专利名称：用于心血管适应症的回肠胆汁酸转运抑制剂和烟酸类衍生物的联合形式的制作方法
本申请要求以U.S.临时申请序列号60/142,550(1999年7月7日提交)和U.S.临时申请序列号60/113,955(1998年12月23日提交)为优先权。
背景技术：
有关现有技术的描述已确定的是，与高浓度的总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇有关的高脂血症被公认为是冠心病、特别是动脉粥样硬化的主要危险因素。由于高水平的LDL胆固醇增加了动脉粥样硬化的危险性，降低血浆LDL胆固醇的方法应在治疗上对动脉粥样硬化和其他与血管内脂质蓄积有关的疾病产生有益效果。这些疾病包括但不限于冠心病、外周血管疾病和中风。
动脉粥样硬化是多数冠状动脉疾病(CAD)的基础，已经成为现代社会中发病和死亡的一个主要原因。高LDL胆固醇(高于约180mg/dl)和低HDL胆固醇(低于35mg/dl)对于动脉粥样硬化的恶化已显示出重要作用。其他疾病或危险因素如外周血管疾病、中风和高胆固醇血症会受到不利HDL/LDL比例的消极影响。
人们发现干扰由肠道腔的胆汁酸的再循环可以因果性地降低血清胆固醇水平。业已累积的流行病学数据表明，这种降低作用可以在动脉粥样硬化的疾病状态中引起好转。Stedronsky在“胆汁酸和胆固醇与具有降胆固醇血症特性的非全身性药物的相互作用”(Biochimica et Biophysica Acta，1210，255-287(1994))中围绕胆汁酸类物质和胆固醇探讨了生物化学、生理学和已知的活性剂。
在患有遗传性IBAT活性缺乏的人体中已表明，暂时性病理生理变化与胆汁酸肠肝循环的间断相一致，正如Heubi，J.E.等人所报导的，参见“初级胆汁酸吸收障碍体外回肠活性胆汁酸转运缺损”，Gastroenterology，83，804-11(1982)。
在另一条减少胆汁酸的再循环的途径中，回肠胆汁酸转运系统对于特异性转运抑制剂而言是一个公认的药物靶向，适合于以肠肝循环间断为基础的高胆固醇血症的治疗(Kramer，等，″肠内胆汁酸吸收″The Journal of Biological Chemistry，268(24)，18035-46(1993)。
在数个各别专利申请中，Hoechst Aktiengesellschaft公开了肠肝循环系统的多种天然成分的聚合物及其衍生物，包括胆汁酸在内，它们抑制生理胆汁酸转运，具有降低LDL胆固醇水平的作用，足以作为有效药物且特别是用作降胆固醇血试剂。公开了此类胆汁酸转运抑制化合物的各个Hoechst专利申请分别如下所列R1.加拿大专利申请号2,025,294.R2.加拿大专利申请号2,078,588.R3.加拿大专利申请号2,085,782.R4.加拿大专利申请号2,085,830.R5.EP申请号0 379 161.R6.EP申请号0 549 967.R7.EP申请号0 559 064.R8.EP申请号0 563 731.
选择苯并硫杂环庚三烯类化合物(benzothiepines)公开在国际专利申请号WO93/321146中用于包括脂肪酸代谢和冠状血管疾病的多种用途。
其他选择的苯并硫杂环庚三烯类化合物已知用作降血脂和降胆固醇血试剂，尤其是用于治疗或预防动脉粥样硬化，公开在申请号EP508425中。法国专利申请FR2661676公开了其他用作降血酯和降胆固醇血试剂的苯并硫杂环庚三烯类化合物。此外，专利申请号WO92/18462列出了适合用作降血脂和降胆固醇血试剂的其他苯并硫杂环庚三烯类化合物。U.S.专利号5,994,391(Lee等)在上述各专利申请中公开的各种苯并硫杂环庚三烯类降血脂和降血胆固醇药物被限定为一种酰胺，该酰胺键合于稠合双环苯并硫杂环庚三烯环的苯环相邻碳。
其他适于高脂血和高胆固醇血的治疗的苯并硫杂环庚三烯类化合物公开在专利申请号PCT/US95/10863中。许多用于预防和治疗高胆固醇血和高脂血的苯并硫杂环庚三烯类化合物和这些苯并硫杂环庚三烯的药物组合物公开在PCT/US97/04076中。另外，适合预防和治疗高胆固醇血和高脂血的其他苯并硫杂环庚三烯类化合物及其组合物公开在U.S.申请序列号08/816,065中。
在The Wellcome Foundation Limited公开的专利申请号WO93/16055“降血脂苯并硫杂氮杂环庚三烯类化合物(benzothiazepine)”中描述了体外胆汁酸转运抑制与降血脂活性有关。该文献描述了多种降血脂苯并硫杂氮杂环庚三烯类化合物。另外的降血脂苯并硫杂氮杂环庚三烯类化合物(特别是2，3，4，5-四氢苯并-1-硫-4-氮杂环庚三烯类化合物)公开在专利申请号WO96/05188。公开在WO96/05188中的特别有效的苯并硫杂氮杂环庚三烯是式B-2的化合物。其他降血脂苯并硫杂氮杂环庚三烯类化合物公开在专利申请号WO96/16051中。 (3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1-4-苯并硫杂氮杂环庚三烯1，1-二氧化物可以用于有效控制胆固醇的其他苯并硫杂氮杂环庚三烯化合物公开在PCT专利申请号WO99/35135。说明书中包括式B-7的化合物。 其他IBAT抑制剂化合物包括一种萘类化合物，由T.Ichihashi等公开在J.Pharmacol.Exp.Ther.，284(1)，43-50(1998)中。在此类化合物中，S-8921(1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯)特别有效。S-8921的结构如式B-20所示。其他用于治疗或预防高脂血或动脉粥样硬化的萘类化合物或木质素类衍生物公开在PCT专利申请号WO94/24087。
烟酸(烟酸)是一种复合维生素B，早在1955年就报导可作为降脂血剂(R.Altschl，等，Arch.Biochem.Biophys.，54，558-9(1955))。该化合物有时用来提高低HDL水平并且降低VLDL和LDL水平。有效的烟酸市售制剂包括Niacor、Niaspan、Nicobid、Nicolar、Slo-烟酸。烟酸对于肝功能不良、活动性消化溃疡或动脉出血的患者是禁忌物。此类适合心血管适应症的另一种化合物是戊四烟酯(T.Kazumi等，Curr.Ther.Res.，55，546-51)。J.Sasaki等(Int.J.Clin.Pharm.Ther.，33(7)，420-26(1995))公开了利用戊四烟酯单一疗法可以降低胆固醇酯转移活性。阿昔莫司(5-甲基哌嗪-2-甲酸4-氧化物，U.S.专利号4,002,750)在结构上类似烟酸并且具有抗高脂血活性。
一些用于治疗心血管疾病的联合疗法已经公开在文献中。U.S.专利申请号09/037,308公开有效治疗心血管疾病的IBAT抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的联合形式。
J.Sasaki等(同上)公开了氟伐地汀和戊四烟酯的联合疗法。那些研究人员推断，氟伐地汀和戊四烟酯的联合形式“在750mg/天剂量下给药似乎不会增强或消弱氟伐地汀的效果”。
L.Cashin-Hemphill等(J.Am.Med.Assoc.，264(23)，3013-17(1990))描述了考来替泊和烟酸的联合形式对冠状动脉粥样硬化的有益效果。所述效果包括使天然冠状动脉损害不再进行且消退。
阿昔莫司和辛伐他汀的联合形式在具有高甘油三酯水平的患者中显示出有益的HDL作用(N.Hoogerbrugge等，J.Internal Med.，241，151-55(1997))。
谷甾烷醇酯人造黄油和普伐他汀的联合疗法由H.Gylllng等(J.Lipid Res.，37，1776-85(1996))公开。该疗法据报导可以在非胰岛素依赖性糖尿病男子中可同时抑制胆固醇吸收并且明显降低LDL胆固醇。
Brown等(New Eng.J.Med.，323(19)，1289-1339(1990)，)描述了洛伐他汀和考来替泊的联合疗法，其与洛伐他汀单用对比可以减少动脉粥样硬化损害进程，并且增进损害消退。
Buch等(PCT专利申请号WO9911263)描述了含有氨氯地平和他汀类化合物的联合疗法用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化、复合型高血压和高血脂的对象，并且用于治疗心搏停止的症状。Buch等在PCT专利申请号WO9911259中描述了含有氨氯地平和阿托他汀(atorvastatin)的联合疗法。
Scott等(PCT专利申请号WO9911260)描述了含有阿脱他汀和抗高血压药的联合疗法。
Dettmar和Gibson(UK专利申请号GB2329334A)主张一种有效降低血浆低密度脂蛋白和胆固醇水平的治疗组合物，其中该组合物含有HMG CoA还原酶抑制剂和胆汁络合剂。
上述参考文献表明始终需要安全、有效的药物用于预防或治疗心血管疾病。
在其若干实施方式中，本发明提供了一种联合疗法，其包含第一种量的IBAT抑制剂和第二种量的另一种有效预防或治疗高脂血症、动脉粥样硬化或高胆固醇血症的心血管治疗药物的应用，其中所述第一种量和第二种量均包含抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化病症有效量或抗高胆固醇血症有效量的所述化合物。譬如，本发明许多实施方式中的一种方式是包含治疗剂量的IBAT抑制化合物和烟酸衍生化合物的联合疗法。本发明的一个优选实施方式是包含治疗剂量的苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制化合物和烟酸衍生化合物的联合疗法。
本发明的另一个实施方式包含本申请所述任何心血管联合疗法在预防或治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂血症中的应用。所以，在一个实施方式中，本发明提供一种预防或治疗高脂血症的方法，该方法包含给需要其的患者施用单位剂型的联合形式，其中该联合形式包含第一种量的回肠烟汁酸转运抑制性化合物和第二种量的烟酸衍生化合物，其中所述第一种量和第二种量均包含抗高脂血症有效量的该化合物。
在另一实施方式中，本发明提供一种预防或治疗动脉粥样硬化病症的方法，该方法包含给汁给需要其的患者施用单位剂型的联合形式，其中所述联合形式包含第一种量的回肠胆汁酸转运抑制性化合物和第二种量的烟酸衍生化合物，其中该第一种量和第二种量均包含抗动脉粥样硬化病症有效量的该化合物。
在另一实施方式中，本发明提供预防或治疗高胆固醇血症的方法，所述方法包含给需要其的患者施用单位剂型的联合形式，其中所述联合形式包含第一种量的回肠胆汁酸转运抑制性化合物和第二种量的烟酸衍生化合物，其中该第一种量和第二种量均包含抗高胆固醇血症有效量的该化合物。
本发明的应用性的进一步范围应根据下文提供的详细说明而更加清楚。然而应理解，下列详述和实施例虽然表示本发明的优选实施方式，但它们仅仅是举例说明，因为所属技术领域的技术人员根据这些详述显然可以在本发明的实质和范围内进行多种变化和改进。
优选实施方式的详述下面的详述为所属领域技术人员实施本发明提供帮助。即使如此，这些详述不应解释为对本发明的过度限定，因为所属领域普通技术人员在不脱离本发明发现的实质或范围下可以对在此探讨的实施方式进行改进和变化。
本申请引用的各个参考文献的内容，包括这些基本参考文献中引用的参考文献的内容，均在此全文引入作为参考。a.定义提供下列定义的目的在于有助于读者理解本发明的详述“回肠胆汁酸转运蛋白”或“IBAT”是顶端钠协同依赖性胆汁酸转运蛋白或ASBT的同意词。
“苯并硫杂环庚三烯IBAT抑制剂”是指回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂，其中包含含有2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚三烯1，1-二氧化物结构的治疗化合物。
“烟酸衍生物”是指包含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的治疗化合物，包括酸形式、盐、酯、两性离子和互变异构体。烟酸衍生物包括例如烟酸(烟酸)、戊四烟酯和阿昔莫司。
“联合疗法”是指给予两种或多种治疗剂治疗高脂血症，例如动脉粥样硬化和高胆固醇血症。这种给药包括这些治疗剂以大体上同时的方式共同给药，例如在单一剂型中内含有固定比例的活性成分，或各种抑制剂药物分别存在于多个、分开的剂型中。另外，所述给药也可以包括以顺序方式应用各种类型治疗剂。在上述两种情况中，治疗方案在治疗高脂血症中应提供药物联合的有益效果。
短语“治疗有效”是指在联合疗法中抑制剂的合并量。这种合并量应达到减轻或消除高脂血症的目标。
“治疗化合物”是指可有效预防或治疗高脂血症，包括动脉粥样硬化和高胆固醇血症在内的化合物。b.联合形式本发明的联合形式应具有多种用途。譬如，通过剂量调整和药物监测，治疗化合物在本发明联合形式中的独立剂量应小于该治疗化合物在单一药物疗法中所用的典型剂量。剂量的降低将提供多种优越性，包括各个治疗化合物比单一药物疗法降低的副作用。另外，与单一药物疗法相比，联合疗法的副作用较小将为使用该治疗方案提供更高的患者依从性。
适用于本发明的化合物包括广泛的治疗化合物。专利申请号PCT/US95/10863(在此引入作为参考)公开了一些适用于本发明的IBAT抑制剂。更多的IBAT抑制剂公开在PCT/US97/04076(在此引入作为参考)中。其他适用于本发明的IBAT抑制剂公开在U.S.申请序列号08/816,065(在此引入作为参考)中。适用于本发明的许多IBAT抑制剂化合物公开于WO98/40375(在此引入作为参考)中。其他适用于本发明的IBAT抑制剂化合物公开在U.S.申请序列号08/816,065(在此引入作为参考)中。另外的适用于本发明的IBAT抑制性化合物公开在U.S.专利号5,994,391(在此引入作为参考)中。本发明特别感兴趣的IBAT抑制剂包括表1中所示的那些化合物，以及表1的IBAT抑制剂的非对映体、对映体、外消旋体、盐和互变异构体。
表1
适用于本发明联合形式和方法的烟酸衍生物包含多种结构和官能度。本发明的优选烟酸衍生物如表2所述。表2的治疗化合物在本发明中可以以多种形式应用，包括酸形式、盐形式、外消旋体、对映体、两性离子和互变异构体。表2中参考的各个专利文献分别在此引入作为参考。
表2
适用于本发明的化合物(例如，回肠胆汁酸转运抑制化合物或烟酸衍生化合物)可以不具有不对称碳原子，或者另外，所述有效化合物具有一个或多个不对称碳原子。当有效化合物具有一个或多个不对称碳原子时，它们包括外消旋体和立体异构体，例如纯净形式或混合物形式的非对映体和对映体。利用常规技术、通过反应对映性起始原料或通过分离本发明化合物的异构体可以制备上述立体异构体。
异构体可以包括几何异构体，例如通过双键的顺式异构体或反式异构体。所有这些异构体被认为是适于本发明的化合物。
用于本发明的化合物也包括互变异构体。
下文探讨的适用于本发明的化合物包括其盐、溶剂化物和前药。
剂量，制剂和给药途径本发明的组合物可以通过任何方式、优选通过口服给药，用于预防和治疗高脂血疾病，令这些化合物与其机体中的作用位点相接触，譬如哺乳动物(如人体)的回肠、血浆或肝脏。
为了预防或治疗上述病症，适用于本发明组合物和方法的化合物可以利用化合物本身。可药用盐特别适用于医学用途，因为它们具有比其母体化合物更高的水溶性。所述的盐显然必须具有可药用阴离子或阳离子。当可行时，本发明化合物的适宜可药用酸加成盐包括那些由无机酸衍生的的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸；和由有机酸衍生的盐，所述酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫碳酸(isothionic)、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。从医学目的上考虑特别优选氯化物盐。适合的可药用碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)，和碱土金属盐(如镁和钙盐)。
显然，适用于本发明的阴离子也必须是药学可接受的并且选自上述阴离子。
适用于本发明的化合物可以与可接受载体以药物组合物的形式存在。显然，载体在和组合物中的其他成分相容的意义上必须是可接受的，同时必须对接受者无害。载体可以是固体或液体，或两者兼是，并且优选与所述化合物配制成为单位剂型的组合物，譬如片剂，其可以含有0.05％-95％(重量)的活性化合物。其他药理学活性物质也可以存在，包括本发明的其他化合物。本发明的药物组合物可以通过任何公知制药技术制备，主要由将诸成分混合组成。
任选地，本发明的联合形式可以包括一种组合物，该组合物包含回肠胆汁酸转运抑制化合物和烟酸衍生化合物。在所述组合物中，回肠胆汁酸转运抑制剂和烟酸衍生物是以单一剂量形式存在，例如含有两种化合物的丸剂、胶囊或液体。
这些化合物可以通过任何适于药物联合应用的常规方式给药，或者是分开的治疗化合物，或者是治疗化合物的联合形式。
显然，获得预期生物效果所需要的化合物的量应取决于多种因素，如所选择的特定化合物、预期用途、给药的方式和接受者的临床症状。
通常，IBAT抑制剂的总日剂量可以是约0.01至约1000mg/天，优选约0.1mg至约50mg/天，更优选约1至约10mg/天。
一般地，烟酸衍生物的总日剂量可以是约500至约10,000mg/天，优选约1000至约8000mg/天，更优选约3000至约6000mg/天，一次或分次剂量给药。
上面段落中描述的多种治疗化合物的日剂量可以以单一剂量给予患者，或以成比例的多个亚剂量给药。亚剂量可以每天给药2-6次。剂型可以是有效获得预期效果的缓释形式。
在可药用盐的情况中，上述重量是指由盐衍生的治疗化合物的酸当量或碱当量的重量。
本发明联合形式的口服给药可以包括所属技术领域熟知的、通过任何多种机理在胃肠道内提供长效或缓释给药的制剂。这些包括但不限于，基于小肠的变化pH剂型发生pH敏感性释放，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，基于制剂的物理特性保留在胃中，使剂型生物粘着在肠道的粘膜内层，或剂型酶促释放出活性药物。对于一些适用于本发明的治疗化合物(例如，IBAT抑制剂或烟酸衍生物)，预期效果将延长时间，在这段时间内活性药物分子通过剂型的处理传递到作用位点(例如回肠)。因此，肠溶包衣和肠溶包衣控释制剂属于本发明的范围内。适合的肠溶包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
本发明的联合形式可以以固体、半固体或液体形式口服给药。当是液体或半固体形式时，本发明的联合形式可以例如是液体、糖浆，或含在明胶胶囊(如明胶帽)中。在一个实施方式中，当本发明的联合形式中采用IBAT抑制剂时，IBAT抑制剂可以以液体、糖浆的形式提供，或含在明胶胶囊中。在另一实施方式中，当烟酸衍生物应用于本发明的联合形式中时，烟酸衍生物可以以液体、糖浆的形式提供，或含在明胶胶囊中。
当静脉内给药时，烟酸类衍生物的剂量譬如是约150mg/kg体重至约3000mg/kg体重，优选约约300mg/kg体重至约2000mg/kg体重，更优选约500mg/kg体重至约1000mg/kg体重。
任何这些治疗化合物的剂量一般可以作为每分钟约10ng/kg体重至约100ng/kg体重的输注液给药。适合此目的的输注液可以含有如约0.1ng至约10mg，优选约1ng至约10mg/mL的治疗化合物。单位剂量可以含有例如约1mg至约10g的本发明化合物。因此，注射用安瓿可以含有例如约1mg至约100mg的本发明化合物。
本发明的药物组合物包括那些适合口服、直肠、局部、经颊(如舌下)和非胃肠道(如皮下、肌肉内、真皮内或静脉内)给药的组合物的本质，而在任何指定情况中最恰当的途径应取决于被治疗病症的本质和严重性以及所用的特定化合物的本质。在多数情况中，优选的给药途径是口服。
适合口服给药的药物组合物可以以不连续单位存在，例如胶囊、囊形片、锭剂或片剂，分别含有预定量的至少一种适用于本发明的治疗化合物；粉末或颗粒剂；存在于水或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油或油包水乳液。如上所述，所述组合物可以通过适当的制药方法来制备，所述方法包括将活性化合物和载体(其可以组成一种或多种辅助成分)混合在一起的步骤。通常，通过均匀或紧密地混合活性化合物和液态或微粉化固体载体或两者兼备，并且随后如果需要使产物成型可以制得所述组合物。譬如，通过压缩或模制化合物的粉末或颗粒和任选的一种或多种辅助成分可以制得片剂。通过在适当设备中压缩自由流动形式(如粉末或颗粒)的、任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂和/或分散剂混合的化合物可以制得压缩片剂。在适当设备中通过模制用惰性液态稀释剂湿润的粉状化合物可以制得模制片剂。
适合经颊(舌下)给药的药物组合物包括在矫味基质中含有本发明化合物的糖锭剂，所述矫味基质一般为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；和在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有所述化合物的软锭剂。
适合非胃肠道给药的药物组合物适宜包含本发明化合物的灭菌含水制剂。这些制剂优选经静脉内给药，虽然给药也可以采取皮下、肌肉内或真皮下注射的方式。此类制剂一般通过将所述化合物与水混合和把所得溶液灭菌并与血液等渗制备。本发明的可注射组合物通常含有0.1至5％(w/w)的本发明所公开的化合物。
适合直肠给药的药物组合物优选作为单位剂量的栓剂提供。通过把本发明的化合物与一种或多种常规固态载体(如可可脂)混合且随后使所得混合物成型可以制备这些制剂。
适合局部涂敷在皮肤上的药物组合物优选采用软膏、霜剂、洗剂、膏剂、明胶、喷雾剂、气溶胶或油的形式。可利用的载体包括石油凝胶(例如凡士林)、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类，和它们两种或多种的混合物。活性化合物存在的浓度一般是该组合物的0.1至50％(w/w)，例如0.5至2％。
透皮给药也可行。适合透皮的药物组合物可以提供为不连续贴剂，该贴剂可在长时间内保持与接受者的表皮紧密接触。此类贴剂适当地含有本发明的化合物，所述化合物存在于任选缓冲的水溶液中，溶解和/或分散在粘合剂中，或分散在聚合物中。活性化合物的适当浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。作为一种特定的可能性，所述化合物可以由贴剂通过电转运或离子电渗疗法给药，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述。
在任何情况中，可以与载体原料混合制成单剂量形式给药的活性成分的量应根据被治疗宿主和特定的给药方式而改变。
口服给药的固体剂型包括上述胶囊、片剂、丸剂、粉末、明胶囊和颗粒，其中含有一种或多种适用于本发明的化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在普通实践中，所述剂型还可包含除惰性稀释剂以外的附加物质，例如润滑剂如硬脂酸镁和增溶剂如环糊精。在胶囊、片剂、粉末、颗粒、明胶囊和丸剂的情况中，所述剂型还可以含有缓冲剂。片剂和丸剂可以另外利用肠溶包衣制成。
口服给药的液体剂型可以包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，其中含有所属领域常用的惰性稀释剂，如水。此类组合物还可以含有辅剂，例如湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂如灭菌可注射水或油混悬液可以按照所属领域的已知方法、利用适当的分散或凝结剂和助悬剂来配制。灭菌可注射制剂也可以是存在于无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或混悬液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受载体和溶剂中可以采用水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌、不挥发油一般用作溶剂或助悬介质。出于这个目的，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成甘油一酯或二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于可注射的制剂。
可药用载体包括所有上述载体及类似物。
在联合疗法中，一种或多种适于本发明的治疗剂的给药可以采取将分开的制剂顺序给药，或可以将单一制剂或分开制剂同时给药。给药可以通过口服途径，或通过静脉内、肌肉内或皮下注射实施。制剂可以是快速浓注的形式，或含水或非水等渗灭菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可以由灭菌粉末或颗粒制成，其中具有一种或多种可药用载体或稀释剂，或粘合剂如明胶或羟丙基甲基纤维素，以及一种或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。
为了口服给药，药物组合物可以采取例如片剂、胶囊、混悬液或液体的形式。胶囊、片剂等可以利用所属领域公知的常规方法制成。药物组合物优选被制成含有特定量的一种或多种活性成分的剂量单位形式。剂量单位的实例是片剂或胶囊。这些适宜含有一种或多种上述量的治疗化合物。例如，在IBAT抑制剂的情况中，所属领域已知，剂量范围可以是约0.01mg/天至约500mg/天或任何其他剂量，该范围取决于具体的抑制剂。在烟酸衍生物的情况中，剂量范围可以是约0.01mg至约500mg或任何其他剂量，如所属领域所知，这取决于特定的抑制剂。
活性成分也可以通过注射作为组合物给药，其中例如可以用盐水、葡萄糖或水作为适当载体。各种活性治疗化合物的适宜日剂量是指由于上述口服给药获得的同样血清水平的量。
治疗化合物可以进一步通过口服/口服、口服/非胃肠道，或非胃肠道/非胃肠道的途径的任何联合途径给药。
本发明治疗方法中所用的药物组合物可以以口服形式给药或通过静脉内给药。优选联合疗法的口服给药。为了口服给药，给药剂基可以是采取每天给药一次的方案，或每隔一天给药一次的方案，或全天中多次、间隔剂量给药。构成联合疗法的治疗化合物可以同时给药，或以组合剂型或以独立剂型用于基本上同时的口服给药。构成联合疗法的治疗化合物也可以顺序给药，通过所谓的两步式摄取的方案施用上述治疗化合物。因此，一种方案可以采取顺序施用治疗化合物，通过间隔开摄取分开的活性剂。多次摄取步骤的间隔时间可以在数分钟至数小时内，这取决于各治疗化合物的特性如效价、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和治疗化合物的动力学性能，并且取决于食物摄取的效应和患者的年龄和病症。靶向分子浓度的24小时生理节奏变化也可以测定出最佳给药间隔。无论是同时、基本上同时或是顺序给药，联合疗法的治疗化合物可以包括一种方案，该方案通过口服途径施用一种治疗化合物并且通过静脉内途径施用另一种治疗化合物。无论联合疗法的治疗化合物是通过单独或一起地口服或静脉内给药，各种所述治疗化合物应含在可药用赋形剂、稀释剂或其他制剂成分的适当药物制剂中。含有治疗化合物的口服给药的适当可药用制剂的实例如上所述。
治疗方案利用本发明的化合物和/或组合物预防、缓解或改善具有高脂血作为疾病组成部分的病症(如动脉粥样硬化)，或者防护或治疗进一步的高胆固醇血浆或血液水平的给药方案是根据多种因素进行选择的。这些因素包括患者的种族、年龄、重量、性别、饮食和临床症状，疾病的严重性，给药途径，药理学因素(如所用特定化合物的活性、功效、药动学和毒理学特性)，是否采用一种给药系统，和化合物是否作为药物联合形式的组成部分给药。因此，实际采用的给药方案可以多样化，因而不同于上面给出的优选给药剂量方案。
患有高脂血症的患者的起始治疗可以采用上述剂量。治疗一般将根据需要持续数周或数月或若干年直至高脂血症得到控制或消除。正在接受本发明所公开的化合物或组合物治疗的患者可以接受例行监测，譬如利用所属技术领域熟知的任何方法测量血清LDL和总胆固醇水平，从而判断联合疗法的有效性。此类数据的连续分析可以使治疗期间的治疗方案得到完善，由此及时在任何时间点施用各种治疗化合物的最佳有效量，还可以判断治疗的延续时间。因此，治疗方案和/或剂量计划表可以在治疗过程中合理改变，从而给予最低量且表现出令人满意的有效性的治疗化合物，并且只要必要就可以连续给药至成功治愈高脂血症。
本文公开的联合疗法的潜在优越性可以是减少任何各别治疗化合物或所有治疗化合物的剂量，有效治疗高脂血症如动脉粥样硬化和高胆固醇血症。剂量降低提供了多种优选性，其中包括当和单一疗法比较时可以减少各别治疗化合物的副作用。
本发明若干实施方式之一包含一种联合疗法，其中包含应用第一种量的IBAT抑制剂和第二种量的另一种适于预防或治疗高脂血或动脉粥样硬化的心血管治疗剂，其中所述第一种量和第二种量均包含抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化病症有效量的所述化合物。譬如，本发明的多种实施方式之一是一种联合疗法，其包含IBAT抑制剂和烟酸衍生物的治疗剂量。本发明的一个优选实施方式是一种联合疗法，其包含治疗剂量的苯并硫杂环庚三烯类IBAT抑制剂和烟酸衍生物。
下列非限定实施例举例用于说明本发明的各个方面。
c.实施例表3举例说明本发明的一些联合形式的实施例，其中所述联合形式包含第一种量的IBAT抑制剂和第二种量的烟酸衍生物，其中所述第一种量和第二种量均包含抗高脂血症有效量或抗动脉粥样硬化症有效量的所述化合物。
表3
些物学试验通过下列试验可以显示出本发明的联合形式的实用性。这些实验是在体外和动物模型中进行，主要采用了显示本发明实用性的方法。化合物抑制[14C]-丙氨酸的摄取的体外试验丙氨酸摄取试验是以和牛磺胆汁酸盐试验相同的方式进行的，除了用标记丙氨酸代替标记牛磺胆汁酸盐。大鼠粪便胆汁酸浓度(FBA)的测定在24或48小时内收集单独圈养的大鼠的全部粪便排泄物，氮气流下干燥，粉碎、混合，称重。称量出约0.1克。提取到有机溶剂(丁醇/水)中。分离和干燥后，将残余物溶解在甲醇中，利用3α-羟基类固醇类固醇脱氢酶与胆汁酸反应、通过酶促方法还原NAD测量出胆汁酸的含量(参见Mashige，F.等Clin.Chem.，27，1352(1981)，在此引入作为参考)。大鼠管饲法试验利用口腔管饲法给予雄性Wister大鼠(275-300g)IBAT抑制剂。将不同剂量的药物或载体(0.2％吐温80，在水中)每天给药一次(900-100a.m.)共4天，最终体积为2mL/kg体重。(吐温80是20摩尔聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯表面活性剂，由ICISpecialty Chemicals，Wilmington，Delaware，U.S.A.生产)。在处理期的最后48小时内收集全部粪便样本，利用上述酶促试验分析胆汁酸含量。通过对比处理大鼠中粪便胆汁酸(FBA)浓度的增量和载体组中大鼠平均FBA浓度可以测定出化合物的功效。兔子刷状缘膜囊(BBMV)中[3H]牛磺胆汁酶盐摄取由冷冻回肠粘膜、按照Malathi等(Biochimica Biophysica Acta，554，259(1979)，在此引入作为参考)所述钙沉淀法制备兔子回肠刷状缘膜。除了分析体积是200μl而不是100μl，牛磺胆汁酸盐的测量方法基本上按照Kramer等(Biochimica Biophysica Acta，1111，93(1992)，在此引入作为参考)所述方法进行。简单地说，室温下，令190μl含有2μM[3H]牛磺胆汁酸盐(0.75μCi)、20mMTris、100mMNaCl、100mM甘露糖醇pH7.4的溶液和10μl刷状缘膜囊(60-120μg蛋白质)一起培养5秒。在涡流的同时加入BBMV引发该培养，通过加入5ml冰冷的缓冲液(20mMHepes-tris，150mMKCl)终止该反应，随后立刻经尼龙滤膜(0.2μm孔)过滤并且用另外的5ml终止缓冲液冲洗。Acvl-CoA胆固醇乙酰基转移酶(ACAT)按照上述方法(J.Biol.Chem.，255，9098(1980)，在此引入作为参考)由组织制备仓鼠肝脏和大鼠肠微粒体，并用作ACAT酶的来源。试验将采用2.0ml的培养物，其中在50mM磷酸钠中含有24μM油酰基-CoA(0.05μCi)，2mMDTT pH7.4缓冲液含有0.25％BSA和200μg微粒体蛋白。通过加入油酰基-CoA引发该试验。反应在37℃下进行5分钟，加入8.0ml氯仿/甲醇(2∶1)终止该反应。向提取物中加入125μg存在于氯仿甲醇中的胆固醇油酸酯作为载体，在充分涡流后通过离心分离提取物有机相和水相。干燥氯仿相，随后点在硅胶60TLC平板上，在己烷/乙醚(9∶1)中展开。通过点在TLC平板上的胆固醇油酸酯中掺杂放射性的量、利用Packard Instaimager装置测定该放射性量来测定生成的胆固醇酯的量。肝脏胆固醇(HEPATIC CHOL)浓度的测量称重肝脏组织并且在氯仿∶甲醇(2∶1)中匀浆。匀浆和离心后分离出上清液并且在氮气下干燥。将残留物溶解在异丙醇中，通过酶促方法利用胆固醇氧化酶和过氧化物酶的组合物测定胆固醇含量，如Allain，C.A.等，Clin.Chem.，20，470(1974)(在此引入作为参考)所述方法进行。肝脏HMG CoA-还原酶活性(HMG COA)的测定通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中匀浆肝脏样本、随后离心分离制得肝脏微粒体。将最后沉淀的物团重新悬浮在缓冲液中，通过在37℃、14C-HMG-CoA(Dupont-NEN)的存在下培养60分钟以便分析等份试样的HMG CoA还原酶活性。加入6NHCl终止反应，随后离心。利用薄层层析分离上清液的等份试样，刮下平板上相当于酶产物的斑点，提取且利用闪烁计数测定放射性(参考文献Akerlund，J.andBjorkhem，I.(1990)J.Lipid Res.31，2159)。肝脏胆固醇7-α-羟化酶活性(7a-OHase)的测量通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中匀浆肝脏样本、随后离心分离制得肝脏微粒体。将最后沉淀的物团重新悬浮在缓冲液中，通过在37℃、于NADPH的存在下培养5分钟分析等份样品中的胆固醇7-α-羟化酶活性。随后提取到石油醚中，蒸发有机溶剂且将残余物溶解在乙腈/甲醇中。通过将等份的提取物注射在C18反相HPLC柱上分离酶解产物，并且利用240nm下UV检测定量分析洗脱物质(参考文献Horton，J.D.，等(1994)J.Clin.Invest.93，2084)。血清胆固醇(SER.CHOL，HDL-CHOL，TGI和VLDL+LDL)的测定利用Wako Fine Chemicals(Richmond，VA)；CholesterolCll(目录号Catalog No.276-64909)提供的市售试剂盒、采用酶促方法测量总血清胆固醇(SER.CHOL)。使用相同的试剂盒、在用SigmaChemical Co.HDL胆固醇试剂(目录号352-3)沉淀VLDL和LDL之后(葡聚糖硫酸盐法)分析HDL胆固醇(HDL-CHOL)。总血清甘油三酯(空白)(TGI)是用Sigma Chemical Co.GPO-Trinder(目录号.337-B)通过酶促方法分析。由总的胆固醇和HDL胆固醇之差计算得到VLDL和LDL(VLDL+LDL)胆固醇浓度。大鼠粪便胆汁酸浓度(FBA)的测定在24或48小时内收集单独圈养的大鼠的全部粪便排泄物，氮气流下干燥，粉碎、并称重。称量出约0.1克。提取到有机溶剂(丁醇/水)中。分离和干燥后，将残余物溶解在甲醇中，利用3α-羟基类固醇类固醇脱氢酶与胆汁酸反应、通过酶促方法还原NAD测量出存在的胆汁酸的含量(Mashige，F.等Clin.Chem.，27，1352(1981)，在此引入作为参考)。用于评价降脂药物的狗模型由卖主如Marshall farms获得体重6-12kg的雄性长耳短腿小猎犬，每天喂食一次，每次2小时并且随意获取水。可将狗随机分配成分别由6-12只狗组成的给药组。每个狗譬如赋形剂，i.g.(胃内)；1mg/kg，i.g.；2mg/kg，i.g.；4mg/kg，i.g.；2mg/kg，p.o.(粉末存在于胶囊内)。溶于水溶液中的治疗物质的胃内给药(例如0.2％吐温80溶液[聚氧化乙烯一油酸酯，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO])可以利用饲管。在开始给药之前，可以在清晨进食之前由头侧静脉采集血样用来评估血清胆固醇(总胆固醇和HDL)和甘油三酯。在连续数天内，动物在清晨进食前给药。动物进食2个小时，随后取走剩余食物。在研究结束的2天内收集粪便，可以分析胆汁酸或脂质含量。在处理期结束时也采集血样，与研究之前的血清脂质水平比较。利用标准学生t试验测定统计学差异且p＜0.05。
狗血清脂质测量由禁食狗的头侧静脉收集血液收集至血清分离器管(VacutainerSST，Becton Dickinson和Co.，Franklin Lakes，NJ)中。血液在2000rpm下离心20分钟并且倾析血清。
利用Wako酶诊断试剂盒(Cholesterol CII)(Wako Chemicals，Richmond，VA)、通过胆目醇氧化酶反应生成可用比色法测量的过氧化氢在96孔格板中测定总胆固醇。在平板的第一个两纵列中制备0.5至10μg胆固醇的标准曲线。将血清样本(20-40μl，取决于预期的脂质浓度)或已知的血清对照样本一式双份加入分开的孔中。加入水使各孔中的体积达到100μl。向各孔内加入100μl等份的着色试剂。37℃下培养15分钟后在500nm下读取平板。
HDL胆固醇可以利用Sigma试剂盒号352-3(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)分析，该试剂盒采用葡聚糖硫酸酯和Mg离子来选择性沉淀LDL和VLDL。将体积为150μl的各种血清样本加入各个微免(microfuge)管中，随后加入15μl的HDL胆固醇试剂(Sigma352-3)。将样本混合且在5000rpm下离心5分钟。随后将50μl等份上清液与200μl盐水混合，利用与总胆固醇测量相同的方法进行分析。
利用Sigma试剂盒号337在96孔平板格中测量甘油三酯。这种方法将测量出通过甘油三酯和脂蛋白脂酶的反应后释放出的甘油。用1-24μg的标准甘油溶液(Sigma339-11)绘制标准曲线。将血清样本(20-40μl，取决于预期的脂质浓度)一式双份加入孔中。加入水使各孔中体积达到100μl。向各孔中还100μl着色试剂。混合和培养15分钟后，在540nm下读取平板，由标准曲线计算出甘油三酯值。复制平板也利用空白酶试剂进行分析以修正血清样本中任何内源性甘油。狗粪便胆汁酸测量收集粪便样本可以测定各动物的粪便胆汁酸(FBA)浓度。粪便收集是在研究的最后48小时内进行，也就是在每天给药和进食之前的900am和1000am期间连续进行两个24小时。称量由各动物获得的单独两天的收集物，合并且在蒸馏水中、于处理机(Cuisinart)内均化得到匀浆。在37℃水浴中将约1.4g匀浆在终浓度为50％叔丁醇/蒸馏水(2∶0.6)中提取45分钟，在2000×g下离心13分钟。胆汁酸的浓度(mmoles/天)可以利用96孔酶分析体系(1，2)测定。将20μl等份的粪便提取物加入96孔分析平板中分别一式三份的孔中的两组孔内。另外，分析标准化牛磺胆汁酸钠溶液和标准化粪便提取溶液(由合并样本预先制得并且对其胆汁酸浓度定性)用于分析定性对照。连续稀释得到标准曲线的20微升等份牛磺胆汁酸钠类似地加入一式三份孔的两组中。向各孔中加入230μl反应混合物，该混合物含有1M水合肼、0.1M焦磷酸盐并且向各孔中加入0.46mg/mlNAD。将50μl等份的3α-羟基类固醇脱氢酶(HSD；0.8单位/ml)或试验缓冲液(0.1M焦磷酸钠)加入一式三份的两组的一个中。所有试剂均可以得自SigmaChemical Co.，St.Louis，MO。随后室温下培养60分钟，测定340nm下的光密度，计算出各组一式三份样本的平均值。基于牛磺胆汁酸钠标准曲线，利用光密度±HSD酶之差可用来测定各样本的胆汁酸浓度(mM)。用提取物的胆汁酸浓度、粪便匀浆的重量(克)和动物的体重计算出相应的各动物的FBA浓度(mmoles/kg/天)，由各处理组的FBA浓度减去赋形剂组的平均FBA浓度(mmoles/kg/天)可以测定FBA浓度的增量(δ值)作为处理结果。肠内胆固醇吸收试验多种化合物显示出对肠道胆固醇吸收的抑制。这些化合物通过减少肠道对外源性(食物胆固醇)和内源性胆固醇(由胆囊分泌到肠道内)的胆固醇的吸收来降低血清胆固醇水平。
在仓鼠中，利用二元同位素血浆比例法测量肠道胆固醇吸收并且按照Turley等所述方法评价(J.Lipid Res.35，329-339(1994)，在此引入作为参考)。
重量80-100g的雄性仓鼠在具有12小时交替光照和黑暗期的室内随意接受食物和水。光照期4小时后，各个仓鼠首次接受2.5μCi[1，2-3H]胆固醇的静脉内给药，该胆固醇悬浮在Intralipid(20％)中，随后接受[4-14C]胆固醇的口服给药，该胆固醇存在于中链甘油三酯(MCT)的油中。静脉内给药是通过将体积0.4ml的Intralipid混合物注射至远侧股静脉。利用聚乙烯管通过管饲0.6ml体积的MCT油混合物口服给药到胃内。72小时后，由仓鼠取血，并且通过液体闪烁光谱测定法测定血浆中3H和14C的量和所施用标记的初始量。胆固醇吸收基于以下公式计算
吸收胆固醇的百分比＝ 微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)试验利用Ohringer等所述标准方法(Acta Crystallogr.D52，224-225(1996)，在此引入作为参考)可以由肝组织或培养细胞(例如HepG2细胞)纯化MTP。
随后的MTP活性的分析可以按照Jamil等(Proc.Natl.Acad.Sci.93，11991-11995(1996)，在此引入作为参考)所述方法进行。
该试验的基础是测定标记甘油三酯由总的供体囊在MTP存在下向总的受体囊的转移。通过在引入MTP之前将其加入混合物中可以评价MTP的抑制剂。通过超声处理卵磷脂、心肌磷脂、3H标记磷脂和14C标记甘油三酯的含水混合物可以制备供体囊。受体囊是通过超声处理卵磷脂的含水混合物制成。将加入或未加入MTP抑制剂的囊溶液混合在一起，加入MTP引发转移反应。60分钟后通过加入0.5ml的DE-52纤维素终止该试验，随后离心沉淀出供体分子。利用液体闪烁光谱测定法测定沉淀中和混合物中初始量标记中的3H和14C量。基于一级动力学、利用以下表达法计算出脂质转移率[S]＝[S]0e-kt其中[S]0和[S]是14C标记物分别在0和t时在供体膜沉淀中的分数，术语k是每单位时间转移的标记物的分数。兔子中血浆脂质试验按照J.R.Schuh等，J.Clin.Invest.91，1453-1458(1993)(在此引入作为参考)的报导、利用标准方法测定血浆脂质。多组的雄性、新西兰白兔接受标准饮食(100g/天)，食物中补充有0.3％胆固醇和2％玉米油(Zeigler Bothers，Inc.，-Gardners，PA)。兔子随意获取水。处理1和3个月后处死对照组和处理动物的组。取出组织且对动脉粥样硬化损害定性。采集血样测定血浆脂质浓度。
血浆脂质由耳静脉采集血液至含EDTA的管(Vacutainer；BectonDickenson&Co.，Rutherford，NJ)中随后离心分离细胞可以获得脂质分析用的血浆。通过酶促方法、利用胆固醇氧化酶反应测定总胆固醇(C.A.Allain等，Clin.Chem.，20，470-475(1974)，在此引入作为参考)。在利用葡聚糖硫酸酯和镁选择性沉淀LDL和VLDL后，通过酶促方法测定HDL胆固醇(G.R.Warnick等，Clin.Chem.，28，1379-1388(1982)，在此引入作为参考)。通过测定由脂蛋白脂酶、经酶联试验释放的甘油量可以测出血浆甘油三酯水平(G.Bucolo等，Clin.Chem.19.476-482(1973)，在此引入作为参考)。
动脉粥样硬化注射戊巴比妥处死动物。迅速取出胸主动脉，浸溃固定在10％中性缓冲福尔马林中，用油红0(0.3％)染色。在沿动脉开口相反的侧壁作一条纵向切口之后，将血管开放钉住以评价斑面积。由被检查的总面积值和染色面积值通过阈值法、利用真色(true color)成像分析器(Videometric150；American Innovision，Inc.，San Diego，CA)测定出斑覆盖百分率，该分析器与彩色照相机(Toshiba3CCD)界面接触，该照相机带有解剖显微镜。按照Folch等(J.Biol.Chem.，226，497-509(1957)，在此引入作为参考)所述方法用氯仿/甲醇(2∶1)提取后，通过上述酶促方法测定组织胆固醇。
体外血管反应在注射戊巴比妥钠后，迅速切取腹部主动脉，置于充氧Krebs碳酸氢盐缓冲液中。除去血管周围组织后，切出3mm的环状段，置于37℃的含有Krebs碳酸氢盐缓冲液的肌肉浴中，并且悬挂在两根不锈钢线之间，一根不锈钢线和应力传感器(Grass Instrument Co.，Quincy，MA)相连。对加入该浴中的血管紧张素II的响应的应力变化将记录在图表记录仪上。
通过用一般性或具体描述的治疗化合物或惰性成分代替上述实施例所用的那些可以进行本申请的实施例。
根据本发明所述，显然同样的方案可以以多种方式变化。这些改变不脱离本发明的实质和范围，并且所有改进和等效方案对于所属领域技术人员而言是显而易见的，包含在下面的权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种治疗联合形式，该联合形式包含第一种量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二种量的烟酸衍生化合物，其中该第一种量和第二种量均包含抗高脂血症有效量、抗动脉粥样硬化症有效量或抗高胆固醇血症有效量的所述化合物。
2.权利要求1的治疗联合形式，其中所述回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-2的结构 或其对映体或外消旋体。
3.权利要求1的治疗联合形式，其中所述回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-12的结构 或其对映体或外消旋体。
4.权利要求1的治疗联合形式，其中所述回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-29的结构 或其对映体或外消旋体，其中PEG是分子量约3000至约4000的聚乙二醇聚合物链。
5.权利要求1的治疗联合形式，其中所述回肠胆汁酸转运抑制化合物具有式B-7的结构 或其对映体或外消旋体。
6.权利要求1的治疗联合形式，其中所述烟酸衍生物是烟酸或其盐。
7.权利要求1的治疗联合形式，其中所述烟酸衍生物是戊四烟酯。
8.权利要求1的治疗联合形式，其中所述烟酸衍生物是阿昔莫司。
9.权利要求1的治疗联合形式，其中该联合形式包含含有回肠胆汁酸转运抑制化合物和烟酸衍生化合物的组合物。
10.一种预防或治疗高脂血症的方法，该方法包含给需要其的患者施用单位剂型的联合形式，其中该联合形式包含第一种量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二种量的烟酸衍生化合物，其中所述第一种量和第二种量均包含抗高脂血症有效量的所述化合物。
11.一种预防或治疗动脉粥样硬化症的方法，该方法包含给需要其的患者施用单位剂型的联合形式，其中该联合形式包含第一种量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二种量的烟酸衍生化合物，其中所述第一种量和第二种量均包含抗动脉粥样硬化症有效量的所述化合物。
12.一种预防或治疗高胆固醇血症的方法，该方法包含给需要其的患者施用单位剂型的联合形式，其中该联合形式包含第一种量的回肠胆汁酸转运抑制化合物和第二种量的烟酸衍生化合物，其中所述第一种量和第二种量均包含抗高胆固醇血症有效量的所述化合物。
全文摘要
本发明提供用于预防或治疗心血管疾病的心血管治疗化合物的联合形式,所述心血管疾病包括高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂血症。所公开的联合形式包括回肠胆汁酸转运抑制剂和烟酸衍生物。
文档编号A61P9/10GK1338946SQ99816327
公开日2002年3月6日 申请日期1999年12月17日 优先权日1998年12月23日
发明者B·T·凯勒, K·C·格伦, D·T·康诺利 申请人:G·D·瑟尔有限公司