合成萝卜硫烷的方法
【专利说明】合成萝卜硫烷的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及合成萝卜硫烧（sulforaphane)的方法。本发明还涉及合成稳定的萝 卜硫烷-环糊精络合物的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 根据美国国家癌症研宄所，萝卜硫烷被认为是40种最有前景的抗癌剂之一 (Kelloff G.J, Crowell J. A, Steele V.E, Lubet R. A, Malone ff. A, Boone C. ff, Kopelovich L，Hawk E. T，Lieberman R，Lawrence J. A，Ali I，Viner J. L，Sigman C. C，J. Nutr，2000， 130,467)。还已知其具有抗微生物性质。因此，萝卜硫烷吸引了作为用于治疗和/或预防 癌症和微生物感染的潜在药剂的兴趣。
[0004] 萝卜硫烷被发现在十字花科蔬菜中，比如卷心菜、花椰菜、花椰菜芽、抱子甘蓝、菜 花、菜花芽、白菜、甘蓝菜、羽衣甘蓝、芝麻菜、球茎甘蓝、芥末、萝卜、红萝卜和水田芥。在植 物中，其以结合形式作为萝卜硫苷、芥子苷存在。事实上，萝卜硫烷常常通过酶促反应在植 物细胞损伤之后从萝卜硫苷形成。
[0005] 产生萝卜硫烷的各种合成方法在本领域中是已知的。萝卜硫烷早在1948年由 Schmid 和 Karrer 合成（Schmid Η.和 Karrer，P. ；Helvetica Chimica Acta. 1948 ；31 ；6 ： 1497-1505)。Schmid合成导致外消旋混合物。
[0006] 各种可选的合成程序已经由例如Vermeulen及同事（Vermeulen M，Zwanenburg B，Chittenden G.J.F，Verhagen H，Eur. J. Med. Chem，2003, 38 (78)，729-737)，Conaway 及 同事（（Conaway C.C，Wang C.X，Pittman B，Yang Y.M，Schwartz J.E，Tian D，McIntee E.J，Hecht S.S，Chung F.L，Cancer Research，2005,65 (18)，8548-8557)，Kuhnert 及同 事（Kuhnert N 和 Lu Y， Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals 2004， 47(8)，501-507)，1^]_81^及同事（]\&^8丄1?和1^]_81^，5.1?.〇1611^1〇〇16111，2008,9(5)， 729-747 和 W02008/008954)，Christopher 及同事（Christopher A. D ' Souza，Shantu Amin， Dhimant Desai， Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals，2003， 46 (9)，851-859)，Takayuki 及同事（Joon-Kwan M，Jun-Ran K，Young-Joon A 和 Takayuki S，Journal of Agricultural and Food Chemistry 2010,58(11)，6672-6677)，和Rabhi及 同事（TO 2008015315 和 US 0135618A1)，Cao 及他的同事（Tong Jian Ding，Ling zhou， Xiao Ping Cao，Chinese Chemical Letters，2006，17(9)，1152_1154)，和Chen 及同事 (Xin Chen, Zhengyi Li，Xiaoqiang Sun，Hongzhao Ma，Xiaoxin Chen，Jie Ren，Kun Hu， Synthesis，2011，24, 3991-3996 和 CN 102249968)报告。
[0007] 尽管萝卜硫烷已经通过各种不同的方法来合成，但报告的方法的大多数经受一些 缺点，比如，例如，低收率、有危险的并且潜在有害的试剂（比如剧毒的硫光气和具有令人 不舒服的并且刺激气味的挥发性液体）的使用、级别I或II溶剂的使用、费力的处理/纯 化程序以及不需要的副产物（比如萝卜硫烷的不可分离的二砜/磺酰基衍生物）。这些方 法因此不适合于萝卜硫烷的高效的大规模合成。
[0008] 因此，有对解决现有技术方法的上述缺点的一个或更多个的用于合成萝卜硫烷的 可选方法的需要。特别地，有对可大规模实施的合成方法的需要。这种方法将理想地为：
[0009] (i)高效的，即其给出具有良好纯度水平的萝卜硫烷的商业可行的收率并且利用 少量的合成步骤；
[0010] (ii)成本有效的，即利用低成本反应物和反应条件；
[0011] (iii)环境可接受的并且安全实施的，即其不使用太有毒的试剂或溶剂。
[0012] 与萝卜硫烷有关的一个另外并且显著的问题是其固有的不稳定性。萝卜硫烷以不 稳定的油的形式存在，其在正常条件下快速降解。这使得萝卜硫烷格外难以制造和分配。
[0013] 因此，还有对容易经得起随后加工步骤以提供产生的萝卜硫烷的更加稳定形式的 合成萝卜硫烷的方法的需要。
[0014] 稳定萝卜硫烷的一种特别有效的方法包括萝卜硫烷-环糊精络合物的形成。在 这点上，其全部内容特此通过引用并入的US 7, 879, 822B2描述具有良好稳定性的萝卜硫 烷-环糊精络合物的制备。
[0015] 因此，本发明的另外的目的是提供使萝卜硫烷能够被合成为通过萝卜硫烷-环糊 精络合物的形成来容易稳定的容易方法。
[0016] 发明概述
[0017] 根据本发明的第一方面，提供合成萝卜硫烷的方法，方法包括：
[0018] 在含水溶剂中，使式A的化合物：
[0019]
【主权项】
1. 一种用于制备萝卜硫烷与环糊精的络合物的方法，所述方法包括： (i) 使式A的化合物：
与氧化剂在含水溶剂中并且在催化剂的存在下反应，以形成萝卜硫烷；以及 (ii) 使来自步骤（i)的所述萝卜硫烷与环糊精在含水溶剂中混合，以形成萝卜硫 烷-环糊精络合物的沉淀物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是水。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢或水溶性的 或可与水混溶的有机过酸，或其混合物。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述催化剂选自环糊精和有机酸或无 机酸，比如抗坏血酸、甲酸、乙酸和/或硫酸。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述催化剂是环糊精。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述催化剂是a-环糊精。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中存在0. 0001摩尔当量至1. 0摩尔当量 的催化剂（相对于所述式A的化合物）。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤（i)中，当所述氧化剂被添加 至反应混合物时，反应温度维持在25°C或更低或者15°C或更低的温度下。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中用于步骤（ii)的所述环糊精选自 W6 (a)环糊精（六个糖环分子）、W7 ( 0 )环糊精（七个糖环分子）、W8 (y)环糊精（八个 糖环分子）、其衍生物及其混合物中的一种或更多种。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中用于步骤（ii)的所述环糊精是a-环糊精。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述混合物被冷却至在约-8°C至约10°C的范围 内的温度。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述混合物被冷却至在约-5°C至约4°C的范围 内的温度。
14. 根据权利要求11所述的方法，其中在所得络合物中萝卜硫烷对环糊精的摩尔比在 0. 4 : 1至1 : 1的范围内。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括重结晶所得络合物的 另外的步骤。
16. -种萝卜硫烷-环糊精络合物，通过根据权利要求1至15中任一项中定义的方法 可获得。
17. 根据权利要求16所述的萝卜硫烷-环糊精络合物，用于治疗和/或预防微生物感 染和/或癌症。
18. -种治疗和/或预防微生物感染和/或癌症的方法，所述方法包括对需要这种治疗 的个体施用治疗有效量的根据权利要求16所述的萝卜硫烷-环糊精络合物。
19. 一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求16所述的萝卜硫烷-环糊精 络合物和一种或更多种另外的药物赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及通过使式(A)的化合物与氧化剂在含水溶剂中以及在催化剂的存在下反应来合成萝卜硫烷的方法。本发明还提供通过使由本文定义的方法学制备的萝卜硫烷与环糊精在含水溶剂中混合来合成萝卜硫烷和环糊精的稳定络合物的方法。
【IPC分类】C08L5-16, A61K31-26, C07C331-20, C08B37-16, A61K47-48
【公开号】CN104703628
【申请号】CN201380040262
【发明人】萨哈戴瓦·雷迪·达米莱迪, 卡帕卡珀·安布鲁瓦兹·阿库尔, 斯塔克·K·尼尔森, 阿尔贝托·罗杰·弗里斯比, 彼得·怀亚特·纽瑟姆
【申请人】法玛格拉实验室公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年5月31日
【公告号】CA2875063A1, EP2854861A1, US20150191551, WO2013179057A1