合，R5G由两个由5个碱基对分开的两个RAR半位点(核苷酸序列5’-GGTTCA-3’)组成，其中3’-半位点已被为糖皮质受体半位点5’-AGAACA-3’。为适合用于各种转染率，将β-半乳糖苷酶表达质粒(0.01μg/孔)用作内对照。另外，该测定可以在96孔微量培养格式板(5000个细胞/孔)中以下列方式进行，即其他步骤同上述，但是每孔中DNA-磷酸钙沉淀剂的用量为1/5(用20μl而不是用100μl)。引入DNA沉淀剂18小时后，用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤细胞，加入含有10％活化的木炭提取的胎牛血清(Gemini Bio-Products)的D-MEM(Gibco-BRL)。用表中数字所示化合物将细胞处理18小时。用PBS洗涤细胞后，用荧光素酶溶胞，根据de Wet(1987)在Mol.Cell.Biol.7，725-737所述测定荧光素酶活性。荧光素酶值表示对β-半乳糖苷酶活性标准化的三份测定的平均值±SEM。
反向激动剂是能够抑制未配位受体基础受体活性的配体。最近的研究表明，视黄酸受体(RAR)可以对调节基础基因转录活性的视黄醛衍生物反向激动剂产生反应。而且，与视黄醛衍生物反向激动剂有关的生物学作用显著不同于视黄醛衍生物激动剂或拮抗剂的作用。如，在培养的用血清分化的人角质细胞中，RAR反向激动剂(但不是RAR中性拮抗剂)引起蛋白质MRP-8的剂量依赖性抑制作用。MRP-8为细胞分化的特异性标记，可以在牛皮癣性皮炎中高度表达，但是在正常的人皮肤中检测不到。因此，视黄醛衍生物反向激动剂为治疗如牛皮癣等的疾病提供了独特的方法。
根据Klein等在J.Biol.Chem.271，22692-22696(1996)中所述方法可以检测视黄醛衍生物反向拮抗剂的活性，该参考文献通过引用结合到本文中。
在该测定中，视黄醛衍生物反向激动剂也能够表达RARγ-VP-16嵌合受体的基础活性，其中单纯疱疹病毒(HSV)VP-16的结构活性域与RARγ的N-末端融合。用RARγ-VP-16、ER-RXRγ嵌合受体和ERE-tk-Luc嵌合报道基因对CV-1细胞进行共转染，产生基础水平荧光素酶活性，如Nagpal等在EMBO J.12，2349-2360(1993)中所述，该文献通过引用结合到本文中。视黄醛衍生物反向激动剂也能够以剂量依赖方式抑制这些细胞中基础荧光素活性，并测定IC50。
表1公开本发明的示例性化合物与RXR受体结合并通过该受体反向激活的能力。
表1RXR受体反向激活和结合数据
1ND-未测定给药方式基于对所治疗的疾病、位点特异性治疗的需要、所给予的药物的量的考虑以及各种其他考虑，可以将本发明的化合物系统给予或局部给予。本发明优选的化合物主要为RXR选择性激动剂，这些优选的化合物是作为视黄醛衍生物给药。
因此，在治疗皮肤病时，一般优选局部给予该药，尽管在某些情况下例如治疗严重痤疮或牛皮癣时，也可以口服给药。任何普通的局部制剂如溶液剂、悬浮剂、凝胶剂、膏剂或软膏剂等均可使用。此类局部制剂的制备在药物制剂领域有充分的描述，如在Remington’sPharmaceutical Science，Edition 17，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania.局部给药时，也可以将这些化合物作为粉末剂或喷雾剂给药，特别是以气雾剂形式给药。如果系统给药，可以将这些化合物配制为粉末、丸剂、片剂等，或者配制为适合口服给药的糖浆剂或酏剂。静脉或腹膜内给药时，也可以将化合物制备能够注射给予的溶液剂或悬浮剂。在某些情况下，将这些化合物配制为注射给药的制剂比较有用。在另外的情况下，也可以将这些化合物配制为栓剂或皮下埋植的缓释制剂或肌内注射制剂。
可以将其他的药物加至此类局部制剂中获得第二种目的，如治疗皮肤干燥、提供避光保护、治疗其他皮肤病的药物、预防感染的药物、减少刺激、炎症等。
已知或发现的对于视黄酸样化合物治疗敏感的皮肤病或其他适应症的治疗可以通过给予一种或多种治疗有效量的本发明的化合物来进行。治疗浓度为能够减轻特定症状或延缓疾病发展的浓度。在某些情况下，所述化合物可以有效地预防特殊疾病的发作。
有用的治疗或预防浓度随疾病而变化，在某些情况下，随所治疗的疾病的严重程度和所治疗的患者的敏感性而改变。因此，没有一种单一的浓度是普遍适用的，而是需要根据治疗具体的疾病进行调整。通过常规选择实验，可能获得所需的浓度。但是，预期在治疗某些疾病如痤疮或类似的皮肤病时，每ml制剂含有0.01-1.0mg药物在总体应用时即可获得治疗有效浓度。如果系统给药，在治疗多种对这些化合物有效的疾病时，预期每天每公斤体重0.01-5mg可以产生治疗效果。
当利用其拮抗剂和/或反向激动剂性质时，可以将本发明的部分或全视黄醛衍生物拮抗剂和/或视黄醛衍生物反向激动剂与视黄醛衍生物一起通过药理选择性或位点特异性释放给予包括人的哺乳动物，最好是可以预防某些视黄醛衍生物激动剂的不需要的副作用。也可以采用本发明的拮抗剂和/或反向激动剂化合物治疗维生素A过量，包括急性或慢性维生素A补充物过量摄取或鱼肝摄取和含有高水平维生素A的动物肝脏过量摄取。而且，本发明的拮抗剂和/或反向激动剂也可以用于治疗由视黄醛衍生物药物引起的急性或慢性中毒。本领域已知观察到的维生素A过多综合征(头痛、皮肤剥落、骨毒性、脂质代谢障碍)与观察到的其他视黄醛衍生物中毒类似或相同，这表明它们具有共同的生物学原因，即RAR活化。因为，本发明的拮抗剂或反向激动剂化合物可以阻断或减少RAR活化，所以适用于治疗上述毒性。
一般而言，用于治疗哺乳动物时，在停止成因性因素(维生素A、维生素A前体或其他视黄醛衍生物)摄取后，本发明的拮抗剂和/或反向激动剂化合物可以经肠或局部给药作为维生素A的解毒剂或过量或长期暴露导致的视黄醛衍生物毒性的解毒剂。或者，本发明的拮抗剂和/或反向激动剂化合物与视黄醛衍生物药物共同给药，在这些情况下视黄醛衍生物可以提供治疗作用，共同给予拮抗剂和/或反向激动剂化合物可以改善或减轻视黄醛衍生物的一种或多种不需要的副作用。用于该种应用时，拮抗剂和/或反向激动剂化合物可以以位点特异性方式给药，如作为局部使用的霜剂或洗剂，同时可以将共同给药的视黄醛衍生物经肠给药。在治疗时，一般是采用本领域已知的药学上可接受的赋形剂和载体，将本发明的拮抗剂化合物如视黄醛衍生物激动剂化合物加至药物组合物如片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、软膏剂、洗剂等。局部应用时，也可以将本发明的拮抗剂和/或反向激动剂化合物作为粉末剂或喷雾剂特别是气雾剂形式给药。如果系统给药，可以将这些化合物配制为粉末、丸剂、片剂等，或者配制为适合口服给药的糖浆剂或酏剂。静脉或腹膜内给药时，也可以将化合物制备能够注射的溶液剂或悬浮剂。在某些情况下，将这些化合物配制为注射给药的制剂比较有用。在另外的情况下，也可以将这些化合物配制为栓剂或皮下埋植的缓释制剂或肌内注射制剂。
一般以治疗有效量给予拮抗剂和/或反向激动剂化合物，如本发明的视黄醛衍生物激动剂。治疗浓度为能够缓解具体疾病或延缓疾病发展的浓度。当共同给予本发明的化合物以阻断视黄醛衍生物诱导的毒性或副作用，本发明的拮抗剂和/或激动剂化合物可以以预防的方式预防特定的症状如皮肤刺激的发作。
有用的治疗或预防浓度随疾病而变化，在某些情况下，随所治疗的疾病的严重程度和所治疗的患者的敏感性而改变。因此，没有一种单一的浓度是普遍适用的，而是需要根据具体的慢性或急性视黄醛衍生物毒性和待治疗的疾病进行调整。通过常规选择实验，可能获得所需的浓度。但是，预期在总体运用时，每ml制剂含有0.01-1.0mg的活性化合物即可构成治疗有效浓度。如果系统给药，每天每公斤体重0.01-5mg的量可以产生治疗效果。
一般的实施方案和合成方法定义术语烷基指并包括已知的正烷基、支链烷基和环烷基。术语链烯基指并包括具有一个或多个不饱和位点的正链烯基、支链链烯基和环烯基。类似地，术语炔基指并包括具有一个或多个三键的正炔基、支链炔基。
在正低级烷基情况下，低级烷基指具有1-6个碳的上述广泛定义的烷基，同样适用于3-6个碳原子低级支链的烷基和环烷基。类似地，低级链烯基定义为具有2-6个碳原子的正低级链烯基，3-6个碳原子的支链和环状低级烯基。低级炔基也类似地定义为具有2-6个碳原子的正低级炔基，4-6个碳原子的支链低级炔基。
在此所用的术语“酯”指并包括有机化学领域常规采用的该术语定义范围内的任何化合物。包括有机酯和无机酯。当式1、2或3中的A为-COOH时，该术语包括该官能度用醇或硫醇、优选用具有1-6个碳原子的脂族醇处理得到的产物。当所述酯由其中A为-CH2OH的化合物衍生时，该术语包括有能够形成酯的无机酸衍生的化合物，包括磷基和硫基酸，并包括式-CH2OCOR11化合物，其中R11为任何取代的或未取代的脂族、芳香族、杂芳族或脂芳族基团，优选在脂族部分具有1-6个碳原子。
在本申请中除另外指明外，优选的酯衍生自10或10个以下碳原子的饱和脂族醇或酸或者5-10个碳原子的环状或饱和脂族环状醇。特别优选的脂族酯为衍生自低级烷基酸和醇的那些酯。也优选苯基或低级烷基苯基酯。
酰胺具有有机化学领域该术语的通常定义。在这种情况下，包括未取代酰胺和所有脂族和芳族单和二取代酰胺。在本申请中，除特别指明外，优选的酰胺为衍生自10个或10个以下碳原子的饱和脂族基团，或5-10个碳原子的环状或饱和脂族-环状基团的单取代和二取代的酰胺。特别优选的酰胺为衍生自取代和未取代的低级烷基胺的那些酰胺。也优选衍生自取代和未取代的苯基或低级烷基苯基胺的那些单取代和二取代的酰胺。还优选未取代的酰胺。
缩醛和缩酮包括式-CK基团，其中K为(-OR)2。在该式中R为低级烷基。K也可以为-OR7O-，其中R7为2-5个碳原子的低级烷基，可以为直链的，也可以为支链的。
具有能够形成盐的官能度如酸官能度的本发明的任何化合物均可以制备为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以为任何保留母体化合物的活性、而同时不对给予药物的患者产生任何不利或不需要的作用的盐。
药学上可接受的盐可以由无机碱衍生，也可以由有机碱衍生。该盐为单价离子或为多价离子。特别重要的为无机离子钠、钾、钙和镁。有机盐可以用胺如一、二和三烷基胺或乙醇胺制备，特别是铵盐。也可以用咖啡因、三甲醇胺及类似的分子形成盐。当化合物中的氮原子具有足够的碱性以致于能够形成酸加成盐时，则可以与无机酸或有机酸或烷基化剂如甲基碘形成盐。优选的盐为与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐。也可以采用简单的有机酸如一、二或三酸中的任何一种。
许多本发明的化合物具有反式和顺式异构体(E和Z异构体)。相对于双键的取代基的特殊取向在各化合物的命名中指明，和/或通过在结构式中表明相对于双键的取代基的取向指明。
某些本发明的化合物可能含有一个或多个手性中心，因此，这些化合物可以以对映体或非对映体形式存在。本发明的范围包括所有这些异构体本身、以及顺式和反式异构体的混合物、非对映体的混合物以及对映体(旋光异构体)的外消旋混合物。 R**＝二价环烷基、芳基或杂芳基 反应流程1反应流程1说明了获得本发明的化合物的一般方法。如该反应流程的部分(a)所示，其中Z为环丙基的式1、2和3所定义的本发明的化合物一般通过一系列反应顺序获得，包括最初的合成卤代化合物(式6)的多个步骤的反应，其中卤原子(最好为溴)位于二氢萘环、茚、苯并-3-吡喃、硫代苯并-3-吡喃(式1)、2，3-苯并双环辛烷部分(式3)的芳核部分或位于苯基部分(式2化合物)。在式1化合物中，二氢化萘核的8位或苯并-3-吡喃或硫代苯并-3-吡喃核的4位有一个R14取代基。一般而言，R14基团和7，8或3，4双键可以通过使相应的四氢化萘-8-酮化合物或相应的苯并二氢吡喃-4-酮或硫代苯并二氢吡喃-4-酮与Grignard(R14-Mg-Br)等有机金属试剂反应、接着使中间叔醇脱水获得。R14基团的引入和双键的形成没有在反应流程1中示出。根据一般的合成方法，上述卤原子(优选溴)取代的式6化合物与三甲氧基硼((CH3O)3B)在叔丁基锂存在下反应。此后使产生的二氢化萘-2-基、苯并吡喃-6-基、苯并硫吡喃-6-基、[2，3]苯并-4-基双环辛烷或苯基硼酸(式7，如可应用时)与3-碘代-烯丙基醇衍生物(式8)在钯催化剂(Pd(0))存在下反应，得到丙-2-烯-1-醇衍生物(式9)，该化合物在丙烯部分的3位被二氢化萘-2-基、苯并吡喃-3-烯-6-基、苯并硫吡喃-3-烯-6-基、[2，3]苯并-4-基双环辛烷或苯基衍生物取代。如合适时，在适当的催化剂存在下，在环丙基化反应中，用二碘代甲烷将环丙烷环引入式9的丙-2-烯-1-醇衍生物中，得到式10环丙基衍生物。此后，将式10化合物的伯醇官能度氧化为醛(式11)，此后在Horner Emmons反应中使式11醛化合物与二乙基膦酰基试剂(式12)反应，该试剂在具有二乙基膦酰基基团的碳的相邻碳上具有双键。此后，由于HornerEmmons反应的结果，形成本发明化合物(式13)共轭的二烯部分。二乙基膦酰基试剂(式12)也具有本发明化合物的A官能度或可以通过本领域熟知的反应容易地转化为A基团的此类A官能度的前体，所以上述Horner Emmons反应可以得到其中式1、2和3中的Y基团代表环丙基的本发明的化合物。
反应流程1的部分(b)示出了根据类似于上面所述的方法可以制备其中Y代表环氧乙烷基(环氧化物)环而不是环丙基的本发明的化合物，但是其中不是环丙基化、而是采用本领域已知的试剂如间-氯过苯甲酸将式9化合物环氧化。用现有技术已知的试剂可以将产生的伯醇环氧乙烷基(环氧化物)化合物氧化为醛(式14)，如上所述使醛经历Horner Emmons反应，得到本发明的环氧乙烷(环氧化物)化合物。在该反应流程中没有示出在式14的环氧乙烷化合物上进行的HornerEmmons反应。
一般而言，其中Y为芳基、杂芳基或环烷基(非环丙基)的本发明的化合物可以根据反应流程1部分(c)所示由硼酸衍生物获得。在该流程中，R**代表二价芳基、杂芳基或环烷基(非环丙基)，这些基团的定义与式1、2和3中定义相同。根据该概括性的反应流程，在钯(Pd(0))催化剂存在下，使式7硼酸衍生物与卤化(优选溴化)的环烷基、芳基或杂芳基羧酸酯偶合。将产生的化合物(式15)的羧酸酯官能度还原为伯醇(式16)。此后，根据与上述相同的反应顺序(氧化、随后进行Horner Emmons反应)处理式16伯醇，得到本发明的化合物。
对于上述概括性合成流程的详细描述将参照具体的实施方案在下面进行描述。
适用于本发明的化合物合成的合成方法也包括在式1、2和3中称为A的基团的转化。一般而言，这些转化包括有机化学领域技术人员熟知的反应。关于这方面，在下面将对一些熟知并公开的原理和合成方法作简要描述。
一般是通过在适当的醇溶液中、在酸催化剂如氯化氢或亚硫酰氯存在下，回流酸而将羧酸酯化。或者，在二环己基碳二亚胺(DCC)和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)存在下，使羧酸与适当的醇缩合。经常规方法回收并纯化得到的酯。根据March在”Advanced OrganicChemistry”第2版(McGraw-Hill Book Company，第810页)所述方法，可以容易地制备缩醛和缩酮。根据已知的方法如McOmie，PlenumPublishing Press，1973和Protecting Groups，Ed.Greene，John Wiley &Sons，1981中所述的那些方法，通过分别形成醚和酯、缩醛或缩酮可以保护醇、醛和酮。
由相应的酯可以容易地获得本发明的化合物所衍生的酸和盐。用碱金属碱进行碱皂化可以得到酸。例如，将本发明的酯溶解于极性溶剂如醇中，最好在惰性气氛及室温下，加入约3摩尔过量的碱如氢氧化锂或氢氧化钾。将得到的溶液搅拌一段时间，一般为15-20小时，冷却、酸化并用常规方法进行水解物的回收。
采用本领域已知的适当的酰胺化方法由相应的酯或羧酸，可以形成酰胺。制备此类化合物的一种方法是将酸转化为酰氯、然后用氢氧化铵或适当的胺处理该酰氯。例如，用醇性碱溶液如醇制氢氧化钾(约10％摩尔过量)于室温下将所述酯处理约30分钟。去除溶剂，将残留物溶于有机溶剂如乙醚中，用二烷基甲酰胺处理，然后用10倍摩尔过量的草酰氯处理。这些反应均在约-10℃至+10℃的适当低温下进行。然后于低温下将上面最后提到的溶液搅拌1-4小时，最好为2小时。去除溶剂，得到残留物，将其溶于惰性有机溶剂如苯中，冷却至约0℃，用浓氢氧化铵处理。于低温下将产生的混合物搅拌1-4小时。采用常规方法回收产物。
通过采用亚硫酰氯或其他的方式(J.March，“Advanced OrganicChemistry”，第2版，McGraw-Hill Book Company)将相应的酸转化为酰氯、然后用硼氢化钠还原酰氯(Mrach，Ibid，pg，1124)得到相应的醇，可以制备醇。或者，于低温下采用氢化铝锂还原酯。于Williamson反应条件下(March，Ibid，第357页)，采用适当的烷基卤对这些醇进行烷基化，得到相应的醚。通过使这些醇与适当的酸在酸催化剂或二环己基碳二亚胺和二甲氨基吡啶存在下反应，可以将这些醇转化为酯。
采用温和的氧化剂如二铬酸吡啶鎓在二氯甲烷中反应(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.399，1979)或者采用二甲基亚砜/草酰氯在二氯甲烷中反应(Omura，K.，Swem，D.，Tetrahedron，1978，34，1651)，可以由相应的伯醇制备醛。
通过用烷基Grignard试剂或类似的试剂处理醛并随后氧化，可以由适当的醛制备酮。
根据March，Ibid第810页所述方法，由相应的醛或酮，可以制备缩醛或缩酮。
具体的实施方案对于式1中的符合X而言，优选的本发明的化合物为其中X为O(苯并吡喃衍生物)、S(苯并硫吡喃衍生物)和其中X为(CR1R1)n且n为1(二氢化萘衍生物)的那些化合物。特别优选CR1R1中的R1为CH3的那些5，5-二甲基二氢化萘衍生物。式1和式3化合物中的R2基团优选相互独立为H或低级烷基，更优选相互独立为H和甲基。当X为S或O时，那么苯并吡喃或苯并硫吡喃核的2位的R2基团优选为CH3。本发明优选化合物的R3基团为H或低级烷基，在低级烷基中优选甲基。
优选的式2化合物的R2基团为H或低级烷基。在式2化合物中相对于Y基团位于间位的R2基团优选为低级支链烷基。如式4和5所示，环烷基和环氧乙烷基环中的R1基团优选为H或低级烷基，更优选为H、甲基、乙基或正丙基。连接于二烯部分的R1基团也优选为H或低级烷基，更优选为H或甲基。
如式4所示Y基团优选为环丙基，在该式中o为l且虚线表示不存在键，或如式5所示，Y为环氧乙烷基。或者，Y基团优选为环己基、环戊基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基。
当如式4所示，Y为环烷基时，则二烯部分和稠合环状基团的芳族残基或苯基(如可利用时)相对于环烷基环最好是顺式取向。当Y基团为芳基或杂芳基时，则二烯部分和稠合环状基团的芳族残基或苯基(如可利用时)相对于芳基或杂芳基环最好是邻位或1，2位取向。
A基团最好为COOH、羧酸的药学上可接受的盐、COOR8或CONR9R10，其中R8最好为低级烷基，更优选为甲基或乙基。
所述二烯部分的双键最好为反式取向。
Y部分与稠合的环状基团的芳族残基的连接最好在二氢化萘的2位或3位、苯并吡喃或苯并硫吡喃部分的6位或7位和双环辛烷部分的4位或5位(如可利用的话)。更优选的连接为Y基团连接于二氢化萘的2位和苯并吡喃或苯并硫吡喃的6位。
优选的R14基团为低级烷基，特别是甲基和乙基，支链低级烷基，特别是异丙基和叔丁基。
在更加优选的一类本发明的化合物中，连接于如式1和3所示的稠合环基或式2所示的苯基的部分为下面式17所述的基团。R1*为甲基、乙基或正丙基。由该部分看出，环丙烷环的取向为顺式，二烯部分的两个双键的取向为反式。式17也表明环丙烷环和戊二烯酸部分的编号。 式17本发明最优选的一类化合物如式18、19、20和21所示，其中R14*基团代表低级烷基，X*代表O或S，且R8*代表H、羧酸的盐或低级烷基，R*1代表甲基、乙基或正丙基。式18、19和21也示出了这三个式中稠合环部分的编号，其中编号与本发明化合物描述中采用的编号一致。 R1*＝CH3或C2H5或C3H7式18 R1*＝CH3或C2H5或C3H7X*＝O或S或NR式19 R1*＝CH3或C2H5或C3H7R2*＝异丙基、叔丁基、H和1-金刚烷基式20 R1*＝CH3或C2H5或C3H7式21本发明最优选的示例性化合物为化合物6、7、13、14、21、22、27、28、33、34、43和44。在实验部分描述了其化学名称并且示出了其各自的结构。
根据上述在标题为“一般的实施方案和合成方法”部分所述的一般步骤可以制备本发明的化合物。下列化学途径代表了本发明某些类型的化合物和某些具体的示例性化合物的优选合成途径。但是，合成化学家可以容易地理解对于这些具体的实施方案所给出的条件对于本发明的任何的和所有的化合物而言均是概括性的。 反应流程2参见反应流程2，该反应流程中示出了本发明优选的一类化合物的合成方法，这类化合物属于式1的总的定义，其中式19中的X*基团代表O或S，R2和R3定义与上述式1定义相同，R’14为烷基、芳基或杂芳基。在该流程中的原料化合物(式22)一般可根据化学文献和专利文献的方法获得，和/或由有机化学家根据其所知的合成步骤获得。式22原料化合物的示例为2，2-二甲基-6-溴代苯并二氢吡喃-4-酮和2，2-二甲基-6-溴代硫代苯并二氢吡喃-4-酮或它们的7-溴代位置异构体。可以根据化学文献和专利文献方法特别是根据美国专利5,728,846(在此引入该专利文献说明书而结合到本文中)所教导的方法获得原料化合物。式22原料的化合物的其他示例为6-溴代苯并二氢吡喃-4-酮和6-溴代苯并二氢吡喃-4-酮。
根据反应流程2，可以使式22化合物与式R’14-MgBr的Grignlard试剂反应，从而得到中间体叔醇，该化合物在反应流程中未示出。根据美国专利5,728,846所述，通过使式22化合物与式R’14-X2(其中X2为卤素，优选为溴)在强碱如叔丁基锂或正丁基锂存在下反应，也可以获得上述叔醇。在此所述的示例中的R’14基团为低级烷基、芳基或杂芳基，但是在其他的示例中其范围与式1中R14基团定义范围相同。Grignard反应或与试剂R’14-X2进行的反应一般在非质子溶剂如乙醚或四氢呋喃(THF)中进行。用试剂R’14-MgBr获得本发明优选的化合物的具体示例为由碘甲烷或溴乙烷、碘乙烷或溴乙烷、叔丁基氯和异丙基氯获得的Grignards。
此后通过与酸如对甲苯磺酸(p-TsA)一起加热对叔醇进行脱水，一般无需先进行分离，得到4-烷基或4-芳基-6-溴代-苯并吡喃-3-烯衍生物或其苯并硫吡喃-3-烯衍生物(式23)。
也可以由4-三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基)衍生物获得式23化合物，该衍生物可以通过使式22的酮化合物与双(三甲基甲硅烷基)酰胺和2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶在惰性醚类溶剂如四氢呋喃中于低温(-78℃-0℃)反应获得。随后根据美国专利5,648,514所述,用由烷基、芳基或杂芳基化合物R’14-X2(X2为卤素)或R’14H(以使该式的有机金属衍生物为R’14Met，Met代表金属，优选为Li)衍生的有机金属衍生物处理产生的三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基)衍生物。通过引用上述专利文献说明书而结合到本文中。由式22化合物经三氟甲磺酸酯衍生物、最后得到式23化合物的反应在反应流程2中未示出。
此后，使式23化合物与三甲氧基硼((CH3O)3B)反应，得到式24的2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)硼酸化合物。或者，当式22的原料化合物为苯并二氢吡喃-4-酮时，则得到式24类似的苯并硫吡喃化合物。在随后的描述中，在该反应流程及其他的反应流程(如可进行时)中，所公开的内容主要涉及苯并吡喃衍生物的合成。但是，可以理解这些反应步骤也同样适用于苯并二氢硫吡喃类似物。与三甲氧基硼的反应一般在非质子醚类溶剂优选乙醚或四氢呋喃中于低温(-78℃)下进行。此后，使式24的硼酸衍生物与3-碘代-烯丙基醇衍生物在钯催化剂(Pd(0))催化剂存在下、在高温(约95℃)下、在部分水和酸接受剂存在下、于惰性溶剂或溶剂混合物(如10∶1的甲苯和甲醇混合物)中反应。反应流程2公开了具体的示例，其中3-碘代烯丙基醇衍生物为3-碘代-丁-2-烯-1-醇，对所述反应流程的随后描述涉及该具体试剂的使用，尽管可以理解该试剂的同系物和类似物在这些反应中也可以使用，参照本申请所公开的内容，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。与3-碘代-丁-2-烯-1-醇进行的偶合反应产物为式25的3-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-丁-2(Z)-烯-1-醇。当3-碘代烯丙基醇衍生物如在反应流程中所示具有顺式取向时，丁烯部分的双键为顺式取向。也可以获得反式取向的化合物，只要3-碘代烯丙基醇试剂的取向为反式的即可。
然后，将式25的3-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-丁-2(Z)-烯-1-醇衍生物转化为相应的环丙基衍生物，即式26的[2-甲基-2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-环丙基]甲醇。该“环丙基化”反应在适当的催化剂存在下采用试剂二碘代甲烷进行。环丙基化反应一般在低温(-25℃)、惰性溶剂如四氢呋喃中、于惰性(氩气)气氛下进行。在环丙基化反应中，保持与亚甲基连接的双键的取向(顺式或反式)，以便从式25的顺式得到烯丙基醇、式26的顺式环丙基衍生物，而从式25的反式烯丙基醇得到反式环丙基衍生物。用于环丙基化反应的适当催化剂为氯化汞(II)和钐两者均存在。然而，该催化剂混合物的存在对产生的环丙基衍生物而言不产生对映体选择性。当需要对映体选择性时，可采用旋光性的酒石酸盐催化剂，特别是如反应流程2所示的N，N-四甲基-酒石酸酰胺borolidine和二乙基锌(Et2Zn)作为催化剂。采用旋光性的酒石酸盐催化剂的环丙基化反应与Journal of Organic Chemistruy(1995)601081-1083中所述反应类似(采用不同的原料进行)。
在下一个反应步骤中，将式26的[2-甲基-2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-环丙基]甲醇衍生物氧化为“醛”，得到式27的[2-甲基-2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-环丙基]甲醛衍生物。本领域技术人员可以认识到各种可适合用于该氧化步骤的试剂。该反应中优选的试剂和条件包括采用二氯甲烷作为溶剂，采用四丙基过钌酸铵和N-甲基吗啉N-氧化物作为试剂和催化剂。氧化反应一般在室温下进行。本领域技术人员可以容易地理解，该氧化反应的其他适用的试剂包括二铬酸吡啶鎓、草酰氯和二甲基亚砜或三氟乙酸酐和二甲基亚砜。随后使式27的[2-甲基-2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-环丙基]甲醛衍生物与二乙基膦酰基试剂反应。在反应流程中所示的用于实施例的二乙基膦酰基试剂为二乙基膦酰基-3-甲基-2(E)-丁烯酸乙酯，该化合物可根据化学文献(J.Org.Chem.1974，第39卷，第821页)方法获得。与二乙基膦酰基试剂的反应在本领域已知为Horner Emmons反应。该反应可以在强碱如正丁基锂存在下、在惰性溶剂如四氢呋喃中并且通常在低温(一般为-78℃)进行，导致形成双键，以代替式27试剂中的氧代官能度。在该实施例中得到的产物为式28的3-甲基-5-[2-甲基-2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-环丙基]-2，4二烯酸酯衍生物。在该偶合反应中也可以用类似的Witting试剂代替二乙基膦酰基Horner Emmons试剂。根据本申请公开的内容，对于本领域技术人员而言，此类Wittig试剂的结构是显而易见的。在此所述的Horner Emmons偶合反应一般得到其中新形成的双键(所述戊二烯酸的▲4)为反式取向的异构体主要产物，一般由反应混合物中仅分离到该反式异构体或主要分离到反式异构体。然而，通过改变Horner Emmons反应的条件，也可能获得较大比例的相应的顺式异构体。可以容易地将式28的酯化合物皂化，得到式29的游离羧酸衍生物。根据本申请公开的内容，如可采用时，也可以在式28和式29化合物的羧酸酯或羧酸官能度上进行其他对本领域技术人员而言显而易见的转化，如对反应流程1中式13化合物所述。 反应流程3参见反应流程3，其中示出了制备本发明化合物的环氧乙烷基衍生物的重要步骤，示例性化合物为苯并吡喃或苯并硫吡喃衍生物。在该反应中，使式25的3-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-丁-2(Z)-烯-1-醇衍生物或其相应的苯并硫吡喃类似物经历环氧化反应，得到式30的[2-甲基-2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-环氧乙烷基]甲醇衍生物或其相应的苯并硫吡喃类似物。根据反应流程2所述，获得式25的烯丙基醇化合物。采用本领域通常用于该目的的条件和试剂，可以进行该环氧化反应，例如在二氯甲烷溶液中采用间-氯过苯甲酸。本领域还熟知其他的环氧化试剂，有机化学家可以得到这些试剂，这些试剂也非常适合用于本发明的环氧化反应。某些已知的环氧化试剂是对映体选择性的。
然后使产生的环氧化伯醇经历与如反应流程2所示的式26环丙基甲醇衍生物相同顺序的反应，得到式31的3-甲基-5-[2-甲基-2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-]环氧乙烷基]-2，4-二烯酸衍生物。 反应流程4反应流程4介绍了合成本发明优选的一类化合物的优选的合成方法，这类化合物为8-烷基、芳基或杂芳基5，5-二甲基-5，6-二氢萘衍生物。这类反应的原料化合物为6或7-溴代(或其他卤素)取代的1-(2H)-萘酮。在这些化合物中，仅在流程中由式32示出了7溴代衍生物。本领域技术人员可以容易地理解，在该流程中用作原料的化合物会得到本发明优选的化合物的位置异构体，其中溴代取代基位于1-(2H)-萘酮的6位。
在反应流程4所示的示例性的合成途径中，式32化合物的优选的合成原料为3，4-二氢-4，4-二甲基-7-溴代-1(2H)-萘酮。后一化合物可以根据化学文献(Johnson等的J.Med Chem.1995，38，4764-4767)和专利(美国专利5,543,534)获得。通过引用Johnson等的出版物以及美国专利5,543,534的说明书结合到本文中。异构体化合物3，4-二氢-4，4-二甲基-6-溴代-1(2H)-萘酮也可以根据化学文献(Mathur等的Tetrahedron.41，1509 1516(1985)和专利(美国专利5,543,534)获得。这些简单的萘酮衍生物的编号体系如式32所示。
如反应流程4所示，使式32的溴代萘酮化合物在基本类似的条件下经历与如反应流程2所示的苯并二氢吡喃-4-酮或苯并二氢噻喃-4-酮衍生物顺序基本相同的反应。对反应流程2中公开的反应顺序进行改进使其适合反应流程4所示的化合物是合成化学领域技术人员所熟知的。基于此理由，仅对反应流程4所示的反应顺序作简单描述。因此，经由中间体7-溴代-3，4-二氢-4，4-二甲基-1-烷基-芳基或杂芳基)-萘(式33)和(3，4-二氢-4，4-二甲基-1-烷基-芳基或杂芳基)-萘-7-基)硼酸(式34)衍生物，可以获得式35的3-(5，5-二甲基-8-烷基、芳基或杂芳基-5，6-二氢萘-2-基)-丁-2(Z)-烯-1-醇化合物。如反应流程2所示，使式35的烯丙基醇衍生物经历环丙基化反应，得到式36的[2-甲基-2-(5，5-二甲基-8-烷基、芳基或杂芳基-5，6-二氢-萘-2-基)-环丙基]-甲醇衍生物。然后将式36的甲醇化合物氧化为醛(式37)，随后在HornerEmmons反应中与试剂二乙基膦酰基-3-甲基-2(E)-丁烯酸乙酯反应，得到式38的3-甲基-5-[2-甲基-2-(5，5-二甲基-8-烷基、芳基或杂芳基-5，6-二氢-萘-2-基)-环丙基]-戊二烯酸酯衍生物。如上所述，可以皂化式38的酯或将其转化为其他衍生物，如酰胺或醇，这些化合物均在本发明范围内。
仍然参见反应流程4，根据本发明，可以将式35的中间体3-(5，5-二甲基-8-烷基、芳基或杂芳基-5，6-二氢萘-2-基)-丁-2(Z)-烯-1-醇氧化，得到式39的[2-甲基-2-(5，5-二甲基-8-烷基、芳基或杂芳基-5，6-二氢-萘-2-基)-环氧乙烷基]-甲醇衍生物。如反应流程3所示，可以将式39的化合物分步转化为式40的3-甲基-5-[2-甲基-2-(5，5-二甲基-8-烷基、芳基或杂芳基-5，6-二氢-萘-2-基)-环氧乙烷基]-戊二烯酸衍生物。 反应流程5反应流程5介绍了制备本发明的优选的一类化合物的合成途径，这类化合物为[2，3]苯并双环辛烷衍生物。合成这些本发明示例性优选化合物的原料化合物为[2，3]苯并双环辛烷衍生物，其中饱和环的1和4位为未取代的或者被低级烷基所取代。此外，这两个位置之一也可以被芳基或杂芳基取代。在反应流程中用R′14表示，因此，该基团表示低级烷基、芳基或杂芳基。然而，在更优选的实例中，1和4位均被低级烷基取代，优选被甲基取代。式41化合物的原料实例为1，4-二甲基-[2，3]苯并双环辛烷。根据化学文献，如Kagechika等在J.Med.Chem.1988 31，2182中所述制备后一化合物，其中将该化合物命名为1，4-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-二甲基萘(见Kagechika等的参考文献的第2190页)。
根据反应流程5，将式41的二取代的[2，3]苯并双环辛烷化合物溴化。该溴化反应可以在多种适合芳香族化合物溴化的溶剂中进行，如在乙酸中进行。根据R′14、R′2和R3取代基的性质，溴化反应可得到位置异构体混合物，其中之一由式42所示。本领域技术人员可以容易地理解在此所述的反应流程中，苯并吡喃、苯并硫吡喃、二氢萘和苯并双环辛烷化合物的芳族(苯环)部分的位置异构体可以产生在此描述的本发明的优选化合物的相应的位置异构体。如式1、2和3所示，这些异构体在本发明范围内。
然后使式42的1，4-二取代的-4-溴代-[2，3]苯并双环辛烷化合物经历与反应流程2和4中所述基本相同顺序的反应，分别得到为式47和49的1，4-二取代的[2，3][(苯并-4-基)-2-甲基-环丙基]戊二烯酸双环辛烷和1，4-二取代的[2，3][(苯并-4-基)-2-甲基-环氧乙烷基-戊二烯酸]双环辛烷衍生物。 反应流程6反应流程6介绍了本发明优选的一类化合物的优选的合成途径，这类化合物为二取代的苯基-环丙基-戊二烯酸衍生物。合成的适当原料为反应流程中式50所示的3，5-二取代的苯甲酸衍生物，其中R*2基团可以代表式2的R2中定义的任何基团，优选为烷基，最优选为叔丁基、异丙基或1-金刚烷基。一般而言，式50化合物可根据化学文献中的方法获得。3，5-二叔丁基苯甲酸和3，5-二异丙基苯甲酸为优选的实例；这些化合物可以由Aldrich Chemical Company经商业获得。
如反应流程6所示，使式50的3，5-二取代的苯甲酸经历Hunsdiecher或类似的反应，其中羧酸官能度被卤素、优选溴代替。Hunsdiecher反应(或类似反应)实际上是本领域熟知的。Hunsdiecher反应或类似反应的产物为式51所示的3，5-二取代的溴代苯。如本领域所熟知的那样，根据除在此所述的化学反应之外的其他反应，也可以获得式51的3，5-二取代的溴代苯，某些也可以得自商业。根据前述反应流程，可以将式51所示的3，5-二取代的溴代苯转化为相应的式52的硼酸衍生物。使所述式52的硼酸衍生物经历与反应流程2、4和5所述相同顺序的反应。这些反应的终产物如反应流程6中式56和58所示，分别为5-[2-(3，5-二烷基-苯基)-2-甲基-环丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸]和5-[2-(3，5-二烷基-苯基)-2-甲基-环氧乙烷基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸]衍生物。如上所述，在该反应流程中，优选使用的化合物为其中两个R*2基团代表叔丁基或者两个R*2基团代表异丙基的化合物，或者两个R*2基团中的一个为H、另一个为1-金刚烷基的化合物。金刚烷基衍生物最好以类似但反应顺序略有不同的方式制备，包括4-(1-金刚烷基)苯基三氟甲磺酸酯和3-碘代-O-三异丙基甲硅烷基-丁-2(Z)-烯-醇-3-硼酸之间的偶合反应。反应顺序在试验部分详细描述。
反应流程7反应流程7介绍了优选的合成本发明的一类优选的化合物的方法，其中包括共价连接于戊二烯酸部分的芳基、杂芳基或环烷基(除环丙基之外)。该反应流程具体表明了在其中芳基为1，2-取代的苯基的情况下适用于色-3-烯和硫代色-3-烯衍生物的合成途径。但是，本领域技术人员可以容易地理解用类似于该合成流程的方法可以合成大量的本发明的其他化合物。
如反应流程中所示，在惰性溶剂或溶剂混合物(如甲苯和甲醇)中，在Pd(O)催化剂存在下，使式24的(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)硼酸化合物或其相应的硫代色-3-烯类似物与2-溴代苯甲酸乙酯反应，得到式60的2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)苯甲酸乙酯化合物。试剂2-溴代苯甲酸乙酯可以根据化学文献方法获得，参见如J.Org.Chem.14(1949)509，512和Helv.Chim.Acta39(1956)505-511。在该反应中可以代替2-溴代苯甲酸乙酯使用的其他试剂的实例包括2-溴代吡啶-3-甲酸乙酯、4-溴代吡啶-3-甲酸乙酯、3-溴代噻吩-2-甲酸乙酯、2-溴代噻吩-3-甲酸乙酯、3-溴代呋喃-2-甲酸乙酯、2-溴代呋喃-3-甲酸乙酯、顺式2-溴代-环戊烷甲酸乙酯和顺式2-溴代-环己烷甲酸乙酯。然而，在随后的描述中，仍然强调反应流程中所示的1，2-取代的亚苯基衍生物。
然后，用适当的还原剂如二-异丙基氢化铝(diBAlH)在醚类溶剂中还原式60的2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)苯甲酸乙酯化合物的羧酸酯官能度，得到相应的式61的2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)苯甲醇类(伯醇)。此后，以类似于在反应流程2中所述的式26甲醇衍生物氧化的氧化反应将式61的伯醇氧化为相应的式62的2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)苯甲醛类。然后，以类似于反应流程2所述的相关反应，用试剂二乙基膦酰基-3-甲基-2(E)-丁烯酸乙酯使式62的苯甲醛衍生物经历Horner Emmons反应。得到的3-甲基-5-[2-(2，2-二烷基-4-烷基、芳基或杂芳基-2H-苯并吡喃-6-基)-苯基]-戊-2，4-二烯酸乙酯类化合物为本发明优选的一类化合物。皂化这些化合物的酯官能度，得到相应的羧酸或其盐。也可以使羧酸酯或酸官能度经历本领域熟知的其他转化反应，得到另外的本发明的化合物。
本领域技术人员可以容易理解在反应流程7所述的反应中，也可以采用其他原料来得到相应的本发明优选的化合物，这些原料包括式34的(3，4-二氢-4，4-二甲基-8-烷基、芳基或杂芳基)-萘-7-基)硼酸衍生物、式43的[2，3]苯并双环辛烷硼酸衍生物和式52的3，5-二取代的-苯基硼酸衍生物。 R＝CH3或低级烷基
反应流程8反应流程8介绍了制备本发明的化合物的实施例，参见式1，其中两个R2基团结合形成氧代(＝O)基团，X为O或S(苯并吡喃或苯并硫吡喃衍生物)。该反应流程中的示例性原料为式64化合物，即4-甲基-6-溴代-3-苯并吡喃-2-酮或其硫代衍生物。这些化合物均可以根据化学文献的方法得到。对于4-甲基-6-溴代-3-苯并吡喃-2-酮可参J.Ind.Chem.Soc.(1940)17 65-67，其硫代类似物可参见Bull.Chem.Soc.Jap.(1986)53 2046-2049。在此引用这两种出版物而接合到本文中。
在该流程所示的第一个反应中，用适当的还原剂(如DIBAL-H)还原式64化合物的酮官能度，在酸如对-甲苯磺酸存在下与甲醇形成甲基醚。使产生的式65的甲基醚与三甲氧基硼反应，使产生的硼酸化合物(类似于反应流程2中式24的化合物)经历与反应流程2中式24的硼酸化合物相同的反应顺序。产生的2，4-二烯酸衍生物如式66所示，其中苯并吡喃核仍然保留2位的甲氧基保护基。用氯代铬酸吡啶鎓(PCC)氧化式66化合物，得到相应的式67的苯并吡喃-2-酮衍生物或其硫代类似物。
可以采用上述反应顺序，同时进行一些对合成化学领域技术人员而言显而易见的改进，来合成本发明式1范围内的二氢萘化合物的类似物，其中两个R2基团结合形成氧代基团。
具体的实施方案3-碘代-戊-2(Z)-烯-1-醇(化合物1)将戊-2-炔酸乙酯(2.0g，15.9mmol)、乙酸(15ml)和碘化钠(3.1g，20.7mmol)的溶液于95℃加热36小时。将反应物冷却至室温，减压去除大部分溶剂。用乙醚(100ml)稀释粗品混合物，用水(20ml)、硫代硫酸钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥并减压去除溶剂，得到3-碘代-戊-2(Z)烯酸乙酯。
向冷却(-78℃)的3-碘代-戊-2(Z)烯酸乙酯(3.1g，根据上述方法制备)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入二异丁基氢化铝(1M二氯甲烷溶液，27ml，27mmol)。使得到的混合物逐渐温热至-10℃，加入甲醇(2ml)、水(10ml)和10％HCl(10ml)骤冷。用水、10％碳酸钠和盐水洗涤混合物，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到为无色油状物的目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.10(t，J＝7.3Hz，3H)，2.55(q，J＝7.3Hz，2H)，4.21(d，J＝5.5Hz，2H)，5.84(t，J＝5.5Hz，1H)。
(3，5-二异丙基苯基)硼酸(化合物2)根据Le Noble，w.J.等报道于J.Org.Chem.36，(1971)193-196页的方法，制备3，5-二异丙基溴代苯。向冷(-78℃)的3，5-二异丙基溴代苯(2.4g，10mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，12.9ml，22mmol)。于-78℃至-20℃将该混合物搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，通过注射器滴加硼酸三甲酯(2.3g，22mmol)。搅拌该混合物，并用1小时逐渐温热至室温，用氯化铵水溶液骤冷。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，干燥并蒸发去除溶剂。将产生的残留物粗品产物不经进一步纯化用于下一步骤。
3-(3，5-二异丙基苯基)-戊-2(Z)-烯-1-醇(化合物3)向3，5-二异丙基苯硼酸酯(化合物2，2.4g粗品)、甲苯(80ml)、甲醇(8ml)、在水(10ml)中的碳酸钾(3g)和3-碘代-戊-2(Z)-烯-1-醇(化合物1)溶液中通入氩气5分钟。然后加入Pd(PPh3)4(66mg)，将该混合物加热至95℃16小时。此后，将该反应混合物冷却至室温，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发去除溶剂。残留的产物经柱层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到为淡黄色油状物的目标化合物。
1H NMR(CDCl3)1.03(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(d，J＝7.0Hz，12H)，2.40(q，7.1Hz，2H)，2.88(s，J＝7.0Hz，2H)，4.08(d，J＝6.6Hz，2H)，5.65(t，J＝6.6，1H)，6.79(d，J＝1.5Hz，2H)，6.99(brs，1H)。
(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊-1-醇(化合物4)向冷(-50℃)的3-(3，5-二异丙基苯基)-戊-2(Z)-烯-1-醇(化合物3，600mg，2.4mmol)、1，3-二氧杂-2-丁基-4，5-二羰基-N，N-二甲基酰胺-2-硼烷(borolane)(1.75g，6.4mmol)(衍生自D-(-)-N，N-四甲基酒石酸酰胺和正丁基硼酸(该试剂的制备可参见J.Org.Chem.1995，60，1081)、分子筛(1.8g)和二氯甲烷(15ml)的混合物中通过导管(15min)滴加新鲜制备的Zn(CH2I)2.DME复合物的二氯甲烷(1.8M溶液，64mmol，其制备方法可参见J.Org Chem.1995，60，1081)。于20℃将该混合物搅拌16小时，然后加入氯化铵溶液骤冷。用二氯甲烷萃取该混合物，用氯化铵和盐水洗涤合并的有机层，干燥蒸发去除溶剂。经层析纯化，得到为无色油状物的目标化合物。D20℃＝-9.9°；c＝0.9g/100ml；溶剂二氯甲烷1H NMR(CDCl3)d0.72-0.82(m，5H)，1.23(d，J＝7.0Hz，12H)，1.88-2.00(m，1H)，2.66(s，J＝7.0Hz，2H)，3.26(d，J＝7.1Hz，2H)，6.91(brs，1H)，6.95(d，J＝1.9Hz，2H)。
(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊醛(化合物5)向(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊-1-醇(化合物4，180mg，0.7mmol)的二氯甲烷(8ml)和乙腈(0.5ml)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(234mg，2mmol)、分子筛(500mg)和四丙基过钌酸盐(5mg)。将该混合物搅拌1小时，此后通过硅胶柱，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脱。合并含有产物的部分，蒸发溶剂，得到为无色油状物的目标化合物。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)d0.82(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，12H)，1.35-1.45(m，2H)，1.75-1.97(m，3H)，2.83(s，J＝7.0Hz，2H)，6.91(brs，3H)，8.38(d，J＝7.4Hz，1H)。
7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸乙酯(化合物6) 于-78℃，向含有1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.7ml)的(E)-3-乙氧基羰基-2-甲基烯丙基膦酸二乙酯(950mg，3.6mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液中滴加正丁基锂(2.3ml，3.6mmol)。将该混合物搅拌5分钟。然后滴加(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊醛(化合物5，187mg，0.72mmol)的四氢呋喃溶液(2＋2ml)。搅拌该混合物并使反应温度逐渐升至-10℃。此时进行薄层层析表明反应完成，向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸镁干燥，蒸发去除溶剂。硅胶柱层析(3％的乙酸乙酯己烷溶液)，得到两个异构体的混合物，为目标化合物，还得到13-顺式异构体。经高压液相层析(HPLC，Partisil-10半制备柱，1％的乙酸乙酯己烷溶液)，分离到无色油状的目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，1.03(t，J＝4.9Hz，1H)，1.15-1.20(m，1H)，1.21(d，J＝7.5Hz，12H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.42(m，1H)，1.65-1.80(m，2H)，1.98(s，3H)，2.84(m，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，5.24(dd，J＝9.9Hz，15.6Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.19(d，J＝15.6Hz，1H)，6.86(s，2H)，6.89(s，H)。
(+)7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸(化合物7) 向7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸乙酯(化合物6，235mg，0.64mmol)的四氢呋喃(4.1ml)和甲醇(8.2ml)溶液中加入氢氧化钠(1M溶液，3.4ml)。将该混合物加热至75℃15小时。此时进行薄层层析表明反应完成。减压去除溶剂四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯稀释残留物。用10％HCl酸化该混合物至pH为2。分离水层和有机层，用水和盐水洗涤有机层，此后经硫酸镁干燥。蒸发去除溶剂。经硅胶层析由残留物中分离得到为白色固体的目标化合物。
旋光度[α]20℃D＝+25.7°，溶剂二氯甲烷；c＝0.0025g/ml，1＝11H NMR(300MHz，CDCl3)d0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(t，J＝5.0Hz，1H)，1.15-1.23(m，1H)，1.21(d，J＝7.2Hz，12H)，1.35-1.45(m，1H)，1.68-1.80(m，2H)，1.98(s，3H)，2.75-2.90(m，2H)，5.33(dd，J＝10.0，15.5Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.21(d，J＝15.5Hz，1H)，6.86(s，2H)，6.89(s，1H)。
3，5-二叔丁基苯基硼酸(化合物9)向冷(-78℃)的3，5-叔丁基溴代苯(得自Lancaster Co.，2.1g，8.2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴加叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，9.7ml，16.4mmol)。于-78℃至-20℃将该混合物搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至-78℃，通过注射器滴加硼酸三甲酯(1.7g，16.4mmol)。搅拌该混合物，并用1小时逐渐温热至室温，用氯化铵水溶液骤冷。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，干燥并去除溶剂。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
3-(3，5-二叔丁基苯基)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物10)采用制备3-(3，5-二异丙基苯基)-戊-2(Z)-烯-1-醇(化合物3)的方法，采用3-碘代-己-2(Z)-烯-醇(化合物15)作为偶合剂，将3，5-二叔丁基苯基硼酸(化合物9)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7.1Hz，3H)，1.33(s，18H)，1.33-1.45(m，2H)，2.37(t，J＝7.1Hz，2H)，4.08(d，J＝6.7Hz，2H)，5.66(t，J＝6.6，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，2H)，7.32(brs，1H)。
(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二叔丁基苯基)-己-1-醇(化合物11)采用制备(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊-1-醇(化合物4)的方法，将3-(3，5-二叔丁基苯基)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物10)转化为目标化合物。D20℃＝-48.5°；c＝0.55g/100ml；溶剂二氯甲烷产率＞95％。
1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.90(m，5H)，1.32(s，18H)，1.20-1.34(m，6H)，1.85(m，1H)，3.35(brs，2H)，7.12(d，J＝1.8Hz，2H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)。
(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二叔丁基苯基)-己醛(化合物12)采用制备(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊醛(化合物5)的方法，将(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二叔丁基苯基)-己-1-醇(化合物11)转化为目标化合物。D20℃＝20.5°；c＝0.42g/100ml；溶剂二氯甲烷1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(s，18H)，1.25-1.45(m，4H)，1.75-1.97(m，3H)，7.00(d，J＝1.7Hz，2H)，7.27(d，J＝1.7Hz，1H)，8.36(d，J＝7.4Hz，1H)。
(+)-乙基-7-[3，5-二叔丁基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-癸二烯酸酯(化合物13) 采用制备7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸乙酯(化合物6)的方法，将(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二叔丁基苯基)-己醛(化合物12)转化为目标化合物。D20℃＝+70.5°；c＝0.24g/100ml；溶剂二氯甲烷1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05(t，J＝4.9Hz，1H)，1.21(dd，J＝4.5，8.3Hz，1H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，1.30(s，18H)，1.30-1.40(m，3H)，1.64-1.76(m，2H)，2.00(s，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，5.24(dd，J＝9.9Hz，15.6Hz，1H)，5.64(s，1H)，6.20(d，J＝15.6Hz，1H)，7.03(d，J＝1.8Hz，2H)，7.23(d，J＝1.8Hz，1H)。
(+)7-[3，5-二叔丁基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-癸二烯酸(化合物14) 采用制备(+)7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸(化合物7)的方法，将(+)乙基-7-[3，5-二叔丁基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-癸二烯酸酯(化合物13)转化为目标化合物。
旋光度[α]D20℃＝+80.4°；溶剂二氯甲烷；c＝0.0035g/ml；l＝l1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23(t，J＝5.0Hz，1H)，1.20-1.45(m，4H)，1.31(s，18H)，1.65-1.80(m，2H)，2.00(s，3H)，5.31(dd，J＝10.0，15.5Hz，1H)，5.66(s，1H)，6.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)。
3-碘代-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物15)采用制备3-碘代-戊-2(Z)-烯-1-醇(化合物1)的方法，将己-2-炔酸乙酯转化为3-碘代-己-2(Z)-烯-1-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(t，J＝7.3Hz，3H)，2.55(q，J＝7.3Hz，2H)，4.21(d，J＝5.5Hz，2H)，5.84(t，J＝5.5Hz，1H)。
1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-硼酸(化合物17)采用制备3，5-二异丙基苯基硼酸(化合物2)的方法，将1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-7-溴代萘(化合物16)转化为目标化合物。将得到的粗品产物不经进一步纯化用于下一步骤。根据美国专利5,741,896号(通过引用该文献结合于本文中)所述方法，获得1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-7-溴代萘(化合物16)。
3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-H)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物18)采用制备3-(3，5-二叔丁基苯基)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物10)的方法，将1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-硼酸(化合物17)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝8.0Hz，3H)，1.21(s，6H)，1.33(s，9H)，1.39(m，2H)，2.14(d，J＝5.0Hz，2H)，2.36(t，J＝6.8Hz，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，5.66(t，J＝6.6Hz，1H)，5.95(t，J＝5.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝1.8Hz，1H)。
(-)2(R)，3(S)-亚甲基-3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己-1-醇(化合物19)采用制备(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊-1-醇(化合物4)的方法，将3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物18)转化为目标化合物。
旋光度[α]20℃D＝-26.25°；溶剂二氯甲烷；c＝0.0045g/ml；l＝l1H NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.0Hz，3H)，0.77-0.84(m，2H)，1.19(s，6H)，1.34(s，9H)，1.18-1.38(m，4H)，1.84-1.95(m，1H)，2.11(d，J＝7.0Hz，2H)，3.28(brq，2H)，5.93(t，J＝7.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)。
2(R)，3(S)-亚甲基-3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己醛(化合物20)采用制备(-)-2(R)，3(S)-亚甲基3-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊醛(化合物5)的方法，将(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己-1-醇(化合物19)转化为目标化合物。
6(S)，7(S)-亚甲基-3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-癸-2(E)，4(E)-二烯酸乙酯(化合物21) 采用制备7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸乙酯(化合物6)的方法，将2(R)，3(S)-亚甲基-3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己醛(化合物20)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.06(t，J＝5.0 Hz，1H)，1.17(s，3H)，1.21(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(s，9H)，1.24-1.39(m，4H)，1.62-1.78(m，2H)，1.94(d，J＝1.2Hz，3H)，2.04(s，3H)，2.05-2.15(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，5.23(dd，J＝10.0，15.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.91(t，J＝5.0Hz，1H)，6.18(d，J＝15.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)。
(+)6-(S)，7(S)-亚甲基-3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-癸-2(E)，4(E)-二烯酸(化合物22) 采用制备(+)-7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸(化合物7)的方法，将6(S)，7(S)-亚甲基-3-(1-叔丁基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-癸-2(E)，4(E)-二烯酸乙酯(化合物21)转化为目标化合物。
旋光度[α]20℃D＝+14.2°；溶剂二氯甲烷；1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(t，J＝4.4Hz，1H)，1.18(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21-1.40(m，4H)，1.30(s，9H)，1.70-1.81(m，2H)，1.96(s，3H)，2.11-2.15(m，2H)，5.30(dd，J＝10.0，15.5Hz，1H)，5.65(s，1H)，5.93(t，J＝4.8Hz，1H)，6.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)。
7-溴代-2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃(化合物23)于0℃，将3.0M MeMgBr的乙醚溶液(14ml，42.9mmol)缓慢加入氯化铯(10.6g，42.9mmol)的30ml无水四氢呋喃溶液中。于室温下，将该混合物搅拌2小时。将该混合物冷却至0℃，加入7-溴代-2，2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-酮(根据J.Med.Chem.33，1990，3028-3034的方法获得，通过引用该文献接合到本文中)的四氢呋喃(20ml)溶液。于室温下，将该反应混合物搅拌20小时。于0℃，用1％硫酸骤冷该反应物，用乙醚(3×50ml)萃取。用水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸馏去除溶剂。然后将残留物与20ml20％硫酸一起回流14小时。用乙醚(3×20ml)萃取该反应混合物，用水和盐水洗涤有机层，干燥并蒸馏去除溶剂。层析后得到为油状物的目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，6H)，1.97(d，J＝1.5Hz，3H)，5.41(d，J＝1.5Hz，1H)，6.94-6.99(m，3H)。
3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-丁-2(Z)-烯-1-醇(化合物24)采用制备3-(3，5-二叔丁基苯基)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物10)的方法，将7-溴代-2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃(化合物23)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，6H)，1.97(s，3H)，2.05(s，3H)，4.11(t，J＝4.5Hz，2H)，5.48(s，1H)，5.67(t，J＝4.5Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)。
2(R)，3(S)-亚甲基-3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-丁-1-醇(化合物25)采用制备(-)2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊-1-醇(化合物4)的方法，将3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-丁-2(Z)-烯-1-醇(化合物24)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.73(dd，J＝4.9，8.4Hz，1H)，0.87(t，J＝5.1Hz，1H)，1.37(s，6H)，1.38(s，3H)，1.97(d，J＝1.6Hz，lH)，3.15-3.34(m，2H)，5.35(s，lH)，6.73(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)。
2(R)，3(S)-亚甲基-3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-丁醛(化合物26)采用制备(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊醛(化合物5)的方法，将2(R)，3(S)-亚甲基-3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-丁-1-醇(化合物25)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，3H)，1.38(s，3H)，1.43(s，3H)，1.75-1.93(m，3H)，1.95(d，J＝1.5Hz，3H)，5.37(d，J＝1.5Hz，1H)，6.74(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.42(d，J＝6.8Hz，1H)。
6(S)，7(S)-亚甲基-3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-辛-2(E)，4(E)-二烯酸乙酯(化合物27) 采用制备7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸乙酯(化合物6)的方法，将2(R)，3(S)-亚甲基-3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-丁醛(化合物26)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14-1.17(m，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.40(s，3H)，1.41(s，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.99(brs，6H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，5.23(dd，J＝11.0，15.5Hz，1H)，5.38(d，J＝2.0Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.18(d，J＝15.5Hz，1H)，6.70(d，J＝1.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)。
6(S)，7(S)-亚甲基-3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-辛-2(E)，4(E)-二烯酸(化合物28) 采用制备(+)7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸(化合物7)的方法，将6(S)，7(S)-亚甲基-3-(2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃-7-基)-辛-2(E)，4(E)-二烯酸乙酯(化合物27)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(brs，1H)，1.14(brs，1H)，1.33(s，3H)，1.39(s，6H)，1.65-1.74(m，1H)，1.97(s，6H)，5.24(dd，J＝11.0，15.5Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.62(s，1H)，6.18(d，J＝15.5Hz，lH)，6.68(s，1H)，6.73(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)。
4，4-二甲基-1-异丙基-7-溴代-3，4-二氢萘(化合物29)采用制备7-溴代-2，2，4-三甲基-2H-苯并吡喃(化合物23)的方法，将4，4-二甲基-7-溴代-3，4-二氢-2(H)-萘-1-酮转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(d，J＝6.7Hz，6H)，1.2l(s，6H)，2.17(d，J＝4.6Hz，2H)，2.89(sept，J＝6.7Hz，1H)，5.82(t，J＝4.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)。
3-(1-异丙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物30)采用制备3-(3，5-二叔丁基苯基)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物10)的方法，将4，4-二甲基-1-异丙基-7-溴代-3，4-二-氢萘(化合物29)转化为目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，6H)，1.23(s，6H)，1.31-1.45(m，2H)，2.17(d，J＝4.4Hz，2H)，2.35(t，J＝6.9Hz，2H)，2.92(sept，J＝6.9Hz，1H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，5.66(t，J＝6.0Hz，1H)，5.78(t，J＝4.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝1.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)。
(-)2(R)，3(S)-亚甲基-3-(1-异丙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己-1-醇(化合物31)采用制备(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5---异丙基苯基)-戊-l-醇(化合物4)的方法，将3-(1-异丙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己-2(Z)-烯-1-醇(化合物30)转化为目标化合物。
旋光度[α]20℃D＝-26.67°；溶剂二氯甲烷；1H NMR(CDCl3)δ0.75-0.85(m，5H)，1.12-1.34(m，13H)，1.85-1.94(m，1H)，2.15(d，J＝4.4Hz，2H)，2.96(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.26(t，J＝7.1Hz，2H)，5.72(t，J＝4.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(d，J＝1.7Hz，1H)。
(+)2(R)，3(S)-亚甲基-3-(1-异丙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己醛(化合物32)采用制备(-)-2(R)，3(S)-亚甲基-3-(3，5-二异丙基苯基)-戊醛(化合物5)的方法，将(-)29(R)，3(S)-亚甲基-3-(1-异丙基-4，4-二-甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己-1-醇(化合物31)转化为目标化合物。
旋光度[α]20℃D＝+8.7°；溶剂二氯甲烷；1H NMR(CDCl3)δ0.80-0.90(m，5H)，1.15-1.40(m，14H)，1.43-1.47(m，1H)，1.80-1.95(m，3H)，2.17(d，J＝4.4Hz，2H)，2.94(sept，J＝6.9Hz，1H)，5.78(t，J＝4.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(brs，1H)，8.44(d，J＝7.6Hz，1H)。
6(S)，7(S)-亚甲基-3-(1-异丙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-癸-2(E)，4(E)-二烯酸乙酯(化合物33) 采用制备7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸乙酯(化合物6)的方法，将2(R)，3(S)-亚甲基-3-(1-异丙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-己醛(化合物32)转化为目标化合物。
旋光度[α]20℃D＝+96.30°；溶剂二氯甲烷；1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H)，1.09(s，3H)，1.18-1.32(m，5H)，1.25(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.70-1.82(m，2H)，1.95(s，3H)，2.15(t，J＝4.4Hz，2H)，2.90(sept，J＝6.9Hz，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，5.21(dd，J＝11.0，15.5Hz，1H)，5.61(s，1H)，5.74(t，J＝4.4Hz，1H)，6.17(d，J＝15.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)。
(+)-6(S)，7(S)-亚甲基-3-(1-异丙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-癸-2(E)，4(E)-二烯酸(化合物34) 采用制备(+)7-[3，5-二异丙基苯基]-6(S)，7(S)-亚甲基-3-甲基-2(E)，4(E)-壬二烯酸(化合物7)的方法，将(+)-乙基-6(S)，7(S)-亚甲基-3-(1-异丙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-萘-7-基)-癸-2(E)，4(E)-二烯酸酯(化合物33)转化为目标化合物。
旋光度[α]20℃D＝+46.24°；溶剂二氯甲烷；1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H)，1.09(s，3H)，1.18-1.32(m，5H)，1.25(s，3H)，1.70-1.82(m，2H)，1.95(s，3H)，2.15(t，J＝4.4Hz，2H)，2.90(sept，J＝6.9Hz，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，5.21(dd，J＝11.0，15.5Hz，1H)，5.61(s，1H)，5.74(t，J＝4.4Hz，1H)，6.17(d，J＝15.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)。
3-碘代-O-三异丙基甲硅烷基-丁-2(Z)-烯-醇(化合物36)在氩气下，依次用2，6-二甲基吡啶(0.88ml，7.5mmol)和三-异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.36ml，5mmol)处理3-碘代-丁-2(Z)-烯-醇(化合物35，1.0g，5mmol)的10ml无水二氯甲烷的搅拌的冷却(冰浴)溶液(根据类似于合成3-碘代-戊-2(Z)-烯-1-醇(化合物1)的方法获得化合物35)。于室温下搅拌1小时后，用10ml己烷稀释该反应混合物，经硅胶(230-400目)快速柱层析纯化，用2.5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到为无色油状物的目标化合物(1.62g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d1.05-1.15(m，21H)，2.51(d，J＝1.5Hz，3H)，4.25(dd，J＝3.6，5.2Hz，2H)，5.73(dt，J＝1.7，5.0Hz，1H)。
4-(1-金刚烷基)苯基三氟甲磺酸酯(化合物37)用2-[N，N-双(三氟甲磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(5.6g，14.2mmol)处理4-(1-金刚烷基)苯酚(3.2g，14mmol，根据化学文献方法获得)和三乙胺(3.3ml，22.4mmol)的40ml无水二氯甲烷的搅拌冷却(0℃)溶液。用0.5小时使产生的溶液温热至室温，然后用20ml二氯甲烷稀释，用30ml3MHCl洗涤，然后用30ml盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相，真空蒸发，得到橙色固体，将其经硅胶(230-400目)快速柱层析，用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到为白色固体的目标化合物(3.72g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d1.78(dd，J＝10.0，19.9Hz，6H)，1.91(d，J＝2.4Hz，6H)，2.12(s，3H)，7.21(dd，J＝2.3，8.9Hz，2H)，7.43(dd，J＝8.9，2.2Hz，2H)。
3-(4-金刚烷-1-基苯基)-1-O-三异丙基甲硅烷基-丁-2(Z)-烯-醇(化合物38)根据上述制备硼酸衍生物的类似方法，将3-碘代-O-三异丙基甲硅烷基-丁-2(Z)-烯-醇(化合物36，1.22g，3.44mmol)转化为O-三异丙基甲硅烷基-丁-2(Z)-烯-醇-3-硼酸，不经进一步纯化直接使用。其质子nmr谱显示存在大量(约60％)重排产物，而所需产物形成的量很少。用氩气使粗品硼酸衍生物、4-(1-金刚烷基)苯基三氟甲磺酸酯(化合物37，0.36g，1mmol)、氯化锂(0.29g，7mmol)、碳酸钠(0.42g，4mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.078g)混合物在2ml水、5ml甲醇和10ml甲苯中的溶液脱气10分钟，然后于氩气下回流24小时。真空蒸发去除挥发性溶剂，用20ml水稀释残留物，用乙醚(2×25ml)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂，得到黄色残留油状物，将其经硅胶(230-400目)快速柱层析纯化，用3％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到为黄色油状物的目标化合物(0.275g，基于化合物37的产率为62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d1.02-1.13(m，21H)，1.75-1.82(m，6H)，1.91-1.93(m，6H)，2.08(s，6H)，4.18(d，J＝5.5Hz，2H)，5.66(未分的t，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)。
3-(4-金刚烷-1-基苯基)-丁-2(Z)-烯-醇(化合物39)将3-(4-金刚烷-1-基苯基)-1-O-三异丙基甲硅烷基-丁-2(Z)-烯-醇(化合物38，0.27g，0.62mmol)溶于10ml1∶1甲醇∶四氢呋喃中，用3ml1NHCl处理。于室温下搅拌0.5小时后，真空蒸发去除挥发性溶剂，用水(15ml)稀释残留物，用乙醚(2×20ml)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，真空蒸发得到残留油状物。经硅胶(230-400目)快速柱层析，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到为灰白色固体的目标化合物(0.082g，49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d1.59(s，1H)，1.74-1.84(m，6H)，1.94(d，J＝2.8Hz，6H)，2.09-2.12(m，6H)，4.10(d，J＝7.0Hz，2H)，5.69(dt，J＝1.4，7.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)。
3-[4-(1-金刚烷-1-基苯基)]-2，3-亚甲基-丁基醇(化合物40)根据类似于上述环丙基化反应方法，将3-(4-金刚烷-1-基苯基)-丁-2(z)-烯-醇(化合物39，0.32g，1.2mmol)转化为目标化合物(粘的油状物，0.32g，94％)，富含2S，3S异构体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d0.78(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，0.89(t，J＝5.0Hz，1H)，1.25-1.38(m，1H)，1.40(s，3H)，1.72-1.82(m，6H)，1.90(d，J＝2.6Hz，6H)，2.09(s，3H)，3.17-3.26(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，7.24-7.31(m，4H)。
(2s，3s)-3-[4-(1-金刚烷-1-基苯基)]-2，3-亚甲基-丁基醇的(1S)-樟脑酸酯(化合物41)在无水二氯甲烷中、在三乙胺存在下，通过于室温、通入保护性氩气下用(1S)-樟脑酰氯将3-[4-(1-金刚烷-1-基苯基)]-2，3-亚甲基-丁基醇(富含2s，3s异构体)(化合物40，0.32g，1.1mmol)转化为目标化合物。蒸发溶剂并萃取残留物后，使得到产物从热的1∶1的乙酸乙酯∶己烷中重结晶，得到产物(0.35g，65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d0.87(dd，J＝5.0，8.4Hz，1H)，0.93-0.99(m，1H)，0.95(s，3H)，1.04(s，3H)，1.12(s，3H)，1.30-1.41(m，1H)，1.39(s，3H)，1.65-1.82(m，7H)，1.85-2.10(m，2H)，1.89(d，J＝2.44Hz，6H)，2.09(s，3H)，2.33-2.42(m，1H)，3.77(dd，J＝7.5，11.5Hz，1H)，3.91(dd，J＝7.6，11.5Hz，1H)，7.21-7.29(m，4H)。
(2S，3S)-3-[4-(1-金刚烷-1-基苯基)]-2，3-亚甲基-丁基醇(化合物40)通过在甲醇和四氢呋喃混合液中，用氢氧化锂皂化(2s，3s)-3-[4-(1-金刚烷-1-基苯基)]-2，3-亚甲基-丁基醇的(1S)-樟脑酸酯(化合物41，0.35g，0.75mmol)、随后蒸发挥发性溶剂、用乙醚萃取残留物、洗涤、经硫酸镁干燥并蒸发溶剂，将该酯转化为旋光纯目标化合物，得到为粘的油状物的产物(0.2g，94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d0.78(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，0.89(t，J＝5.0Hz，1H)，1.25-1.38(m，1H)，1.40(s，3H)，1.72-1.82(m，6H)，1.90(d，J＝2.6Hz，6H)，2.09(s，3H)，3.17-3.26(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，7.24-7.31(m，4H)。
(2S，3S)-3-[4-(1-金刚烷-1-基苯基)]-2，3-亚甲基-1-氧代-丁烷(化合物42)以类似于上述氧化反应的方法，将(2S，3S)-3-[4-(1-金刚烷-1-基苯基)]-2，3-亚甲基-丁基醇(化合物40，0.2g，0.7mmol)转化为目标化合物(0.19g，97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d1.41(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.68-1.84(m，7H)，1.85-1.98(m，7H)，2.09(s，3H)，7.28(ABq，J＝12Hz，4H)，8.41(d，J＝7.1Hz，1H)。
(6S，7S)-7-[4-(金刚烷-1-基苯基)]-6，7-亚甲基-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯(化合物43) 以类似于上述Horner Emmons反应的方法，将(2S，3S)-3-[4-(1-金刚烷-1-基苯基)]-2，3-亚甲基-1-氧代-丁烷(化合物42，0.19g，0.68mmol)转化为目标化合物(0.25g，91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)d1.16-1.19(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.68-1.84(m，8H)，1.91(d，J＝2.8Hz，6H)，1.96(s，3H)，2.09(s，3H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，5.11(dd，J＝10.0，15.4Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.17(d，J＝15.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，7.27(dd，J＝1.9，8.4Hz，2H)。
(6S，7S)-7-[4-(金刚烷-1-基苯基)]-6，7-亚甲基-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸(化合物44) 以类似于上述皂化反应的方法，将(6S，7S)-7-[4-(金刚烷-1-基苯基)]-6，7-亚甲基-3-甲基-辛-2E，4E-二烯酸乙酯(化合物43，0.18g，0.44mmol)转化为目标化合物，由热的1∶7的异丙醇∶己烷中重结晶后得到产物(0.038g，22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d1.20(d，J＝7.0Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.68-1.84(m，8H)，1.91(d，J＝2.48Hz，6H)，1.97(s，3H)，2.10(s，3H)，5.23(dd，J＝10.1，15.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，6.44(d，J＝15.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，7.29(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)。
权利要求
1.式1、式2或式3化合物，式1式2 式3其中X为O、S或(CR1R1)n，在该式中n为0、1或2；Y为具有式4或式5的二价基团，其中o为1-4的整数， 式4 式5或者Y为二价芳基或具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5元或6元杂芳基，所述芳基或杂芳基为未取代的、或者由1-3个C1-6烷基或1-3个C1-6氟代烷基取代；X1为O、S或NH；R1独立为H、1-6个碳原子的低级烷基或1-6个碳原子的低级氟代烷基；R2独立为H、1-6个碳原子的低级烷基、OR1、2-金刚烷基或1-6个碳原子的低级氟代烷基，或者两个R2基团接合在一起代表氧代基团(＝O)；R3为H、1-6个碳原子的低级烷基、OR1、氟取代的1-6个碳原子的低级烷基或卤素、NO2、NH2、NHCO(C1-C6烷基)或NHCO(C1-C6)链烯基；A为H、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CH(OR13O)、-COR7、CR7(OR12)2、CR7(OR13O)或Si(C1-C6烷基)3，其中R7为烷基、环烷基或含有1-5个碳原子的链烯基，R8为1-10个碳原子的烷基或其中烷基具有1-10个碳原子的(三甲基甲硅烷基)烷基或者为5-10个碳原子的环烷基，或者R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10独立为H、1-10个碳原子的烷基或5-10个碳原子的环烷基，或苯基、羟基苯基和低级烷基苯基，R11为低级烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为2-5个碳原子的二价烷基，和R14为1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的氟代烷基、具有2-10个碳原子和1-3个双键的链烯基、具有2-10个碳原子和1-3个三键的炔基、选自含有苯基基团的碳环芳基、C1-C10烷基苯基、萘基、C1-C10烷基萘基、苯基-C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基、具有1-3个双键的C1-C10链烯基苯基、具有1-3个三键的C1-C10炔基苯基、具有1-3个双键的苯基-C1-C10链烯基、具有1-3个三键的苯基-C1-C10炔基、1-10个碳原子的羟基烷基、具有2-10个碳原子和1-3个双键的羟基链烯基、具有2-10个碳原子和1-3个三键的羟基炔基、1-10个碳原子的酰氧基烷基、具有2-10个碳原子和1-3个双键的酰氧基链烯基、或具有2-10个碳原子和1-3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR8代表，或者R14为具有1-3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N，所述杂芳基是未取代的或由C1-C10烷基、C1-C10氟代烷基或卤素所取代，并且式4中的虚线代表键或无键。
2.权利要求1的化合物为式1化合物。
3.权利要求1的化合物为式2化合物。
4.权利要求1的化合物为式3化合物。
5.权利要求1的化合物，其中Y基团为式4。
6.权利要求1的化合物，其中Y基团为式5。
7.权利要求5的化合物，其中o为1。
8.权利要求7的化合物为式1化合物。
9.权利要求7的化合物为式2化合物。
10.权利要求7的化合物为式3化合物。
11.权利要求2的化合物，其中R14为低级烷基。
12.权利要求2的化合物，其中R14为碳环芳基、或杂芳基。
13.下式化合物 其中R为式(i)、(ii)或(iii)的单价基团 其中*表示与环丙基环共价结合的芳香碳；X为O、S或CR1R1；R1、R2、R3和R14独立为H或1-6个碳原子的低级烷基，和A为COOH、其药学上可接受的盐、COOR8或CONR9R10，其中R8为1-6个碳原子的低级烷基。
14.权利要求13的化合物为式(i)化合物。
15.权利要求14的化合物，其中X为O或S。
16.权利要求14的化合物，其中X为C(CH3)2。
17.权利要求13的化合物为式(ii)化合物。
18.权利要求17的化合物，其中R2为支链烷基。
19.权利要求13的化合物为式(iii)化合物。
20.下式化合物 其中R*为H或CH3；R*1为甲基、乙基或正丙基；R*8为H或1-6个碳原子的低级烷基，或者为所述化合物的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20的化合物，其中R*8为H或乙基或所述化合物的药学上可接受的盐。
22.下式化合物 其中R*为H或CH3；R*1为甲基、乙基或正丙基；R*8为H或1-6个碳原子的低级烷基，或者为所述化合物的药学上可接受的盐。
23.与权利要求22相同的化合物，其中R*8为H或乙基或所述化合物的药学上可接受的盐。
24.下式化合物 其中R*为H或CH3；R*1为甲基、乙基或正丙基；R*8为H或1-6个碳原子的低级烷基，或者为所述化合物的药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24的化合物，其中R*8为H或乙基或所述化合物的药学上可接受的盐。
26.下式化合物 R*1为甲基、乙基或正丙基；R*8为H或1-6个碳原子的低级烷基，或者为所述化合物的药学上可接受的盐。
27.与权利要求25相同的化合物，其中R*8为H或乙基或所述化合物的药学上可接受的盐。
全文摘要
公开具有RXR选择性视黄醛衍生物激动剂样活性的式(1)、式(2)或式(3)化合物,其中X为O、S或(CR
文档编号A61P25/28GK1328538SQ99813787
公开日2001年12月26日 申请日期1999年9月20日 优先权日1998年10月1日
发明者V·武利贡达, K·Y·曾, J·瓦苏德范, R·A·钱德拉拉特纳 申请人:阿勒根销售公司