°C灭菌20min，制备得到口服液。
[0033] 对比例1
[0034] 称取蛋白琥珀酸铁0.8g，置50ml烧杯中，加入1，2-丙二醇2ml，山梨醇1. 4g，混 匀，加入十二烷基硫酸钠0. 2g，混匀，加入1M氢氧化钠水溶液溶解定容至15ml，加入3g柠 檬酸调节pH至6. 5?8. 0,3g柠檬酸加入后大量蛋白琥珀酸铁析出，加入红果香精lg，糖精 钠0. 03g，放置24小时后呈棕黄色混悬液，PH小于4. 0,底部有大量沉降物且难以过滤，粘 度大于lOOOmPa.s，无法进行后续灭菌工艺，无法获得澄清口服液。
[0035] 对比例2
[0036] 称取蛋白琥珀酸铁0.8g，置50ml烧杯中，加入1，2-丙二醇2ml，山梨醇1. 4g，混 匀，加入泊洛沙姆0. 2g，混匀，加入1M氢氧化钠水溶液溶解定容至15ml，加入3g柠檬酸放 置调节pH至6. 5?8. 0, 3g柠檬酸加入后大量蛋白琥珀酸铁析出，加入红果香精lg，糖精 钠0. 03g，24小时后呈棕黄色混悬液，PH小于4. 0,底部有大量沉降物且难以过滤，粘度大于 lOOOmPa.s，无法进行后续灭菌工艺，无法获得澄清口服液。
[0037] 上述对比例1和对比例2的制备方法都实现了蛋白琥珀酸铁短时间内的有效溶 解，呈液状，粘度较低，但制备过程中出现起泡现象，定容后pH高达13以上，加入足量有机 酸后，pH低至4.0,更因酸过量不溶而出现析出，游离铁高达0.8%，制备方法并不完全可 行。
[0038] 对比例3
[0039] 称取蛋白琥珀酸铁0. 8g，置50ml烧杯中，加入1，2-丙二醇2ml，山梨醇1. 4g，混 匀，加入十二烷基硫酸钠0. 2g，混匀，加入1M氢氧化钠水溶液溶解定容至15ml，加入lg柠 檬酸，调节pH至6. 5?8. 0,加入红果香精lg，糖精钠0. 03g，过滤，115°C灭菌20min，即得。
[0040] 对比例3降低了有机酸用量，实现了蛋白琥珀酸铁短时间内的有效溶解，呈液状， 粘度较低，PH7.0,但其制备过程中依旧出现起泡现象，游离铁含量同样高达0.8%，并未能 有效克服原有的起泡、游尚铁含量偏尚等缺点。
[0041] 对比例4
[0042] 称取蛋白琥珀酸铁45g，加入600ml纯化水搅拌，用4M氢氧化钠水溶液调节pH至 6. 0左右，充分搅拌溶解；称取山梨醇50g、对羟基苯甲酸甲酯钠lg、对羟基苯甲酸丙酯钠 〇.lg和甜菊糖2. 5g，用100ml水（60°C)溶解，完全溶解后加至上述溶液；加入丙二醇20g 及桔子香精4. 0g，搅拌均匀，用4M氢氧化钠水溶液调节pH至7. 2?7. 4,加纯化水定容至 1L，充分搅拌均匀，过滤，100°C灭菌30min。
[0043] 对比例5
[0044] 称取蛋白琥珀酸铁55. 3g，加入600ml纯化水搅拌，用4M氢氧化钠水溶液调节pH 至6.0左右，充分搅拌溶解；称取山梨醇93. 3g、对羟基苯甲酸甲酯钠3. 0g、对羟基苯甲酸丙 酯钠1. 〇g和甜菊糖2. 5g，用100ml水（60s°C)溶解，完全溶解后加至上述溶液；加入丙二 醇66. 7g及桔子香精4. 0g，搅拌均匀，用4M氢氧化钠水溶液调节pH至7. 2?7. 4,加纯化 水定容至1L，充分搅拌均匀，过滤，100°C灭菌30min。
[0045] 上述对比例4和对比例5两种制备方法都实现了蛋白琥珀酸铁的溶解，呈粘稠状， 酸度、游离铁等指标都在标准要求范围内，但样品溶解时间较长，高达13h，且溶解后澄明度 低，药液粘度更高达800mPa.s，对产品的过滤、分装、服用等都带来了极大不便。同时样品溶 解时间较长，生产成本远远增加。
[0046] 对比例6
[0047] 称取蛋白琥珀酸铁45g，加入600ml纯化水搅拌，用4M氢氧化钠水溶液调节pH至 7. 6左右，充分搅拌溶解；称取山梨醇50g、对羟基苯甲酸甲酯钠lg、对羟基苯甲酸丙酯钠 〇.lg和甜菊糖2. 5g，用100ml水（60°C)溶解，完全溶解后加至上述溶液；加入丙二醇20g 及桔子香精4. 0g，搅拌均匀，用4M氢氧化钠水溶液调节pH至7. 2?7. 4,加纯化水定容至 1L，充分搅拌均匀，过滤，100°C灭菌30min;
[0048] 对比例6将蛋白琥珀酸铁溶解时的pH调整增高至7. 6,虽实现了蛋白琥珀酸铁的 溶解，酸度、游离铁等指标都在标准要求范围内，但药液呈粘稠状、溶解时间高达9h，溶解后 澄明度偏低，药液粘度达500mPa.s，生产时耗长、成本高等缺陷。
[0049] 将实施例1-4和对比例1-6不同制备方法得到的口服液的部分参数进行对比，见 表1所示，可以得出以下结论：
[0050] 本发明实施例1-4实现了蛋白琥珀酸铁在短时间内的有效溶解，呈液状，粘度较 低，pH及游离铁量限度都在质量标准要求范围内，与对比例1-6对比，能弥补现有工艺的不 足，且工艺更为简单，质量可控性更高。
[0051] 表 1
[0052]
【主权项】
1. 一种口服液的制备方法，其特征在于：将碱溶液加入原料药蛋白琥珀酸铁中调节药 液pH至10. 5?12. 0,使蛋白琥珀酸铁完全溶解，加入防腐剂、矫味剂和甜味剂，然后加酸返 调药液pH至6. 5?8. 0,制备得到口服液。
2. 根据权利要求1所述的一种口服液的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 步骤一，取蛋白琥珀酸铁，以总加水量的40%?60%的水使蛋白琥珀酸铁均匀分散， 加入碱溶液调节药液pH至10. 5?12. 0,充分搅拌、溶解； 步骤二，加入防腐剂，搅拌溶解； 步骤三，以酸调节药液pH至7. 0?7. 5,加入矫味剂和甜味剂，搅拌溶解； 步骤四，加余量的水定容，并以酸或碱溶液微调药液pH至6. 5?8. 0 ; 步骤五，过滤，分装，ll〇°C?115°C灭菌20min?30min，制备得到口服液。
3. 根据权利要求1或2所述的一种口服液的制备方法，其特征在于：所述碱溶液为氢 氧化钠水溶液和/或氢氧化钾水溶液。
4. 根据权利要求1或2所述的一种口服液的制备方法，其特征在于：所述酸为占原料 药总重量百分比为0. 5%?20%的有机弱酸。
5. 根据权利要求4所述的一种口服液的制备方法，其特征在于：所述有机弱酸为枸橼 酸或者苹果酸。
6. 根据权利要求1或2所述的一种口服液的制备方法，其特征在于：所述防腐剂为占 制剂总重量百分比为〇. 1 %?0.2%的羟苯丙酯钠和0. 1 %?0.2%的羟苯甲酯钠。
7. 根据权利要求1或2所述的一种口服液的制备方法，其特征在于：所述矫味剂为 占制剂总重量百分比为〇. 1 %?1 %的黑樱桃香精、〇. 1 %?1 %的欧洲酸樱桃香精、或 0. 1 %?1 %的苹果香精。
8. 根据权利要求1或2所述的一种口服液的制备方法，其特征在于：所述甜味剂为占 制剂总重量百分比为〇. 1 %?〇. 2%的糖精钠。
9. 一种根据权利要求1-7所述的任一制备方法得到的口服液，其特征在于：所述口服 液的粘度低于l〇〇mPa. s，所述口服液的制剂规格为800mg/15ml。
【专利摘要】本发明揭示了一种口服液的制备方法，将碱溶液加入原料药蛋白琥珀酸铁中调节药液pH至10.5～12.0，使蛋白琥珀酸铁完全溶解，加入防腐剂、矫味剂和甜味剂，然后加酸返调药液pH至6.5～8.0，制备得到口服液。按照本发明方法制备得到的口服液，提高了蛋白琥珀酸铁在水中的溶解度，游离铁量不超过总含量的0.1％，能避免或改善起泡、析出、配液时间长、澄清度低、游离铁量偏高等问题；口服液粘度低于100mPa.s，利于过滤，增加生产可操作性，具有工艺简单、成本低廉、安全有效、质量可控、服用方便、肠胃刺激性小等优点。
【IPC分类】A61P7-06, A61K47-02, A61K47-12, A61K38-40, A61K9-08
【公开号】CN104523586
【申请号】CN201410853556
【发明人】陈日星, 植润军, 罗灼辉, 欧佩欣, 周诗雅
【申请人】广州瑞尔医药科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月29日