苯并噁唑衍生物及含有该衍生物作为有效成份的药物的制作方法

专利名称：苯并噁唑衍生物及含有该衍生物作为有效成份的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有血清素5-HT3受体拮抗作用和血清素5-HT3受体部分活化作用的苯并噁唑衍生物及其盐。另外，本发明还涉及含有上述苯并噁唑衍生物或其可药用盐作为有效成分，用于预防和/或治疗过敏性肠综合症、消化道功能障碍或腹泻症状，以及作为止吐剂的有效药物。
背景技术：
已知血清素〔5-羟色胺(下面略记为“5-HT”)〕是体内的神经传导物质，其受体存在7种亚型(5-HT1～5-HT7)。其中，已知5-HT3受体与顺铂等抗癌药和放射线治疗伴有的副作用——恶心、呕吐有关，在临床上其5-HT3受体拮抗剂作为止吐剂使用。具体有格拉司琼[Sanger，G.J.等，Eur.J.Pharmacol.159，113-124(1989)]，昂丹司琼(GR38032F)[Butler，A.等，Br.J.Pharmacol.94，387-412(1988)]，托烷司琼[Richardson，B.P.等，Nature，316，136-131(1985)]。另外，最近有报告指出这些具有5-HT3受体拮抗作用的化合物对过敏性肠综合症等的预防和/或治疗有效〔Greenshaw，A.J.等，Drugs53，20-39(1997)以及Greenshaw，A.J.等，Trends Pharmacol.Sci.14，265-270(1993)〕，现在正在研究阿洛司琼(特开平1-151578号公报)的开发。
但是，作为过敏性肠综合症或消化道功能障碍的预防和/或治疗药，投给消化道只具有5-HT3受体拮抗作用的化合物时，虽然抑制腹泻，但作为副作用容易产生便秘的问题。作为解决这种问题的一种手段，本发明人提供了除5-HT3受体拮抗作用以外同时具有5-HT3受体活化作用的苯并噁唑衍生物(特开平10-29987号公报)。同样，作为同时具有5-HT3受体拮抗作用和5-HT3受体活化作用的化合物，到目前为止公开了MKC-733(特开平5-310747号公报)和RS-056812-198〔J.A.Vanhooft等，Eur.J.Pharmacol.322，229-233(1997)〕。
但是，作为过敏性肠综合症或消化道功能障碍的预防和/或治疗药使用时，显示强力的抑制腹泻作用，能够避免便秘的副作用，而且在生物体内比较难以被代谢的化合物尚没有报道，希望提供一种具有这种特征的化合物。
发明公开本发明的目的在于提供一种作为用于预防和/或治疗过敏性肠综合症、消化道功能障碍的症状(特别是排便异常、腹痛、腹部不适、腹鸣、嗳气、胃灼热等)或腹泻症状的药物以及止吐剂等药物的有效成分有用的化合物。更具体的说，为了避免投给只有5-HT3受体拮抗作用的化合物作为消化道功能调节药时产生的副作用——便秘，本发明的目的在于提供一种作为除5-HT3受体拮抗作用以外同时具有5-HT3受体活化作用，且在生物体内比较难以被代谢的药物的有效成分有用的化合物。
本发明人已经发现了除5-HT3受体拮抗作用外同时具有5-HT3受体活化作用的苯并噁唑衍生物(特开平10-29987号公报)，进一步继续进行悉心研究，发现了具有上述特征的下述通式(1)表示的化合物，从而完成了本发明。
也就是说，对于下述通式(1)表示的苯并噁唑进行了下述各种试验，通过5-HT3受体活化作用的指标——土拨鼠摘除回肠收缩作用、治疗腹泻的指标——抑制大鼠由于刺激负荷引起的腹泻的作用、避免便秘这一副作用的指标——对正常小鼠排便(大肠输送能力)的影响进行判断的评价试验，以及体外的人肝脏中的代谢活性试验和安全性试验(回复突变试验)等，结果发现这些化合物与特开平6-345744号公报中已经公开的化合物相比，5-HT3受体拮抗作用和5-HT3受体活化作用显著增强，在体内试验中〔对腹泻的抑制作用和正常小鼠排便(大肠输送能力)的影响〕比特开平10-29987号公报中已经公开的化合物优良，而且具有优良的代谢稳定性。
也就是说，本发明提供下述通式(1)表示的化合物或其盐。 (式中，R1表示卤素原子，R2表示氢原子或低级烷基，R3表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、卤素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基为选自低级烷基、低级烯基、低级烷基羰基和氨基保护基的基团。)根据本发明的优选方案，提供R1为氯原子的上述通式(1)表示的化合物或其盐；R2为氢原子或甲基，优选氢原子的上述通式(1)表示的化合物或其盐；R3为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子或取代氨基，更优选氢原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子或乙酰氨基，特别优选低级烷基，最优选甲基的上述通式(1)表示的化合物或其盐。
另外，根据本发明其它的优选方案，提供R1为卤素原子，R2为氢原子或低级烷基，R3为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子或取代氨基的上述通式(1)表示的化合物或其盐。更优选提供R1为氯原子，R2为氢原子或甲基，R3为氢原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子或乙酰氨基的上述通式(1)表示的化合物或其盐。
根据更优选的方案，提供下述化合物5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲氧基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-7-乙基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-羟甲基苯并噁唑；7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；
5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6，7-二甲基苯并噁唑；7-苯甲氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-乙氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-甲磺酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-苯甲酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；或5-氯-7-异丁酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑，或它们的盐，作为特别优选的方案，提供5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑或其盐。
从其它观点来看，本发明提供含有选自上述通式(1)表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质作为有效成分的药物。该药物作为过敏性肠综合症、消化道功能障碍症状(特别是排便异常、腹痛、腹部不适、腹鸣、嗳气、胃灼热等)或腹泻症状的预防和/或治疗药以及止吐剂等药物有效。根据本发明的优选方案，上述药物以含有上述作为有效成分的物质和1种或2种以上制剂用添加剂的药物组合物形式提供。
另外，根据另一观点，本发明还提供选自上述通式(1)表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质在制备上述药物中的用途。另外，本发明提供过敏性肠综合症、消化道功能障碍症状或腹泻症状的预防和/或治疗方法，包含将选自上述通式(1)表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质的预防和/或治疗有效量给与包括人在内的哺乳动物，优选人。
另外，从另一观点来看，提供含有选自上述通式(1)表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质的血清素5-HT3受体拮抗药，以及含有选自上述通式(1)表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质的血清素5-HT3受体部分活化药。发明的最佳实施方式在本说明书中，含有烷基或烷基部分的取代基的烷基部分可以是直链状、支链状、环状或其组合中的任意一种，优选直链状或支链状的烷基。本说明书中，术语“低级”表示碳原子数为1～4左右(对于烯基等，为2至4左右)。含有低级烷基或低级烷基部分的取代基的烷基部分，具体如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或环丙基甲基等。所谓卤素原子的场合，可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任意一种。
R3表示的氨基取代基优选使用选自直链状或支链状的C1～C4烷基、直链状或支链状C2～C4烯基、直链状或支链状C1～C4烷基羰基、或T.W.Green著〔(John Wiley and Sons)，1991年〕的“Protecting Group in Organic Synthsis”中作为氨基保护基记载的基团。
R1优选氯原子。R2优选氢原子或甲基，更优选氢原子。R3优选低级烷基，更优选甲基。
本发明的化合物具体如5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲氧基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-7-乙基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-羟甲基苯并噁唑；7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6，7-二甲基苯并噁唑；7-苯甲氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-乙氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-甲磺酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-苯甲酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；和5-氯-7-异丁酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑等，但本发明的化合物并不仅限于此。
优选的化合物是5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑；
5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲氧基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-7-乙基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-羟甲基苯并噁唑；和7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑等，特别优选5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑。
本发明式(1)表示的化合物除游离碱的形式外，还能够以酸加成盐的形式存在。盐如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸盐，硫酸、硝酸、磷酸、过氧化氢酸、碳酸等无机酸盐，乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羟乙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、杏仁酸、酪酸、马来酸、丙酸、甲酸、苹果酸等有机羧酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐，甲磺酸、对甲苯磺酸等烷基磺酸盐或芳基磺酸盐。
本发明的化合物根据取代基的种类有时具有1个或2个以上手性碳，具有1个或2个以上手性碳的光学异构体、非对映异构体、它们的任意混合物、外消旋体等中的任意一种均包含在本发明的范围内。另外，也包括本发明化合物或其盐有时作为水合物或溶剂合物存在。而且，任意晶形的物质也包含在本发明的范围内。
本发明的化合物可以采用各种方法制备，可以根据以下所示代表性的2种方法(a法、b法)制备。 (方案中，R1、R2和R3与上述含义相同，Y表示卤素原子、巯基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基等离去基团，R4表示氨基的保护基)a法可以通过在溶剂中使式(2)的化合物与高哌嗪(3)反应得到式(1)。溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。反应温度选自-50～200℃，优选0～150℃，反应时间是进行5分钟至48小时，优选30分钟至20小时。为了达到促进反应进行的目的或者在温和条件下进行反应的目的，也可以在本反应中加入添加物(例如三乙胺等)进行反应。
b法可以通过在溶剂中使式(2)的化合物与式(4)表示的1个氨基被保护的高哌嗪(4)反应得到式(5)。氨基的保护基例如可以使用T.W.Green著((John Wiley and Sons)，1991年)的“Protecting Group in Organic Synthsis”中记载的保护基。溶剂、反应温度、反应时间、添加物与a法相同。随后，通过适当的方法除去保护基R4，得到式(1)。
按照a法或b法制备的式(1)或式(5)中，对各种取代基(R1、R2和R3)实施官能团转变，也可以衍生得到本发明范围内的其它化合物。
上述通式(1)表示的化合物具有5-HT3受体拮抗作用和5-HT3受体活化作用，具有在人体的肝脏中难以被代谢的优点。因此，上述式(1)表示的化合物可以用作下述药物的有效成分，该药物作为5-HT3受体拮抗药和5-HT3受体活化药用于预防和/或治疗与5-HT3有关的疾病。与5-HT3有关的疾病如过敏性肠综合症、消化道功能障碍、头痛、神经痛、焦虑、抑郁症、精神病、顺铂等抗癌药和放射线照射引起的呕吐等。上述通式(1)表示的化合物除5-HT3受体拮抗作用以外还具有5-HT3受体活化作用，显示5-HT3受体部分活化作用，没有便秘的副作用，作为改善过敏性肠综合症和消化道功能障碍或腹泻症状的预防或治疗药有用，另外作为止吐药也有用。
作为本发明药物的有效成分，可以使用选自游离形式的上述化合物及其可药用的非毒性盐，及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质。本发明的药物可以给予人和人以外的哺乳动物。本发明还提供包含1种或2种以上选自游离形式的上述化合物及其可药用盐、及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质，以及1种或2种以上制剂用添加剂，适于口服给药或非口服给药中任意一种的药物组合物。
更具体的说，适于口服给药的药物组合物如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、糖浆剂、乳剂、悬浊剂、溶液剂或水剂等，作为适于非口服给药的药物组合物如静脉注射、肌肉注射和皮下注射等的注射剂、植入剂、直肠栓剂、软膏剂、硬膏剂、透皮吸收用胶带剂等。注射剂中，必要时可以添加缓冲剂(如乙酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐等)、pH调节剂(如碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸等)，作为稳定剂的抗氧化剂(如抗坏血酸、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等)和保存剂(如苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚等)。这些各种制剂可以使用常用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂等制剂用添加剂，采用常规方法制备。
可以使用的无毒性的赋形剂如乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨醇、结晶纤维素等，崩解剂如淀粉、海藻酸钠、明胶、碳酸钙、糊精等，粘合剂如二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬化油等，着色剂如艳蓝、赤藓红、酒石黄等。
本发明式(1)表示的化合物也可以与其它治疗药联合给药。例如，以过敏性肠综合症为目的使用时，也可以适当并用阿片样物质(洛哌丁胺和曲美布汀等)、抗胆碱药(吡芬溴铵和替喹溴胺等)、多巴胺拮抗剂(多潘立酮和舒必利等)、整肠剂、抗焦虑药(苯并二氮类药物等)和抗抑郁药(地昔帕明、阿米替林、曲米帕明等)等。另外，在治疗消化道功能调整、胃肠运动障碍、恶心和呕吐时，本发明式(1)表示的化合物可以适当并用组胺H2受体拮抗剂(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、舒福替丁、尼扎替丁、罗沙替丁等)或抗分泌药(奥美拉唑等H+K+ATP酶抑制剂)等给药。
药物组合物中本发明化合物的含量根据其剂型而不同，通常在组合物中为0.05～50重量％，优选0.1～20重量％左右。
给药量应考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的轻重、症状等，根据各种场合适当决定，通常用作过敏性肠综合症或消化道功能障碍的预防药或治疗药时，成人每天投给活性成分0.001～100mg，优选0.01～50mg/单位用量，1日1次或分数次给药。
另外，实施例中的NMR数值表示使用400MHzNMR，以TMS为基准时的d值。另外，实施例中使用的原料化合物和评价对照化合物的制备方法如参考例所示。参考例15-氯-2-巯基-7-甲氧基苯并噁唑(a)4-氯-2-甲氧基苯酚70℃下，将2-甲氧基苯酚(5.0g)、2-氨基吡啶(0.3g)和亚硫酰氯(3.24mL)在甲苯(100mL)中搅拌19小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，得到油状的标题化合物(6.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，5.20(1H，br)，6.83(3H，m).MS(EI)m/z158(M+)(b)4-氯-2-硝基-6-甲氧基苯酚将4-氯-2-甲氧基苯酚(1.77g)溶解在乙酸(18mL)中，在搅拌、用冰冷却的条件下加入另外制备的硝酸溶液(70％的硝酸(1.88mL)和乙酸(5mL)的混合液)。室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1v/v)精制，得到标题化合物(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.10(1H，d，J＝3.0Hz)，7.70(1H，d，J＝3.0Hz).
MS(TPS)m/z203(M+)(c)5-氯-2-巯基-7-甲氧基苯并噁唑在氩气气流下，将载铂硫化碳(0.18g)悬浊在4-氯-2-硝基-6-甲氧基苯酚(1.77g)的乙酸乙酯(17mL)溶液中。在反应系统中通入氢气后，剧烈搅拌24小时。用硅藻土过滤除去载铂硫化碳后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的粗精制物溶解在乙醇(30mL)中，加入二硫化碳(15mL)和氢氧化钾(0.58g)，60℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入水(30mL)，用浓盐酸调节pH至4。过滤收集析出的固体，减压条件下，在40℃干燥5小时，得到标题化合物(1.87g)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.88(3H，s)，6.72(1H，d，J＝2.0Hz)，6.82(1H，d，J＝2.0Hz).
MS(TPS)m/z216(M+＋1)参考例25-氯-7-羟甲基-2-巯基苯并噁唑(a)5-氯-3-硝基水杨酸乙酯向5-氯水杨酸(5.0g)的乙醇(50mL)中加入浓硫酸(2.0mL)，加热回流24小时。减压蒸馏除去乙醇后，将得到的油状物质溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。依次用水和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗精制的5-氯代水杨酸乙酯(5.3g)。冰冷条件下，在乙酸酐(40mL)中用70％硝酸(7.2mL、d＝1.42)处理该物质。相同温度下搅拌6小时后，将反应混合物注入冰水中，过滤收集析出的晶体。用水洗涤晶体后，减压干燥，得到标题化合物(1.48g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)，11.93(1H，s).(b)5-氨-7-乙氧羰基-2-巯基苯并噁唑将5-氯-3-硝基水杨酸乙酯(1.0g)溶解在乙酸乙酯(10mL)乙醇(10mL)的混合液中，加入载铂硫化碳(100mg)，氢气环境下，剧烈搅拌20小时。用硅藻土过滤除去载铂硫化碳后，减压蒸馏除去溶剂。向所得反应产物的二硫化碳(30mL)溶液中加入氢氧化钾(338mg)的乙醇(30ml)溶液，70℃下加热5小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入乙醚，用0.5N氢氧化钾水溶液调节pH至9.0，萃取。再次用乙醚洗涤分离出的水层后，用1.0N盐酸调节pH至5.0，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(982mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，3.40(1H，br)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(EI)m/z257(M+).(c)5-氯-7-羟甲基-2-巯基苯并噁唑将5-氯-7-乙氧羰基-2-巯基苯并噁唑(280mg)溶解在乙醚(20mL)中，加入硼氢化锂(100mg)，35℃下搅拌2小时。向反应液中加入甲醇和1N盐酸，减压蒸馏除去挥发成分。将该操作重复3次。将得到的产物用硅胶柱色谱法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)精制，得到标题化合物(163mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.64(2H，s)，5.53(1H，br)，7.18(1H，s)，7.26(1H，s)，14.0(1H，br).
MS(EI)m/z215(M+)参考例37-乙酰氧基-5-氯-2-巯基苯并噁唑(a)2-乙酰氨基-4-氯苯酚冰冷搅拌的条件下，向2-乙酰氨基-4-氯苯酚(2.0g，14mmol)的二氯甲烷溶液(12ml)中加入三乙胺(3.89mL)和乙酸酐(1.5mL)。搅拌30分钟后，通过减压蒸馏，除去溶剂和三乙胺。将得到的反应混合物溶解在乙醚中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(2.6g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.72(1H，d，J＝2.6Hz).(b)2-乙酰氨基-4-氯-6-硝基苯酚在冰冷搅拌条件下，向2-乙酰氨基-4-氯苯酚(1.0g，5.4mmol)的乙酸酐(90mL)溶液中加入70％硝酸(0.38mL，d＝1.42)。搅拌2小时后，加入水(100mL)，再搅拌1小时，加入乙醚萃取，用水洗涤2次。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的混合物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1v/v)精制，得到标题化合物(0.38g，31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，7.80(1H，d，J＝2.5Hz)，8.80(1H，d，J＝2.5Hz)，10.98(1H，s).
MS(EI)m/z230(M+).(c)7-乙酰氨基-5-氯-2-巯基苯并噁唑氩气气流下，使载铂硫化碳(0.1g)悬浊在2-乙酰氨基-4-氯-6-硝基苯酚(100mg，0.43mmol)的乙醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)的混合溶液中。在反应系统中通入氢气后，剧烈搅拌24小时。用硅藻土过滤除去载铂硫化碳后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物溶解在乙醇(5.4mL)中，加入二硫化碳(5.4mL)和氢氧化钾(0.29g)，60℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去挥发成分，将得到的反应混合物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，依次用饱和氯化铵水溶液(10mL)和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(104mg，99％)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.11(3H，s)，6.87(1H，d，J＝1.9Hz)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz).
MS(EI)m/z242(M+).参考例45-氯-7-甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑搅拌条件下，向5-氯-2-巯基-7-甲基苯并噁唑(5.0g，0.25mol)的甲苯(100mL)悬浊液中加入哌嗪(4.3g，0.05mol)。加热回流条件下搅拌7小时，冷却后，将反应液加入至乙酸乙酯(45mL)和水(80mL)的混合物中。缓缓加入5N盐酸，调节pH至7.5。用水(80mL)洗涤分离出的有机层后，再加入水(80mL)，用5N盐酸调节pH至1～1.5，通过分液操作除去有机层。残留的水层在加入乙酸乙酯后，用5N氢氧化钠水溶液调节pH至8.0，萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4.3g)。另外，通过在乙酸乙酯中，用4N盐酸-乙酸乙酯处理该化合物，也可以得到5-氯-7-甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑的盐酸盐。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(1H，br)，2.37(3H，m)，2.99(4H，m)，3.68(4H，m)，3.00(2H，m)，6.81(1H，J＝1.2Hz)，7.13(1H，d，J＝1.2Hz).
MS(EI)m/z252(M+＋1).参考例57-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氯-2-巯基苯并噁唑(a)4-氯-2，6-二硝基苯酚将4-氯-2-硝基苯酚(4g，23mmol)的乙腈溶液(100mL)溶液冷却至-25℃，缓缓加入四氟硼酸硝鎓粉末(4.9g)。升温至-10℃的同时搅拌2小时后，加入水10mL停止反应。通过减压浓缩蒸馏除去乙腈，用乙醚稀释残渣。用水洗涤该乙醚层后，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。通过减压浓缩蒸馏除去溶剂，得到黄色板状晶体的标题化合物(5.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H、brs).
MS(EI)m/z218(M+).(b)2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚将参考例5(a)的化合物(4-氯-2，6-二硝基苯酚，5.1g，23.7mmol)溶解在无水乙醇(106mL)中，加入5N盐酸(28.4mL)后，25℃下缓缓加入氯化亚锡水合物(16g)。搅拌15分钟后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂，用正己烷稀释残渣。用水洗涤该溶液2次后，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂，得到红褐色粉体状的标题化合物(2g)。
MS(EI)m/z188(M+).(c)2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-6-硝基苯酚将参考例5(b)的化合物(2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚，0.376g)溶解在1，2-二氯乙烷(12mL)中后，加入三乙胺(3mL)、二碳酸二叔丁酯(2mL)、盐酸羟胺(0.07g)。加热回流条件下搅拌3小时后，加入水(10mL)停止反应，用正己烷(30mL)稀释，用水20mL洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥该有机层，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂，得到油状的粗产物(1.2g)。将其用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶95)精制，得到黄色晶体状的标题化合物(0.45g)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.44(9H，s)，7.63(1H，m)，8.
18(1H，br).
MS(TSP)m/z287(M+－1).(d)7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氢-2-巯基苯并噁唑将参考例5(c)的化合物(2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-6-硝基苯酚，1.0g)溶解在无水乙醇(20mL)中，在惰性气体气流下使载铂硫化碳(0.1g)悬浊。20℃下用氢气取代空气，搅拌约2小时。反应结束后用硅藻土迅速过滤除去催化剂。向滤液中加入二硫化碳(10ml)、氢氧化钾(0.97g)，60℃下搅拌约2小时。将反应液冷却至室温后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在水(20ml)中。向该水溶液中少量多次加入1N盐酸，在将pH调节至7.0时，过滤收集析出的固体，减压干燥，得到标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.45(9H，s)，6.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.03(1H，d，J＝1.9Hz).参考例65，7-二氯-2-巯基-6-甲基苯并噁唑(a)2，4-二氯-3-甲基-6-硝基苯酚将1，4-二氯-3-甲基苯酚(5g)溶解于乙酸(12.5ml)中，向该溶液中加入浓硫酸(d＝1.86，50ml)。冰冷条件下，用30分钟以上的时间缓缓加入混酸(70％硝酸2.5ml+浓硫酸10ml)后，升温至室温，直接搅拌约2小时。将该反应液注入到冰水(50ml)中，过滤收集析出的固体，干燥，得到红黄色固体状的标题化合物(5.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H、brs).
MS(EI)m/z218(M+).(b)5，7-二氨-2-巯基-6-甲基苯并噁唑将参考例6(a)的化合物(2，4-二氯-3-甲基-6-硝基苯酚，2.1g)溶解在乙醇(40ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合液中，在惰性气体气流下，使载铂硫化碳(0.2g)悬浊。25℃下用氢气取代空气，直接反应约20小时。由反应液过滤除去铂催化剂后，向滤液中加入乙醇(40ml)、二硫化碳(20ml)后，添加氢氧化钾(0.6g)，60℃下反应8小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在水(20ml)中。向该水溶液中加入盐酸，使液体显弱酸性(pH＝4)。过滤收集析出物，减压干燥，得到标题化合物(0.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H、s)、7.15(1H、s).
MS(EI)m/z233(M+－1).参考例75-氯-2-巯基-6，7-二甲基苯并噁唑(a)4-氯-2，3-二甲基-6-硝基苯酚将2，3-二甲苯酚(5g，40.9mmol)溶解在甲苯(100ml)中，加入2-氨基吡啶(0.3g，3.2mmol)。搅拌的同时在室温下加入亚硫酰氯(3.3ml)，接着在70℃下搅拌15小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，蒸馏除去过剩的试剂与溶剂，得到油状物质。将该物质溶解在乙酸(12.5ml)中后，加入浓硫酸(50ml)，室温下用30分钟以上的时间滴加混酸(70％硝酸2.5ml＋浓硫酸10ml)。直接继续搅拌2小时后，注入到冰水(500ml)中，过滤收集析出物，干燥，得到粗产物(3.8g)。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1v/v)精制，得到标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.18(3H、s)、2.24(3H、s)、6.
72(1H、s).
MS(EI)m/z201(M+)、203(M+＋2).(b)5-氯-2-巯基-6，7-二甲基苯并噁唑将参考例7(a)的化合物(4-氯-2，3-二甲基-6-硝基苯酚，1.51g，7.51mmol)溶解在乙醇(15ml)、乙酸乙酯(25ml)的混合液中，在惰性气体气流下使载铂硫化碳(0.15g)悬浊。接着用氢气取代空气，直接搅拌3小时。过滤除去铂催化剂，向得到的溶液中加入无水乙醇(40ml)和二硫化碳(20ml)，添加氢氧化钾(1.24g)以后，在60℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，蒸馏除去溶剂，用适当量的乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液稀释残渣。取出该溶液的水层部分，用浓盐酸调节液体显弱酸性(pH＝4)。过滤收集析出物，减压干燥，得到标题化合物(1.01g)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.39(3H，s)，2.43(3H，s)，7.
09(1H，s).
MS(EI)m/z213(M+)、215(M+＋2).参考例85，7-二氯-2-巯基苯并噁唑将4，6-二氯-2-硝基苯酚(5g)溶解在乙醇(50ml)和乙酸乙酯(100ml)的混合液中，在惰性气体气流下使载铂硫化碳(0.5g)悬浊。20℃下，用氢气取代空气，直接搅拌约4小时。由反应液过滤除去铂催化剂，依次向滤液中加入无水乙醇(100ml)、二硫化碳(50ml)、氢氧化钾(1.6g)后，60℃下搅拌约1小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，蒸馏除去溶剂，用适量的乙酸乙酯和水稀释得到的残渣。用浓盐酸将该溶液水层部分调节为pH＝5。过滤收集析出物，减压干燥，得到白色固体状的标题化合物(4.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.09(1H，m)，7.26(1H，m).
mp93-94℃1H-NMR(CDCl3)δ1.81(1H，s)，1.90(2H，m)，2.30(3H，s)，2.90(2H，t，J＝5.6Hz)，3.00(2H，m)，3.71(4H，m)，6.70(1H，d，J＝1.2Hz)，7.00(1H，d，J＝1.2Hz).
元素分析值测定值(％)C，58.5；H，6.1；N，15.7C13H16N3OCl的计算值(％)C，58.7；H，6.1；N，15.8(b)5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑盐酸盐将5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑(12g)溶解在乙酸乙酯(200mL)中，室温下搅拌的同时滴加4N盐酸-乙酸乙酯(16.9mL)(国产化学公司)。滴加后，冷却，搅拌30分钟，过滤收集生成的无色沉淀。减压条件下，在35℃干燥4小时，得到标题化合物(14.5g)。
1H-NMR(D2O)δ2.11(2H，m)，2.16(3H，s)，3.27(2H，m)，3.35(2H，m)，3.68(2H，m)，3.88(2H，m)，6.78(1H，s)，6.90(1H，s).(c)5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑硫酸盐室温下，搅拌的同时向5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑(2.5g)的乙酸乙酯(75mL)溶液中滴加另外制备的硫酸-甲醇溶液〔向95％硫酸(0.53mL)中加入甲醇，使总量达到12.5mL〕。冰冷条件下搅拌1小时，过滤收集生成的无色沉淀。减压条件下，在35℃干燥5小时，得到标题化合物(3.3g)。〔实施例1(c)的其它方法1〕将实施例1(a)的化合物〔5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑，2900g〕溶解在1N硫酸(5.8L)中，依次向该水溶液中加入乙醇(145L)、乙酸乙酯(99L)。5℃下搅拌1夜后，过滤收集析出物，40℃下真空干燥约6小时，得到白色晶体状的标题化合物(3200g)。〔实施例1(c)的其它方法2〕向实施例1(a)的操作中得到的含有5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑(824g)的反应粗产物的乙酸乙酯溶液(13.4L)中加入乙醇(20L)，接着加入2N硫酸水溶液(2.98L)。向该溶液中加入乙酸乙酯(6.6L)，5℃下搅拌1夜。过滤收集析出物，40℃下真空干燥，得到白色粉末状的标题化合物(1010g)。
1H-NMR(D2O)δ2.19(2H，m)，2.19(3H，s)，3.30(2H，m)，3.41(2H，m)，3.76(2H，m)，3.98(2H，m)，6.89(1H，s)，6.99(1H，s).元素分析值测定值(％)C，40.5；H，5.5；N，10.5C13H18N3O5S1Cl1的计算值(％)C，42.92；H，4.99；N，11.55(d)5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑甲磺酸盐室温下，搅拌的同时向5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑(2.5g)的乙酸乙酯(75mL)溶液中滴加另外制备的甲磺酸-甲醇溶液〔向甲磺酸(0.61mL)中加入甲醇，使总量达到12.5mL〕。滴加后，室温下搅拌1小时，再在冰冷条件下搅拌1小时，过滤收集生成的无色沉淀。减压条件下，在40℃干燥5小时，得到标题化合物(3.0g)。
1H-NMR(D2O)δ2.09(2H，m)，2.12(3H，s)，2.66(3H，m)，3.26(2H，m)，3.33(2H，m)，3.64(2H，m)，3.82(1H，s)，6.69(1H，s)，6.82(1H，s).
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.10(1H，br)，2.92(2H，t，J＝5.8Hz)，3.07(2H，m)，3.0(2H，m)，3.79(4H，m)，3.94(3H，s)，6.58(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz).
MS(TSP)m/z282(M+＋1).
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(4H，m)，2.39(3H，s)，2.92(2H，t，J＝5.6Hz)，3.07(2H，m)，3.0(2H，m)，3.78(4H，m)，7.10(1H，s)，7.30(1H，s).MS(TSP)m/z266(M+＋1).
与实施例1(a)同样，由5-氯-7-乙基-2-巯基苯并噁唑(200mg，1.16mmol)与高哌嗪(188mg)得到标题化合物(177mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，1.97(2H，m)，2.10(1H，br)，2.75(2H，q，J＝8.4Hz)，2.93(2H，d，J＝5.8Hz)，3.08(2H，m)，3.80(4H，m)，6.81(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，d，J＝1.9Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(2H，br)，3.22(2H，br)，3.33(1H，br)，3.44(2H，br)，3.77(2H，m)，3.94(2H，m)，4.65(2H，s)，7.05(1H，s)，7.23(1H，s)，9.18(br).实施例67-乙酰氧基-5-氨-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑与实施例1(a)同样，由参考例3的化合物(7-乙酰氨基-5-氯-2-巯基苯并噁唑，292m 1.20mmol)与高哌嗪(482mg)得到标题化合物(173mg、46％)1H-NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.25(3H，s)，2.93(2H，t，J＝5.6Hz)，3.07(2H，m)，3.78(4H，m)，7.08(1H，br)，7.71(1H，br).
MS(EI)m/z308(M+).实施例77-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑与实施例1(a)同样，由参考例5的化合物(7-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-巯基苯并噁唑，1.15g，3.82mmol)与高哌嗪(1.91g)得到标题化合物(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(9H，s)，1.96(2H，m)，2.93(2H，m)，3.09(2H，m)，3.78(2H，m)，3.81(2H，m)，6.58(1H，br)，7.01(1H，d，J＝2Hz)，7.65(0.8H，br).
MS(TSP)m/z367(M+＋1).
1H-NMR(D2O)δ2.14(2H，m)，3.29(2H，m)，3.41(2H，m)，3.75(2H，m)，3.94(2H，m)，6.67(1H，d，2Hz)，6.81(1H，d，J＝1.9Hz).MS(EI)m/z266(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ1.98(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10(2H，m)，3.82(2H，m)，3.83(2H，m)，6.98(1H，d，J＝1.7Hz)，7.18(1H，d，J＝1.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ1.97(2H，m)，2.46(3H，s)，2.94(2H.m)，3.09(2H，m)，3.79(2H，m)，3.82(2H，m)，7.24(1H，s).
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.92(2H，m)，3.08(2H，m)，3.77(2H，m)，3.80(2H，m)，7.19(1H，s).
(b)7-苯甲氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑向实施例12(a)的化合物〔7-氨基-5-氯-2-〔1-(4-苯甲氧基羰基)高哌嗪基〕苯并噁唑，47mg，0.117mmol〕的1，2-二氯乙烷溶液(2ml)中加入乙酸(0.067ml)，冰冷条件下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)。搅拌约3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，用乙酸乙酯稀释。用水洗涤该有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩蒸馏除去溶剂，得到油状的粗产物(55mg)。将该油状物溶解在二氯甲烷(2ml)中，0℃下加入市售的1M三氯化硼/二氯甲烷溶液(0.26ml)，直接搅拌3小时。接着使用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物。将其用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1v/v)精制，得到标题化合物(7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(2H，m)，2.86(2H，m)，2.98(2H，m)，3.69(2H，m)，3.70(2H，m)，4.36(2H，s)6.30(1H，d，J＝1.9Hz)，6.69(1H，d，J＝1.7Hz)，7.22-7.34(5H，m).MS(TSP)m/z357(M+＋1).
将实施例8的化合物(7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑，23mg)溶解在THF(2ml)中，0℃下加入氢化锂铝(13mg)，直接搅拌约3小时。用水(1ml)停止反应后，用乙酸乙酯稀释该溶液。用水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.15(3H，t，J＝7.3Hz)，2.14(2H，m)，3.29(2H，m)，3.31(2H，m)，3.40(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.8Hz)3.94(2H，t，J＝5.1Hz)，6.85(1H，d，J＝1.7Hz)，7.02(1H，d，J＝1.4Hz).MS(FAB)m/z295(M+＋1).
(b)5-氯-7-甲磺酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑盐酸盐将实施例14(a)的化合物{7-氨基-5-氯-2-〔1-(4-叔丁氧基羰基)高哌嗪基〕苯并噁唑，45mg，0.123mmol}溶解在二氯甲烷(2ml)中，0℃下依次加入三乙胺(0.052ml)、甲磺酰氯(0.01ml)。直接搅拌3小时后，使用饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。向该溶液中加入4N氯化氢乙酸乙酯(1ml)，过滤收集析出的固体，得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.22(2H，m)，3.05(3H，s)，3.35(2H，m)，3.47(2H，m)，3.86(2H，t，J＝6.1Hz)，4.04(2H，t，J＝5.6Hz)，7.10(2H，m).MS(FAB)m/z345(M+＋1).
1H-NMR(CD3OD)δ2.28(2H，m)，3.42(2H，m)，3.53(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.1Hz)，4.09(2H，m)，7.25(1H，d，L＝2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.55(2H，t，J＝7.3Hz)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，7.98(2H，m).MS(FAB)m/z371(M+＋1).
1H-NMR(CD3OD)δ1.24(6H，d，J＝7.1Hz)，2.32(2H，m)，2.79(1H，m)，3.44(2H，m)，3.57(2H，m)3.94(2H，m)，4.15(2H，m)，7.19(1H，d，J＝1.9Hz)，7.54(1H，d，J＝1.9Hz).
MS(FAB)m/z337(M+＋1).制剂例1 片剂的制备将实施例1化合物的盐酸盐(3.0g)、乳糖(83.0g)、羧甲基淀粉钠(10.0g)和羟丙基纤维素(3.0g)混合，加入蒸馏水(6.0g)，混合，造粒、干燥、整粒、过筛，向得到的颗粒中加入硬脂酸镁(1.0g)，混合后，将其打成100mg的片，得到每片含有3.0mg实施例1化合物的盐酸盐的片剂。制剂例2 颗粒剂的制备将实施例1化合物的硫酸盐(5.0g)、乳糖(759.5g)、赤藓醇(200.0g)、羟丙基纤维素(30.0g)混合，加入蒸馏水(70.0g)，混合，造粒、干燥、整粒、过筛，加入硬脂酸镁(5.0g)和香料(0.5g)，混合，得到每1.0g含有5.0mg实施例1化合物的硫酸盐的颗粒剂。制剂例3 注射剂的制备将实施例1化合物的盐酸盐(60.0mg)溶解在日本药典注射用蒸馏水(90mL)中，再加入日本药典注射用蒸馏水，定容至100.0mL。按照常规方法过滤得到的溶液，填充到小瓶中(每个5.0mL)，冷冻干燥，密封，得到每瓶含有3.0mg实施例1化合物的盐酸盐的注射用制剂。在使用时，将该制剂溶解在日本药典生理盐水(5.0mL)或日本药典葡萄糖注射液(5％，5.0mL)等中，可以将得到的溶液直接给药至静脉内或皮下等处，另外，也可以将得到的溶液混合在用于其它用途的点滴用注射液内给药。制剂例4 栓剂的制备将实施例1化合物的甲磺酸盐(150.0g)和融解后的油脂性栓剂基质(Witepsol H15、499.85g)趁热混合，装入模具(1.0g)后冷却，得到每个含有3.0mg实施例1化合物的甲磺酸盐的栓剂。试验例1 5-HT3受体活化作用试验按照下述方法测定本发明苯并噁唑化合物中的代表化合物、特开平6-345744号记载的化合物2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑(A)和特开平10-29987号记载的化合物5，7-二甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑(B)、5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑(D)、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)及本发明记载的参考例3的化合物5-氯-7-甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(F)的血清素5-HT3受体拮抗作用、5-羟色胺5-HT3受体活化作用，结果如表1所示。
由Hartley系雄性土拨鼠(500g～800g)的回肠制成约20mm的纵向肌肉标本。在马格努斯试管内以约0.5g的静止张力悬垂，测定等长收缩反应。预先2次用0.3μM的5-HT处理1小时，将5-HT以0.1～30μM的浓度给与5-HT4受体脱敏制成的标本，观察通过5-HT3受体的浓度依存性收缩反应，在10μM时显示最大反应。5-HT3受体活化作用的指标i.a.表示用10μM 5-HT得到的最大收缩反应为1时，各化合物引起的最大反应的比例。与5-HT3受体结合的强度指标pD2用得到化合物最大收缩反应50％的浓度(摩尔浓度)的负对数值表示。另外，各化合物对5-HT3受体的拮抗作用，通过将10μM 5-HT给与预先用10μM化合物处理后的标本时得到的收缩，相对于将10μM5-HT给与未用各化合物处理的标本时得到的收缩的比，求出抑制率。
5-HT3受体活化作用试验

试验例2 大鼠束缚刺激下的腹泻抑制作用根据C.L.Williams等的方法〔GASTROEN TEROLOGY，94，611-621(1988)〕，按照如下方式测定本发明记载的实施例1(b)的化合物、特开平10-29987号记载的化合物5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)的盐酸盐、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)的盐酸盐和格拉司琼(G)的大鼠束缚刺激下的腹泻抑制作用，通过非线性最小二乘方(least square)法进行分析。结果如表2所示。
在进行试验前1日的傍晚使Wistar系8周龄的雄性大鼠绝食。给与各被测化合物口服，30分钟后用金属丝束缚住大鼠的前肢、后肢。将大鼠置于白板上、荧光灯下、独立的笼内3小时，肛门附近的毛被粪便污染或粪便没有保持一定形状时判定为腹泻。试验以每组8只进行。
大鼠束缚刺激下的腹泻抑制作用

试验例3 对正常小鼠大肠输送能力的影响按照下述Pendleton，R.G.等的方法〔Drug Dev.Res.9，241-247，(1986)〕测定本发明记载的实施例1(b)的化合物、特开平10-29987号记载的化合物5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)的盐酸盐、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)的盐酸盐和格拉司琼(G)对正常小鼠大肠输送能力的影响，结果如表3所示。
将被测化合物给绝食约4小时的ddY系5～7周龄雄性小鼠口服，30分钟后将1个直径约3mm的玻璃珠插入距肛门3cm的结肠内。插入玻璃珠后，测定至由肛门排出的时间(秒)，作为大肠输送能力的指标。试验以每组9～11只进行，全部在未麻醉条件下实施。
对正常小鼠大肠输送能力的影响

试验例4 在体外的人体肝脏中的代谢活性试验如下所述，根据使用人S9部分的体外试验测定本发明记载的实施例1(b)的化合物、特开平10-29987号记载的化合物5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)的盐酸盐、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑(D)的盐酸盐、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)的盐酸盐在人肝脏中的代谢活性。其结果如表4所示。
在使用人肝脏S9部分的体外系统中，在如下所示NADPH产生系统存在下实施。也就是说，配制调整了各成分最终浓度(被测化合物50μmol/L、MgCl2·6H2O 6mmol/L、β-NADP+1mmol/L、葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)10mmol/L、G-6-P脱氢酶0.7U/mL、磷酸钾(pH7.4)100mmol/L、EDTANa20.1mmol/L以及人肝脏S9 1mg/mL)的总量12μL的反应混合液，在37℃下将其培养15分钟后，加入含有内部标准物质的N，N-二甲基甲酰胺125μl，使反应停止。离心分离(2000×g，10分钟)后，用HPLC处理上清液，测定未变化物质的浓度。另外，代谢速度是由未变化物质浓度求出消耗量，以每单位蛋白量的活性表示。另外，测定实施例1的化合物以及化合物C和E时，使用化合物D作为内部标准物质。测定化合物D时，以特开平10-29987号记载的化合物5，7-二氯-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑作为内部标准物质。
体外的人肝脏中的代谢活性试验

1)单位nmol/min/mg protein2)N.D.表示培养前后试样中被测化合物的浓度没有变化。试验例5回复突变试验按照经济使用和发展组织的指南471中引用的T.MATSUSIMA等的方法〔Noropoth K.H.等著(Springer，Berlin-Heidelberg-NewYork)，1980年“Short-Term Test Systems For DetectingCarcinogens”pp.273-285〕记载的方法，对本发明记载的实施例1(b)的化合物、特开平10-29987号记载的化合物5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)的盐酸盐、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑(D)的盐酸盐、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)的盐酸盐及本发明记载的参考例4的化合物5-氯-7-甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(F)实施回复突变原性试验。
结果，本发明记载的实施例1(b)的化合物和化合物(C)的盐酸盐、(D)的盐酸盐以及(E)的盐酸盐的回复突变原性判定为阴性。化合物(F)的盐酸盐的回复突变原性判定为阳性。试验例6 毒性试验将本发明记载的实施例1(b)的化合物悬浊于蒸馏水中，给7周龄的雄性小鼠(5只)口服。实施例1(b)的化合物的给药量为300mg/kg时，未出现死亡例。工业实用性本发明的苯并噁唑衍生物是同时具有很强的5-HT3受体拮抗作用和5-HT3受体活化作用的5-HT3受体部分活化药(参照试验例1)，对束缚刺激诱发的腹泻显示很强的抑制效果(参照试验例2)。此外，本发明化合物对正常小鼠的大肠输送能力没有影响(参照试验例3)。另外，本发明化合物在人肝脏中难以被代谢(参照试验例4)，而且回复突变性也很低(参照试验例5)。
以上事实说明以本发明化合物作为有效成分的5-HT3受体部分活化药用作过敏性肠综合症、消化道功能障碍或腹泻的预防或治疗药是有用的。
权利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其盐， 式中，R1表示卤素原子，R2表示氢原子或低级烷基，R3表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、卤素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基为选自低级烷基、低级烯基、低级烷基羰基和氨基保护基的基团。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为卤素原子，R2为氢原子或低级烷基，R3为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子或取代氨基，氨基的取代基为选自低级烷基、低级烯基、低级烷基羰基以及氨基保护基的基团。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氯原子，R2为氢原子或低级烷基，R3为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、卤素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基为选自低级烷基、低级烯基、低级烷基羰基以及氨基保护基的基团。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为卤素原子，R2为氢原子或甲基，R3为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、卤素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基为选自低级烷基、低级烯基、低级烷基羰基以及氨基保护基的基团。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为卤素原子，R2为氢原子，R3为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、卤素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基为选自低级烷基、低级烯基、低级烷基羰基以及氨基保护基的基团。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为氯原子，R2为氢原子或甲基，R3为氢原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子或乙酰氨基。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1为卤素原子，R2为氢原子或低级烷基，R3为低级烷基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，R1为卤素原子，R2为氢原子或低级烷基，R3为甲基。
9.下述化合物5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲氧基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-7-乙基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-羟甲基苯并噁唑；7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6，7-二甲基苯并噁唑；7-苯甲氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-乙氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-甲磺酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-苯甲酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；或5-氯-7-异丁酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑，或它们的盐。
10.5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑或其盐。
11.含有选自权利要求1至10中任意一项所述的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质作为有效成分的药物。
12.如权利要求11所述的药物，用于过敏性肠综合症、消化道功能障碍症状或腹泻症状的预防和/或治疗。
13.如权利要求11所述的药物，用作止吐剂。
14.权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其盐在制备权利要求11至13中任意一项所述的药物中的用途。
15.过敏性肠综合症、消化道功能障碍症状或腹泻症状的预防和/或治疗方法，包括将选自权利要求1至10中任意一项所述的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质的预防和/或治疗有效量给与包括人在内的哺乳动物。
16.血清素5-HT3受体拮抗药，含有选自权利要求1至10中任意一项所述的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质。
17.血清素5-HT3受体部分活化药，含有选自权利要求1至10中任意一项所述的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质。
全文摘要
本发明提供下述通式(Ⅰ)表示的化合物或其盐。(式中,R
文档编号A61P1/08GK1333771SQ9981577
公开日2002年1月30日 申请日期1999年11月19日 优先权日1998年11月20日
发明者盐川宗二郎, 佐藤康夫, 泉政明, 吉田谕, 伊藤智子, 新里铁太郎, 村上博志 申请人:明治制果株式会社