一种治疗血脂异常和动脉粥样硬化的复方药物组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及5-羟色胺2受体拮抗剂沙格雷酯和5-羟色胺合 成抑制剂组合的复方药物组合物，本发明的复方药物组合可用于治疗血脂异常及预防和治 疗动脉粥样硬化。
【背景技术】
[0002] 血液中的主要脂质形式包括甘油三酯（Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆 固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL_C)、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和极低密度脂蛋白胆固醇（Very low density lipoprotein cholesterol, VLDL-C)。血脂异常，也叫高脂血症、血脂紊乱，是指各种原因引 起的血液TG、LDL-C、VLDL-C浓度升高（以TG、LDL-C升高表现为主）或HDL-C浓度下降的病 理表现，也可同时表现为TG、LDL-C等浓度升高而HDL-C浓度下降。其中TG、LDL-C、VLDL-C 是"不好的"脂质，而LDL-C主要由VLDL-C转化形成，它们的血液浓度升高会直接导致动 脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS)，并由此发生AS性心脑血管疾病；而HDL-C是一种"好 的"脂蛋白，它的临床价值是能够驱动胆固醇逆转运一将AS斑块中的胆固醇转移至肝脏 等处排出体外，它的血液浓度升高、同时"不好的"的脂质浓度降低，表现为总胆固醇（Total cholesterol, TC = HDL-C+LDL-C+VLDL-C)与 HDL-C 的比值降低，可预防及治疗 AS。
[0003] 动脉壁上脂质沉积是AS形成的基础。在AS形成早期，单核细胞通过内皮间隙，在 内膜下分化为巨噬细胞，巨噬细胞介导渗入血管内皮下的LDL-C发生氧化修饰，形成氧化 型LDL-C( 〇X-LDL-C)，进一步通过A型清道夫受体吞噬大量ox-LDL-C，导致细胞内脂质堆 积，形成泡沫细胞。泡沫细胞堆积形成脂质条纹乃至脂质斑块，即开始形成AS。AS的发展 是在泡沫细胞堆积增加、斑块增大的基础上，也可能同时出现钙盐沉积、血栓形成等。目前 认为机体消除AS是通过胆固醇逆转运完成的：AS斑块中的胆固醇可通过形成HDL-C被置 换出来，HDL-C经血液运输进入肝脏，再在肝脏转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出， 从而完成胆固醇的逆转运过程及对AS斑块的消除。因此，血液LDL-C、VLDL-C浓度升高是 诱导AS的主要原因；而升高血液HDL-C浓度可通过促进胆固醇逆转运消除AS斑块，从而预 防和治疗AS。
[0004] 多种原因可导致血脂异常。生活方式，如长期摄食过多的高热量、高脂肪食物、嗜 酒等不良饮食习惯及缺乏体力活动、精神紧张、生活不规律等，被认为是重要的原因，而某 些继发性因素，如糖尿病、肾病综合症，及遗传因素被认为可与生活方式相互作用导致血脂 异常。临床观察及动物实验已证实：血液"好的"脂蛋白浓度降低、"坏的"脂蛋白浓度升高 是导致AS直接的危险因子，从而发生冠心病、脑血栓等心脑血管疾病。改善血脂异常，降低 血液TG、LDL-C、VLDL-C水平，提高HDL-C水平，是预防及治疗AS、心脑血管等疾病的重要手 段。临床治疗血脂异常的主要药物有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制 剂及n-3多不饱和脂肪酸类等，还没有通过作用于外周5-羟色胺系统来治疗血脂异常的药 物。
[0005] 5-轻色胺（5-hydroxy tryptamine, 5-HT)也叫血清素，是一种存在于外周和中枢 的小分子物质，5-HT的生理功能复杂，至今未完全弄清。
[0006] I · 5-HT的合成分两步，第一步：色氨酸在色氨酸轻化酶（tryptophan hydroxylase, TPH)的催化下转变为5-羟色氨酸（TPH可分为两个亚型：TPHl和TPH2, TPHl 存在于外周，TPH2存在于中枢）；第二步：5_轻色氨酸在芳香族氨基酸脱羧酶（aromatic aminoacid decarboxylase, AADC)的催化下转变为5-HT。因此，可分别通过抑制TPH或AADC 实现对5-HT合成的抑制。
[0007] 对氯苯丙氨酸（parachlorophenylalanine 或 p-chlorophenylalanine, pCPA)，别 名：DL-4-氯苯丙氨酸、DL-对氯苯丙氨酸等，分子式：C9HltlClNO 2，是TPH抑制剂，无临床应用 报导。
[0008] 卡比多巴（Cabidoba, CDP)，分子式！CltlH14N2O4。
[0009] 苄丝肼（BenserazidejSA)，别名：三羟基丝氨酰肼、色拉肼、丝氯酰肼、羟苄丝 肼，分子式：C ltlH15N3O5tj
[0010] ⑶P和BSA都是AADC抑制剂，临床用于帕金森氏病的辅助治疗，它们的共同作用特 点是外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，仅抑制外周左旋多巴转化为多巴胺，使循环中左旋 多巴含量增加，也可抑制5-羟色氨酸转化为5-HT，使合成5-HT的细胞产生5-HT减少。⑶P 和BSA也没有用于改善血脂异常的研宄报导。
[0011] II . 5-HT受体5-HT受体（5-HT rec印tor, 5-HTR)存在于细胞膜上，属于膜受体， 5-HT受体亚型复杂，现已发现有7大类受体存在，即S-HIV7Rj-HT 1^5R主要分布在中枢， 5_HT2,3, 6,7R主要分布在外周。这7类受体又被进一步分为若干个亚型。5-肌21?可被分为 5-HT 2AR、5-HT2BR和5-HT2CR。外周和中枢均有分布的是5-HT 2A，2BR，5-HT2CR主要存在于中枢 神经系统，肝脏、骨骼肌、内脏脂肪组织分布有5-HT 2A，2BR。具有选择性阻断5-HT2R的药物不 多，已知沙格雷醋属于选择性5-HT 2R诘抗剂。
[0012] 沙格雷酯（Sarpogrelate，SAR)是一种专一性5-HT2R阻断剂，分子式：C 24H31NO6。临 床应用中，SAR可抑制由5-HT增强的血小板凝集及抑制血管收缩作用等，临床用于改善慢 性动脉闭塞症所引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。临床有SAR治疗糖尿病性并 发症下肢动脉硬化闭塞症的报导。
【发明内容】
[0013] 本发明公开了一种5-羟色胺2受体拮抗剂沙格雷酯和5-羟色胺合成抑制剂组合 的复方药物组合物形式，该组合物形式具有协同改善血脂异常的作用。可用于治疗与血脂 异常相关的疾病，特别是动脉粥样硬化症。本组合物在降低血液TG、LDL-C、VLDL-C水平的 同时，可大幅提高HDL-C水平、大幅降低TC/HDL-C比值，故具有预防和治疗动脉粥样硬化的 作用。
[0014] 所述的5-羟色胺合成抑制剂优选对氯苯丙氨酸、卡比多巴或苄丝肼。
[0015] 沙格雷酯和5-羟色胺合成抑制剂的重量比优选9:1~1:7。
[0016] 沙格雷酯和对氯苯丙氨酸的重量比更优选为7:1~1:5。进一步优选2:1。
[0017] 沙格雷酯和卡比多巴的重量比更优选为9:1~1:5。进一步优选2:1。
[0018] 沙格雷酯和苄丝肼的重量比更优选为6:1~1:7。进一步优选1:1。
[0019] 我们在研宄中发现：
[0020] I .在高脂肪高胆固醇饲料（高脂饲料）喂养建立小鼠血脂异常动物模型中，用 SAR+pCPA、SAR+⑶P、SAR+BSA按两种药物不同的重量配比组成不同的复方对模型进行治疗。 结果表明，高脂饲料导致的血脂异常被明显逆转，表现为：血清TG、LDL-C、VLDL-C水平明显 降低，而HDL-C水平明显升高、TC/HDL-C比值明显缩小。并且，SAR+pCPA、SAR+CDP、SAR+BSA 三种复方按药物一定的重量配比，对治疗血脂异常显示出明显的协同作用，联合用药能明 显提高药物疗效。尤其对HDL-C的升高作用特别明显，给药组血清HDL-C水平甚至高于正 常对照动物。
[0021] II .在皮下注射糖皮质激素类药物一地塞米松（DEX)建立大鼠血脂异常的动物模 型中，用SAR+pCPA、SAR+CDP、SAR+BSA复方对模型进行治疗，同样可以改善Dex引起的血脂 异常，实验结果与高脂饲料致血脂异常模型结果相似，也表现为三种复方药物治疗组的血 清TG、LDL-C、VLDL-C水平明显降低，而HDL-C水平明显升高、TC/HDL-C比值缩小，显示出明 显的协同作用。两个血脂异常模型中，SAR+pCPA复方产生协同作用疗效的药物重量比为： 9:1~1:5 ;SAR+⑶P复方产生协同作用疗效的药物重量比为：7:1~1:5 ;SAR+BSA复方产 生协同作用疗效的药物重量比为：6:1~1:7。实验中，SAR+pCPA重量比为2:1、SAR+⑶P 重量比为2:1、SAR+BSA重量比为1:1的复方对血脂异常的治疗效果最好，提示这三种复方 组合接近或就是最佳复方组