减少毒性的甲氨蝶呤佐剂及其使用方法
【专利说明】减少毒性的甲氨蝶呤佐剂及其使用方法
[0001] 相关申请的相互参考
[0002] 按照35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2008年3月3日提交的美国专利临时申请序 列号61/033, 333提交日的优先权；该申请的公开内容通过引用结合到本文中。
[0003] 导言
[0004] 存在于细胞中的四氢叶酸（THFs)提供重要的维持生命过程的作用，例如生物合 成、DNA和RNA的复制和修复。THFs通过提供完成促使这些过程的生物化学反应所需要的 底物而完成该功能。在细胞内，通过二氢叶酸还原酶（DHFR)或其它二氢叶酸中间体还原叶 酸，而生物合成THFs。蝶啶化合物：甲氨蝶呤（MTX;N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基）甲 基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸）的结构与叶酸相似（参见以下叶酸和MTX的结构）。
[0005]
【主权项】
1. 一种给予有需要的宿主有效量的甲氨蝶呤（MTX)活性药物的方法，所述方法包括： 联合给予所述宿主所述有效量的MTX活性药物和有效减少所述MTX活性药物的毒性的量的 MTX毒性减少佐剂，其中所述MTX毒性减少佐剂为至少一个2, 2'-脱水嘧啶或其衍生物且为 尿苷磷酸化酶抑制剂。
2. 权利要求1的方法，其中所述2, 2' -脱水嘧啶或其衍生物为式（I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，及其立体异构体； 其中： 各R\R2、R3和R 4独立选自氢、取代或未取代的杂原子、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的芳烷基、碳水化合物、核酸、氨基酸、肽、染料、荧光团和多肽。
3. 权利要求2的方法，其中各R \ R2、R3和R 4独立选自氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、甲 氧基、卤素、拟卤素，和取代或未取代的含1-20个碳的低级烃。
4. 权利要求2的方法，其中所述低级烃选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基 和烷基氣基，及其醋。
5. 权利要求2的方法，其中R1为氢、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯基；R2为氢、 羟基氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；且R 3和R 4各自独立 选自羟基和苯甲酰氧基。
6. 权利要求5的方法，其中R1为氢或甲基；R2为氢；且R3和R4各自独立选自羟基和苯 甲酰氧基。
7. 权利要求1的方法，其中所述2, 2' -脱水嘧啶或其衍生物为2, 2' -脱水-5-甲基尿 苷。
8. 权利要求1的方法，其中所述MTX活性药物的所述毒性为粘膜炎。
9. 权利要求8的方法，其中所述粘膜炎为口腔炎。
10. -种药用组合物，所述组合物含有在药学上可接受的媒介中的有效量的MTX活性 药物和MTX毒性减少佐剂，其中所述MTX毒性减少佐剂为2, 2' -脱水嘧啶或其衍生物和/ 或为尿苷磷酸化酶抑制剂。
11. 权利要求10的药用组合物，其中所述2, 2' -脱水嘧啶或其衍生物为式（I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，及其立体异构体； 其中： R1、!?2、R3和R4各自独立选自氢、取代或未取代的杂原子、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳 基、取代或未取代的芳烷基、碳水化合物、核酸、氨基酸、肽、染料、荧光团和多肽。
12. 权利要求11的药用组合物，其中R 1、R2、R3和R4各自独立选自氢、羟基、巯基、氨基、 羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素，和取代或未取代的含1-20个碳的低级烃。
13. 权利要求12的药用组合物，其中所述低级烃选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰 基、芳烷基和烷基氨基，及其酯。
14. 权利要求12的药用组合物，其中R 1为氢、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯 基；R2为氢、羟基氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；且R 3和 R4各自独立选自羟基和苯甲酰氧基。
15. 权利要求14的药用组合物，其中R1为氢或甲基；R2为氢；且R3和R 4各自独立选自 羟基和苯甲酰氧基。
16. 权利要求10的药用组合物，其中所述2, 2' -脱水嘧啶或其衍生物为2, 2' -脱 水-5-甲基尿苷。
【专利摘要】提供使用甲氨蝶呤(MTX)活性药物的方法，其中观察到减少的宿主毒性。这些方法的方面包括联合给予患者有效量的MTX活性药物和MTX毒性减少佐剂，例如2,2'-脱水嘧啶，其衍生物或尿苷磷酸化酶抑制剂。还提供用于实施本发明实施方案的组合物和药剂盒。这些方法和组合物具有包括治疗多种不同疾病状态在内的多种用途。
【IPC分类】A61P1-00, A61P17-06, A61P19-02, A61P35-02, A61K31-7068, A61P37-06, A61K31-519, A61K45-00, A61P29-00, A61P35-00
【公开号】CN104667279
【申请号】CN201510004073
【发明人】W.加兰, B.弗伦策尔, T.卡格, T.威基, J.克诺佩尔斯基
【申请人】托斯克公司, 加州大学评议会
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2009年3月2日
【公告号】CA2729613A1, CN102014919A, CN102014919B, EP2265274A2, EP2265274A4, US7998967, US8853227, US20090325969, US20110319419, US20150072945, WO2009114325A2, WO2009114325A3, WO2009114325A4